李蒙 陳闖 高謙

雖然近些年全球結(jié)核病報告發(fā)病率持續(xù)下降，但其下降速度緩慢，與世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)終止結(jié)核病策略(WHO End TB Strategy)制定的目標(biāo)之間存在巨大差距[1]。據(jù)估計，全球每年有將近1/3的結(jié)核病患者未被診斷[2]。因此，主動發(fā)現(xiàn)患者成為終止結(jié)核病的核心策略之一[3]。新型冠狀病毒肺炎疫情使我們進(jìn)一步深刻認(rèn)識到密切接觸者篩查在傳染病防控中的重要性。雖然密切接觸者篩查已成為我國結(jié)核病防控的常規(guī)工作，但相較于國外，我國結(jié)核病患者密切接觸者篩查的效果不盡如人意。本文基于筆者最新的工作，謹(jǐn)對國內(nèi)結(jié)核病患者密切接觸者篩查現(xiàn)狀和存在的問題提出一些拙見。

一、密切接觸者是結(jié)核病高危人群

結(jié)核病患者密切接觸者的發(fā)病風(fēng)險一直都是研究的熱點。最新的系統(tǒng)綜述對2011—2019年發(fā)表在英文學(xué)術(shù)期刊上的有關(guān)結(jié)核病患者密切接觸者的244項研究進(jìn)行了整理和分析，發(fā)現(xiàn)密切接觸者活動性肺結(jié)核的患病率為3.6%(95%CI：3.3%～4.0%)[4]。張家泳等[5]對2005—2016年國內(nèi)學(xué)者發(fā)表的18項研究進(jìn)行了綜述，發(fā)現(xiàn)密切接觸者活動性肺結(jié)核的患病率為3.58%(95%CI：3.24%～3.96%)。最近，張慧等[6]在我國東部、中部和西部10個省開展的共納入30多萬人的基于社區(qū)的重點人群肺結(jié)核主動發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，密切接觸者活動性肺結(jié)核的患病率為686.9/10萬。以上研究表明，國內(nèi)外結(jié)核病患者密切接觸者的發(fā)病風(fēng)險明顯高于一般人群，密切接觸者是結(jié)核病的高危人群。WHO強烈建議對密切接觸者進(jìn)行主動篩查，以達(dá)到提高患者發(fā)現(xiàn)率、降低患病率和降低病亡率的目的。

二、國內(nèi)外密切接觸者篩查現(xiàn)狀

雖然國內(nèi)外均實施了結(jié)核病患者密切接觸者篩查策略，但效果差異很大。在美國、加拿大、澳大利亞和日本等發(fā)達(dá)國家，在患者確診后，詳細(xì)登記其家庭及社會密切接觸者，每例指示病例平均登記6～12名密切接觸者[7-9]，通過胸部X線攝片(簡稱“胸片”)對登記的密切接觸者進(jìn)行篩查所發(fā)現(xiàn)的患者占總患者的比例達(dá)到10%～20%[10-11]。在中低收入的發(fā)展中國家，盡管每例指示病例登記的密切接觸者數(shù)為5名，但是密切接觸者患病率達(dá)4.5%，發(fā)現(xiàn)的患者占總患者的比例也近20%[12]。我國每例指示病例平均登記了2～3名密切接觸者，主要是家庭密切接觸者，通過癥狀篩查所發(fā)現(xiàn)的患者占總患者的比例僅為1.0%～3.3%[13-15]；大規(guī)模主動篩查研究也發(fā)現(xiàn)，密切接觸者僅貢獻(xiàn)不到2%的患者[6]。以上研究結(jié)果表明，同樣作為結(jié)核病的高危人群，國內(nèi)密切接觸者對結(jié)核病疫情的貢獻(xiàn)卻明顯低于國外。那么，是什么原因?qū)е旅芮薪佑|者對結(jié)核病疫情的貢獻(xiàn)在國內(nèi)外有如此大的差異？

三、基因組流行病學(xué)研究揭示了密切接觸者篩查的重要性

筆者在中國農(nóng)村地區(qū)開展的基于人群的結(jié)核病基因組流行病學(xué)研究結(jié)果提供了答案[16]。該項研究共納入2009—2020年在四川省武勝縣和黑龍江省五常市診斷的1988例培養(yǎng)陽性肺結(jié)核患者，對患者菌株的全基因組測序數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，31.4%(624/1988)的患者是近期傳播導(dǎo)致；通過對近期傳播的簇病例進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其中41.8%(196/469)的患者與同簇患者相互認(rèn)識并在診斷前有接觸史。這些具有明確流行病學(xué)關(guān)聯(lián)的患者均屬于密切接觸者，占結(jié)核病患者總數(shù)的9.9%(196/1988)，表明密切接觸者是中國農(nóng)村地區(qū)結(jié)核病傳播的高危人群，是結(jié)核病患者的重要組成部分。

雖然在兩個現(xiàn)場也開展了常規(guī)的密切接觸者篩查工作，在研究期間，每個指示病例平均僅登記了2.4名密切接觸者(其中94%為家庭密切接觸者)，密切接觸者篩查中發(fā)現(xiàn)35例患者，占結(jié)核病患者總數(shù)的1.8%(35/1988)，與國內(nèi)的平均水平相同。筆者開展的基因組流行病學(xué)研究揭示了密切接觸者對結(jié)核病傳播的重要性。首先，基于基因組的分析發(fā)現(xiàn)了具有傳播關(guān)系的簇病例，通過對簇病例進(jìn)行深入的流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)了在常規(guī)密切接觸者篩查中未發(fā)現(xiàn)的密切接觸者(其中93%為社會密切接觸者)；其次，前后連續(xù)12年研究，為發(fā)現(xiàn)指示病例傳播導(dǎo)致的次級病例提供了足夠的時間。如果沒有基因組分析結(jié)果的指導(dǎo)，將遺漏近80%的密切接觸者。

