歐洲與我國(guó)最新原發(fā)性硬化性膽管炎臨床實(shí)踐指南的比較

孫 鑫， 張婷玉， 姚俞昊， 郭紫薇， 張嘉鑫,2， 葉永安,2， 李小科,2

1 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院， 北京 100700； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)肝病研究院， 北京 100700

原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)是硬化性膽管炎的一種，以肝內(nèi)、外膽管多灶性狹窄和膽汁淤積為特征。PSC的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，目前認(rèn)為是遺傳因素、免疫因素、膽汁酸代謝紊亂和腸道菌群失調(diào)等多種原因共同參與導(dǎo)致[1-5]。PSC診斷主要依賴膽管影像學(xué)，血清評(píng)價(jià)指標(biāo)仍缺乏足夠的特異性[6-7]。此外，隨疾病長(zhǎng)期進(jìn)展，其臨床表現(xiàn)多變，并發(fā)癥多樣，50%～80%的患者常合并炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)，增加罹患膽管和結(jié)直腸惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。目前尚無(wú)可治愈PSC的藥物，肝移植是唯一有效的終末期治療手段[7]，其在我國(guó)也是重要的難治性疾病，且是終末期肝病的重要原因之一。2022年歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)新版《歐洲肝病學(xué)會(huì)硬化性膽管炎臨床實(shí)踐指南》[10]更新了硬化性膽管炎的診療推薦意見(全文共56條)。其中，大部分條目(53條)主要針對(duì)PSC的診斷與治療。本文旨在對(duì)2022年的更新要點(diǎn)進(jìn)行解讀，并與我國(guó)指南進(jìn)行對(duì)比分析[11-12]，服務(wù)臨床實(shí)踐。

1 概述

新版指南首先強(qiáng)調(diào)硬化性膽管炎、繼發(fā)性硬化性膽管炎(secondary sclerosing cholangitis,SSC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)的定義和關(guān)系。硬化性膽管炎是多種病因?qū)е?，表現(xiàn)為膽管纖維化和狹窄，常伴膽汁淤積、膽管阻塞等相關(guān)并發(fā)癥，包括SSC和PSC。SSC是一組臨床癥狀與PSC相似，但病因明確的疾病[13]。我國(guó)指南將其區(qū)別單獨(dú)作為“鑒別診斷”的內(nèi)容在后文作具體論述，新版指南較之在開篇進(jìn)行著重強(qiáng)調(diào)，有利于明確新版指南的主要管理人群，即PSC患者。新版指南發(fā)表了最新的歐洲流行病學(xué)資料，PSC在北歐的患病率和發(fā)病率分別約為每年1/10 000和1/100 000，較南歐高10倍左右。亞洲的流行病學(xué)資料主要來(lái)源于新加坡和日本，我國(guó)指南并沒有基于本國(guó)國(guó)情的患病率和發(fā)病率統(tǒng)計(jì)[14]，有學(xué)者提出，可能與部分欠發(fā)達(dá)地區(qū)診斷率較低有關(guān)[15]。

2 診斷

2.1 主要診斷方式 2017年版EASL指南著重推薦了歐洲胃腸道內(nèi)窺鏡學(xué)會(huì)(ESGE)的意見，將磁共振胰膽管造影(MRCP)作為優(yōu)于內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)的主要診斷方式。我國(guó)2021年中華醫(yī)學(xué)會(huì)指南主要依據(jù)影像學(xué)檢查，以膽管成像是否具有PSC典型特征為基礎(chǔ)，并結(jié)合堿性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)等相關(guān)肝酶指標(biāo)升高或膽汁淤積癥狀等表現(xiàn)，作為大/小膽管型PSC的推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)。相比之下，我國(guó)指南更加強(qiáng)調(diào)MRCP和血清膽管酶共同診斷的價(jià)值。

相較2017年EASL指南和2021年我國(guó)指南，2022年EASL新版指南的主要變化之一，是對(duì)“成人”及“兒童”PSC的診斷要點(diǎn)進(jìn)行了分別說(shuō)明。對(duì)于成人的診斷標(biāo)準(zhǔn)，新版指南與我國(guó)指南內(nèi)容基本相同，區(qū)別之處在于，新版指南首先關(guān)注生化指標(biāo)中ALP的情況，并納入2017年EASL關(guān)于原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)的慢性膽汁淤積癥診斷措施的算法[16-17]，將ALP升高作為進(jìn)一步評(píng)估的關(guān)鍵因素。考慮到ALP可來(lái)源于如肝臟、腸、骨、胎盤等不同組織，孤立的ALP升高除可見于PSC一類的膽汁淤積性肝病，還可以見于兒童骨骼快速生長(zhǎng)、骨疾病(如佩吉特骨病)或懷孕[16]。因此，ALP的升高需要GGT和膽紅素的同時(shí)升高來(lái)支持，并結(jié)合MRCP呈肝內(nèi)和肝外膽道樹的多灶性狹窄和擴(kuò)張的影像學(xué)表現(xiàn)，排除繼發(fā)性因素，明確大膽管型PSC的診斷。

2022年EASL新版指南和2021年我國(guó)指南在涉及兒童PSC的診斷時(shí)均提出，需要在成人診斷標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，關(guān)注是否合并自身免疫性肝炎(AIH)。這是由于兒童PSC患病率雖然較低，但患兒常合并AIH。美國(guó)一項(xiàng)基于人群的多中心研究[18]估計(jì)成人PSC患病率是兒童的8倍。一項(xiàng)包括781例兒童和年輕人PSC患者的多中心國(guó)際回顧性研究[19]中，PSC重疊AIH比例達(dá)67%，而在一項(xiàng)包括7121例成人的類似研究[20]中，這一比例僅為6.6%。因此，應(yīng)在診斷中高度重視兒童PSC與AIH的重疊共患情況。

三版指南均推薦MRCP為首選影像學(xué)檢查。ERCP診斷精度高，因而既往被認(rèn)為是診斷PSC的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但MRCP具有EPCP不具備的非侵入性優(yōu)勢(shì)，無(wú)輻射而成本較低。且準(zhǔn)確性與ERCP相似(MRCP診斷PSC的敏感度和特異度為86%和94%[21])。此外需要注意的是，MRCP的局限性在于其對(duì)外周肝內(nèi)分支的可視性差，無(wú)法成像于三級(jí)以下的細(xì)小膽管(ERCP同樣如此)[22]，故對(duì)小膽管型PSC診斷效能較低。

2.2 其他診斷方式 約10%的PSC患者病變只累及小膽管[9]，小膽管型PSC膽管成像無(wú)異常改變，故需要借助其他方式(如肝組織學(xué))提升診斷率。此外，各類自身免疫性肝病常出現(xiàn)重疊綜合征，如PSC重疊AIH。目前對(duì)重疊綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚缺乏足夠共識(shí)。2021年我國(guó)指南認(rèn)為，肝組織學(xué)檢查對(duì)于PSC重疊其他肝臟疾病具有診斷價(jià)值。2022年EASL新版指南在此基礎(chǔ)上肯定了肝活檢的作用，并建議ALT>5×ULN和/或IgG>1.5×ULN的PSC患者進(jìn)行肝活檢以診斷是否合并AIH。

肝組織學(xué)檢查對(duì)于大膽管造影正常情況下確定小膽管疾病有重要診斷意義，并可評(píng)估纖維化進(jìn)展[23]。但在實(shí)踐中，多次活檢較難開展。且僅不足20%的患者能被發(fā)現(xiàn)“洋蔥皮樣”典型病理學(xué)改變[24]，不到一半的樣本可以觀察到小膽管PSC的特征組織學(xué)表現(xiàn)[7]。因此，各版指南均主張，具備典型影像學(xué)特征和臨床表現(xiàn)的PSC患者，無(wú)需再行肝組織學(xué)檢查，不建議將肝活檢作為PSC的常規(guī)診斷手段。