筆者團隊研究中發(fā)現(xiàn)的密切接觸者可以分為家庭密切接觸者和社會密切接觸者。家庭密切接觸者患者占1/3，社會密切接觸者患者占2/3；社會密切接觸者除同學(xué)和同事外，還包括非直系親屬、同村(屯)村民、在聚集場所(棋牌室、小賣部、養(yǎng)老院等)接觸的人員等。但是，由于氣候和生活方式等因素的差異，兩個研究現(xiàn)場社會密切接觸者的構(gòu)成有所不同。黑龍江省五常市位于我國的東北部，年平均氣溫只有4 ℃，村民大多集中居住，十幾戶人家組成屯，房屋緊鄰、村民們相互熟悉、接觸頻繁。冬季主要在室內(nèi)度過，村民經(jīng)常聚集在屯里的小賣部里聊天打牌。因此，超過50%的傳播事件發(fā)生在同屯的村民之間。相比之下，四川省武勝縣位于我國西南地區(qū)，年平均氣溫為18 ℃，同村的村民單家獨戶，居住分散，接觸相對較少，村民之間的傳播較少。

筆者團隊的研究還發(fā)現(xiàn)，不管是家庭密切接觸者中的患者還是社會密切接觸者中的患者，其與指示病例的診斷間隔時間都是3年左右。但很有意義的是，學(xué)生密切接觸者中的患者與指示病例之間的診斷間隔時間不到1年，這表明目前嚴(yán)格實施的學(xué)校結(jié)核病防控措施取得了很好的效果，明顯縮短了學(xué)生患者的診斷時間，減少了傳播。

四、完善密切接觸者篩查措施的思考和建議

筆者團隊的研究結(jié)果表明，密切接觸者篩查是我國發(fā)現(xiàn)患者的重要手段和途徑，必須重視和加強。由于我國有大量的結(jié)核病患者、結(jié)核病預(yù)防和控制的資源有限，以及結(jié)核病患者的病恥感等原因，使得密切接觸者篩查工作不易真正落實，有些單位對密切接觸者重要性的重視程度不足，工作落實不到位，導(dǎo)致篩查發(fā)現(xiàn)患者數(shù)量少，使人們誤認(rèn)為這項工作對結(jié)核病疫情控制的影響不大，對其重視程度降低，進(jìn)一步影響工作的實施，從而形成惡性循環(huán)。這就導(dǎo)致本來是WHO推薦的，并在全球證明有效的主動發(fā)現(xiàn)患者途徑，在我國卻未達(dá)到應(yīng)有的效果。由此，筆者認(rèn)為應(yīng)該對WHO推薦的其他幾類結(jié)核病高危人群(如HIV陽性、既往結(jié)核病患者、無家可歸者等)對我國結(jié)核病疫情的貢獻(xiàn)進(jìn)行認(rèn)真評估，找出由于工作不到位而被低估的高危人群，這樣才能真正發(fā)揮主動篩查高危人群、有效發(fā)現(xiàn)患者、減少傳播的目的?；谇捌诘难芯拷Y(jié)果，筆者從以下4個方面對密切接觸者篩查工作提出改進(jìn)建議：

1.加大政府投入，將密切接觸者篩查工作落到實處：政府必須重視密切接觸者篩查，給予人力和經(jīng)費的保障，提高每例指示病例登記的密切接觸者預(yù)算數(shù)量，實施有效的質(zhì)量控制，充分發(fā)揮疾病預(yù)防控制機構(gòu)、結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)及基層醫(yī)療機構(gòu)在該項工作中的作用，規(guī)范開展流行病學(xué)調(diào)查，保證篩查工作落實。

2.重視對社會密切接觸者的篩查：目前，在社區(qū)和鄉(xiāng)村的篩查對象絕大多數(shù)是家庭密切接觸者，在學(xué)校內(nèi)大多是同學(xué)及教師，而社會密切接觸者篩查不足。患者的病恥感是影響患者提供社會密切接觸者信息的主要因素，可以通過加強健康教育、提高公眾對結(jié)核病的認(rèn)識來減輕結(jié)核病的病恥感；另外，社會密切接觸者的定義需要根據(jù)不同地區(qū)的人文環(huán)境和生活習(xí)慣，因地制宜地制定和調(diào)整。

3.采用敏感度高的篩查方法：目前，我國普遍采用的篩查方法為癥狀篩查，但大量研究證明癥狀篩查的敏感度太低，會遺漏40%～50%的細(xì)菌學(xué)陽性患者；亟需增加高敏感度的篩查方法，如胸片檢查及分子生物學(xué)檢測等方法。

4.延長篩查的時間：目前，有些地區(qū)密切接觸者的篩查時間一般為1年，頻率為半年1次。大量的研究表明，個體在感染結(jié)核分枝桿菌后，主要在前2年發(fā)病，之后發(fā)病的可能性很低。因此，建議密切接觸者篩查時間為2年，發(fā)現(xiàn)病例時篩查1次，以后每半年篩查1次。

綜上，做好密切接觸者篩查，特別是社會密切接觸者篩查，可以提高公眾對結(jié)核病的認(rèn)識和重視程度；同時，公眾對結(jié)核病的認(rèn)識和重視程度的提高也能促進(jìn)密切接觸者篩查的開展。我國仍然是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，我們有能力也必須做好密切接觸者篩查工作，為減少結(jié)核病傳播和更好地控制結(jié)核病疫情做出不懈努力。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)李蒙：查閱文獻(xiàn)，撰寫文章初稿；陳闖：對文章提出修改意見；高謙：指導(dǎo)文章的撰寫，修改并定稿