在免疫學(xué)指標(biāo)方面，我國(guó)指南與EASL新版指南均建議檢測(cè)AMA除外PBC，以及IgG4檢查以診斷IgG4相關(guān)性SC(IRC)，此外，新版指南建議確診為大膽管型硬化性膽管炎的患者檢查IgG4。IRC臨床表現(xiàn)類似于大膽管型硬化性膽管炎，IgG4血清水平>4×ULN對(duì)于鑒別IRC和PSC的特異度較高[25]。

所有指南均不主張將臨床癥狀作為主要診斷依據(jù)，因大多數(shù)患者可無(wú)癥狀，少數(shù)出現(xiàn)為乏力、右上腹疼痛、黃疸和瘙癢，或結(jié)合發(fā)熱而出現(xiàn)類似急性膽管炎的表現(xiàn)，這類表現(xiàn)通常與膽道阻塞、膽汁淤積有關(guān)，缺乏特異度。

綜上，新版指南對(duì)診斷PSC的實(shí)驗(yàn)室檢查先后順序提出參考意見，增加了對(duì)肝組織活檢和IgG4水平的診斷作用評(píng)價(jià)，為AIH重疊PSC的生化指標(biāo)提供了更為詳細(xì)的參考范圍，說(shuō)明了肝組織學(xué)檢查和免疫學(xué)檢查的指征與條件。對(duì)于醫(yī)務(wù)工作者來(lái)說(shuō)，有助于厘清各診斷方式以提升臨床診斷有效率；對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，有助于減少檢查，降低醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

3 治療

3.1 藥物治療 用于治療PSC的藥物主要有熊去氧膽酸(UDCA)、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和抗生素。UDCA作為核心治療藥物，2021年我國(guó)指南建議使用小劑量15 mg·kg-1·d-1以達(dá)到改善臨床和生化學(xué)指標(biāo)的目的，中等劑量17～23 mg·kg-1·d-1，可改善肝組織學(xué)，但不能提高5年生存率，并指出大劑量(未給予建議范圍)可能增加死亡、肝移植風(fēng)險(xiǎn)。2022年新版EASL指南建議UDCA的治療劑量范圍為15～20 mg·kg-1·d-1，且強(qiáng)烈不推薦使用高劑量UDCA(指南定義為28～30 mg·kg-1·d-1)。UDCA具有保護(hù)細(xì)胞、抗炎、抗纖維化和抗膽汁淤積的作用，也能夠被用于治療包括PSC在內(nèi)的多種膽汁淤積性肝病，但其在PSC上的生存治療效益仍在臨床研究試驗(yàn)中。而既往實(shí)驗(yàn)[26-27]證明，使用高劑量UDCA治療PSC會(huì)提高嚴(yán)重不良事件發(fā)生率，這也是現(xiàn)有指南均不推薦高劑量UDCA治療的原因。

EASL新版指南與我國(guó)指南對(duì)于糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑以及抗生素的使用意見基本相同。均提出糖皮質(zhì)激素不用于PSC的常規(guī)治療，但可用于合并AIH或有AIH特征的PSC患者。在此基礎(chǔ)上，新版指南明確提出，免疫抑制劑不作為PSC的常規(guī)治療藥物，亦不被推薦用于血清IgG4輕度升高(<2×ULN)的PSC患者。盡管從免疫學(xué)角度出發(fā)，使用免疫抑制劑治療PSC被認(rèn)為是可行的，但是通過(guò)研究證實(shí)多種免疫抑制藥物(包括潑尼松龍、布地奈德、硫唑嘌呤、環(huán)孢霉素、甲氨蝶呤、麥考酚酸酯和他克莫司)未能產(chǎn)生足夠的臨床獲益[28]。

3.2 瘙癢癥狀治療 在治療PSC瘙癢癥狀方面，新版EASL指南與2017年版EASL指南對(duì)于內(nèi)鏡解除膽道狹窄治療瘙癢的建議相同。與我國(guó)指南的推薦治療方案略有不同，新版指南提出可從藥物和內(nèi)鏡兩方面著手治療，而對(duì)于藥物治療重度瘙癢，相較于我國(guó)指南推薦舍曲林、利福平、納曲酮或考來(lái)烯胺，EASL新版指南精簡(jiǎn)了藥物推薦意見，建議應(yīng)用苯扎貝特或利福平。在一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[29]中，苯扎貝特被推薦作為PSC中至重度瘙癢和其他形式的纖維性膽管病的首選治療藥物；目前，利福平仍被認(rèn)為是治療膽汁淤積相關(guān)瘙癢的最有效的循證治療藥物[17]。

3.3 并發(fā)癥的治療 膽囊息肉的惡性發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)隨著息肉體積變大而增加[30]，2021年我國(guó)指南建議膽囊息肉超過(guò)8 mm需要行切除治療，新版指南在此基礎(chǔ)上增加了息肉小于8 mm但體積增長(zhǎng)也需切除的建議，利于高風(fēng)險(xiǎn)息肉的早期治療決策。

原發(fā)性硬化性膽管炎-炎癥性腸病(PSC-IBD)的特點(diǎn)是增加大腸炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且這種慢性炎癥進(jìn)展與結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。在治療PSC-IBD方面，2017年版EASL指南建議內(nèi)鏡下切除任何可見的病變并評(píng)估周圍的黏膜，當(dāng)黏膜出現(xiàn)異型增生或當(dāng)病變不能完全切除時(shí)進(jìn)行結(jié)直腸切除術(shù)。新版指南優(yōu)化了對(duì)手術(shù)指征的建議，即經(jīng)過(guò)藥物最佳治療后炎癥癥狀仍不緩解者考慮結(jié)直腸切除。進(jìn)行上述調(diào)整的可能原因是，雖然黏膜的炎癥伴隨大腸癌的高風(fēng)險(xiǎn)，但是術(shù)后的風(fēng)險(xiǎn)收益比也應(yīng)作重點(diǎn)考量?；啬c儲(chǔ)袋肛管吻合術(shù)后發(fā)生儲(chǔ)袋炎和儲(chǔ)袋失敗的風(fēng)險(xiǎn)增加(PSC-IBD患者高于普通IBD患者6倍和2倍[31])，且術(shù)后直腸癌變的風(fēng)險(xiǎn)依舊存在，因此要在積極的藥物干預(yù)并慎重權(quán)衡利弊后再考慮行結(jié)直腸切除術(shù)。

綜上，并發(fā)癥治療的更新要點(diǎn)是在原有治療方案的基礎(chǔ)上，對(duì)部分治療方案的應(yīng)用條件和具體措施進(jìn)行了更為細(xì)化的建議，在權(quán)衡各治療方式的風(fēng)險(xiǎn)與收益的同時(shí)，強(qiáng)調(diào)阻止PSC惡性化發(fā)展的主要目標(biāo)。

4 疾病監(jiān)測(cè)

4.1 PSC疾病監(jiān)測(cè) 在監(jiān)測(cè)PSC疾病進(jìn)展方面，目前的隨訪方案依然缺乏足夠高級(jí)別證據(jù)的共識(shí)，各版指南的建議均是基于專家經(jīng)驗(yàn)和有限的臨床研究數(shù)據(jù)制訂的。2021年我國(guó)指南強(qiáng)調(diào)根據(jù)PSC發(fā)展的不同階段，使用不同的預(yù)后評(píng)估模型進(jìn)行隨訪，主要推薦了3種模型：UK-PSC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型、AOM模型和PREsTo模型。2022年EASL新版指南在隨訪建議的方式上與我國(guó)指南有較大不同。相較于預(yù)測(cè)模型的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，新版指南推薦了具體的隨訪方案。包括生化檢查(膽紅素、白蛋白、ALP、AST、血小板、凝血酶原時(shí)間檢測(cè))、肝臟彈性成像、肝臟超聲、腹部核磁共振成像(MRI)和MRCP等在內(nèi)的檢查方式和具體間隔時(shí)間與次數(shù)?？梢钥闯?，我國(guó)的推薦方式更強(qiáng)調(diào)個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估和隨訪策略。而新版EASL指南則采取定期隨訪建議。前者更加靈活高效，后者相對(duì)保守但更為穩(wěn)健。

PSC作為一種尚無(wú)法治愈的慢性難治性疾病，其長(zhǎng)期隨訪監(jiān)測(cè)以及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。這其中既包括對(duì)臨床體征和癥狀、血清學(xué)指標(biāo)的評(píng)價(jià)，也包括對(duì)膽道受累程度、實(shí)質(zhì)纖維化、肝硬化、門靜脈高壓及肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。膽紅素被認(rèn)為是PSC臨床預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)[32]，但PSC的進(jìn)程伴隨著膽管的高級(jí)別狹窄導(dǎo)致膽紅素自發(fā)波動(dòng)，預(yù)后模型難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)[33]。而包括APRI、GPR、FIB-4等在內(nèi)的肝組織學(xué)預(yù)測(cè)模型，主要用于預(yù)測(cè)肝硬化進(jìn)展，但缺乏對(duì)于PSC患者膽汁淤積、膽管損傷等治療矛盾的預(yù)測(cè)效能[34-39]。因此，PSC的預(yù)后難以通過(guò)單一模型或指標(biāo)加以預(yù)測(cè)，聯(lián)合包括肝臟彈性測(cè)定、超聲或MRI等物理方法的評(píng)價(jià)則顯得尤為重要。兩項(xiàng)大型回顧性研究[40-41]證實(shí)了肝臟彈性成像對(duì)PSC進(jìn)展的預(yù)后效用。此外，增強(qiáng)肝纖維化試驗(yàn)可以預(yù)測(cè)PSC的無(wú)移植生存期，并在疾病發(fā)展的各階段保持良好的預(yù)測(cè)價(jià)值[42]。肝活檢在PSC晚期的診斷價(jià)值存在爭(zhēng)議，肝臟超聲、腹部MRI、MRCP是評(píng)估PSC大膽管病變的最佳非侵入性工具[16]。PSC作為持續(xù)進(jìn)展型疾病，監(jiān)測(cè)效果決定預(yù)后轉(zhuǎn)歸，因此，新版EASL指南相對(duì)保守的定期隨訪策略不失為一種更穩(wěn)健的方案。

4.2 PSC并發(fā)癥監(jiān)測(cè) 在臨床實(shí)踐中，對(duì)PSC疾病進(jìn)展的監(jiān)測(cè)、PSC并發(fā)癥的監(jiān)測(cè)及惡性腫瘤的早期檢測(cè)是并行的。PSC的并發(fā)癥主要有IBD、肝膽腫瘤、代謝性骨病、脂溶性維生素缺乏等。更新要點(diǎn)主要體現(xiàn)于IBD和肝膽腫瘤的隨訪監(jiān)測(cè)，具體如下：

對(duì)于PSC并發(fā)IBD患者，所有指南均建議每年進(jìn)行1次結(jié)腸鏡隨訪，新版指南強(qiáng)調(diào)在此基礎(chǔ)上應(yīng)聯(lián)合活檢，有助于對(duì)IBD相關(guān)腫瘤的早診早治。對(duì)不合并IBD的PSC患者，兩版EASL指南均建議每5年復(fù)查腸鏡，我國(guó)2021年指南建議每3年復(fù)查。而增加檢測(cè)頻率的成本-效益比仍有待更多研究加以明確。

膽管癌(CCA)居PSC患者易患各種肝膽惡性腫瘤的首位(3.3%～36.4%)[9]。對(duì)于CCA的篩查，2021年我國(guó)指南建議每6～12個(gè)月行超聲、CT、MRI/MRCP和CA19-9檢查；2022年EASL新版指南則建議至少每年1次超聲和/或MRI/MRCP，且不推薦CA19-9監(jiān)測(cè)。目前尚缺乏鑒別惡性腫瘤高?；颊叩木_工具，與其他檢查相比，超聲和MRI的定期監(jiān)測(cè)已在全球范圍內(nèi)取得大多數(shù)的臨床實(shí)踐研究[43]。而考慮到CA19-9敏感度較高而特異度不足，尤其在膽汁淤積病例中，其診斷CCA的效能較低，因此未被推薦為監(jiān)測(cè)手段。

5 特殊人群的管理

針對(duì)兒童PSC，2021年我國(guó)指南建議通過(guò)檢測(cè)GGT判斷兒童是否存在膽汁淤積，2022年EASL新版指南明確首選MRCP診斷兒童PSC，并提出有關(guān)兒童PSC患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)、內(nèi)鏡治療、IBD篩查、腫瘤監(jiān)測(cè)以及過(guò)渡成人醫(yī)療管理的銜接等等。針對(duì)女性PSC，新版指南還增加了女性PSC患者使用避孕藥的推薦意見和妊娠期的管理說(shuō)明?？傮w來(lái)說(shuō)，新版指南對(duì)PSC患者人群的劃分更加具體，提供詳盡的意見有助于臨床實(shí)踐決策。

6 結(jié)語(yǔ)

2022年EASL新版指南從PSC的診斷、治療、監(jiān)測(cè)、特殊人群管理等方面著手，在一些2017年版EASL和2021年中華醫(yī)學(xué)會(huì)指南未能明確的問(wèn)題(如高劑量UDCA不建議使用的劑量范圍，PSC患者長(zhǎng)期隨訪的具體策略)上，提供了更為細(xì)化的推薦意見。盡管例如UDCA建議用量等個(gè)別方面與我國(guó)指南不同，而其在我國(guó)的適用性尚待商榷，但其總體意見與我國(guó)最新指南相仿，并為優(yōu)化臨床策略提供了一定幫助。

結(jié)合既往指南，由于PSC的發(fā)病原因和機(jī)制尚不清楚，逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展以避免終末期肝病和惡性并發(fā)癥的管理方案仍尚未明確，肝移植是唯一有效的終末期治療方式。目前已有較多研究從遺傳易感性、免疫異常、膽汁酸代謝紊亂和腸道菌群失調(diào)等多種PSC潛在機(jī)制角度出發(fā)，試圖在阻斷、逆轉(zhuǎn)PSC病情進(jìn)展方面提供更多治療的選擇，但目前PSC尚有一系列治療問(wèn)題待解決：(1)以UDCA為代表的指南推薦藥物難以阻斷疾病進(jìn)展；(2)盡管與發(fā)病相關(guān)的多個(gè)相關(guān)危險(xiǎn)基因被鑒定[44]，但基于基因治療和免疫病因治療的有效藥物仍開發(fā)不足[45]；(3)針對(duì)腸肝軸免疫協(xié)作這一潛在靶點(diǎn)的治療方案及其適用條件尚缺乏足夠共識(shí)[46]；(4)PSC惡性并發(fā)癥CCA的最佳篩查方法目前尚不清楚。此外，PSC相對(duì)較低的發(fā)病率使其臨床研究難度較高。因而PSC作為一種難治性疾病，其臨床治療仍具有挑戰(zhàn)性。目前新的治療藥物如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-19類似物[47]、法尼醇X受體激動(dòng)劑[48]和利妥昔單抗[49]在內(nèi)的治療方案仍在研究，可作為現(xiàn)有藥物的積極補(bǔ)充。相信在指南框架下，上述候選藥物或可為PSC這一難治性疾病帶來(lái)更多的治療選擇，前景值得期待。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李小科、葉永安對(duì)確定論文設(shè)計(jì)有關(guān)鍵性的貢獻(xiàn)；孫鑫起草了論文；張婷玉、姚俞昊、郭紫薇、張嘉鑫參與了論文撰寫；李小科對(duì)論文的主要內(nèi)容進(jìn)行了修訂。