肝細(xì)胞癌立體定向放射治療后腫瘤反應(yīng)影像學(xué)評(píng)價(jià)

尹加偉，曹楨斌（通訊作者），黃寶勝，蘇維玲

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院 醫(yī)學(xué)影像科，廣西 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院 射波刀腫瘤治療中心，廣西 530000）

隨著精準(zhǔn)放射治療技術(shù)的普及以及高級(jí)別臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的出現(xiàn)，肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy，SRT）逐漸得到臨床的重視及更廣泛的應(yīng)用［1］。影像學(xué)是SRT 后的臨床評(píng)估的重要組成部分，為了在后續(xù)影像上準(zhǔn)確地解釋SRT 反應(yīng)，有必要了解治療后HCC 及其周圍肝組織的變化。近十年，隨著SRT 在HCC 應(yīng)用逐步增多，相應(yīng)腫瘤反應(yīng)及肝組織改變的影像學(xué)評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)也得到逐步積累。在本綜述中，主要闡釋SRT 后照射野內(nèi)HCC腫瘤反應(yīng)及照射野外肝實(shí)質(zhì)局灶性反應(yīng)的影像學(xué)表現(xiàn)，以幫助在臨床實(shí)踐中識(shí)別局部復(fù)發(fā)，同時(shí)介紹目前具有廣泛應(yīng)用前景可以幫助預(yù)測(cè)SRT 后腫瘤反應(yīng)的影像學(xué)生物標(biāo)志物。

1 SRT 后的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)（European Association for the Study of the Liver，EASL）標(biāo)準(zhǔn)、改良實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，mRECIST）、肝臟報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Liver Imaging Reporting and Data System，LIRADS）治療反應(yīng)算法（Treatment Response Algorithm，TRA）是用于評(píng)估LRT 后腫瘤反應(yīng)的主要評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)都使用影像學(xué)增強(qiáng)結(jié)果作為HCC殘留或復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子［2-4］。EASL、mRECIST 從病患層面利用腫瘤強(qiáng)化成分評(píng)估腫瘤反應(yīng)，而不是包括非增強(qiáng)壞死成分的整個(gè)腫瘤體積。兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之間的關(guān)鍵區(qū)別在于，mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)使用一維測(cè)量，而EASL 標(biāo)準(zhǔn)使用二維直徑的乘積。LI-RADS TRA算法則專門設(shè)計(jì)用于幫助放射科醫(yī)生準(zhǔn)確解釋經(jīng)LRT 后的腫瘤反應(yīng)，包括LR-TR Viable（治療后腫瘤生存）、LR-TR Equivocal（治療后不確定）、LR-TR Nonviable（治療后無(wú)生存）。這些評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)都使用APHE 作為檢測(cè)治療后存活腫瘤病灶的影像學(xué)生物標(biāo)志物，而當(dāng)使用這些標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估SRT 后HCC 治療反應(yīng)可能會(huì)產(chǎn)生對(duì)腫瘤存活的錯(cuò)誤描述。因?yàn)槌掷m(xù)性APHE 已被認(rèn)為是SRT 后HCC 的預(yù)期成像特征，這種錯(cuò)誤的分類可能會(huì)導(dǎo)致不必要的重新治療或負(fù)面的醫(yī)療管理，例如不必要地開始全身性、系統(tǒng)性的治療。目前，LI-RADS TRA 建議，如果SRT 后早期HCC 存在持續(xù)性APHE，則認(rèn)為L(zhǎng)RTR 不確定［5］。雖然這可能會(huì)導(dǎo)致后續(xù)影像學(xué)評(píng)估次數(shù)的增加，以及留下存活的腫瘤而不進(jìn)行治療的可能性，但在通常情況下，HCC 緩慢生長(zhǎng)特性可以有效緩解這種風(fēng)險(xiǎn)［6］。綜上，當(dāng)使用現(xiàn)有主流的治療反應(yīng)算法來(lái)解釋SRT 后的HCC 時(shí)，必須謹(jǐn)慎決策，尤其早期評(píng)價(jià)時(shí)，容易將腫瘤治療成功誤判為腫瘤穩(wěn)定，可能會(huì)導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)脑俅沃委煛?/p>

2 SRT 后影像學(xué)評(píng)估的時(shí)間間隔

在SRT 后HCC 治療反應(yīng)評(píng)價(jià)的臨床環(huán)境中，重要的是要理解成像特征隨著時(shí)間推移而產(chǎn)生的變化，并且在評(píng)估腫瘤反應(yīng)時(shí)必須考慮治療和成像之間的時(shí)間間隔［7］。HCC 對(duì)SRT 的成像反應(yīng)通常表現(xiàn)為數(shù)月后強(qiáng)化程度和腫瘤大小的減少，治療反應(yīng)影像評(píng)估的時(shí)機(jī)對(duì)于最大限度地減少假陰性反應(yīng)至關(guān)重要，一般應(yīng)在治療后每3 個(gè)月進(jìn)行一次評(píng)估，治療后不到3 個(gè)月的評(píng)估影像可能會(huì)令人困惑。一方面，因?yàn)橹委熀笤缙跁?huì)發(fā)生放射誘導(dǎo)的微靜脈閉塞，從而引發(fā)整個(gè)治療區(qū)廣泛的APHE［8］，這對(duì)SRT 療效的評(píng)估帶來(lái)不利影響；另一方面，3 個(gè)月內(nèi)進(jìn)行HCC 評(píng)估可能出現(xiàn)短暫性腫瘤體積增大［9］，這同樣會(huì)干擾腫瘤反應(yīng)的正確判斷。2020 版中國(guó)HCC 放射治療專家共識(shí)提出SRT 后1.5 個(gè)月隨訪一次，以后每隔3 個(gè)月隨訪一次，2 年后原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶都控制良好的情況下，每半年隨訪一次［10］。最近的一項(xiàng)研究建議，SRT 后的療效評(píng)估應(yīng)至少在9 個(gè)月后進(jìn)行，因?yàn)榇藭r(shí)照射野內(nèi)的腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)很低，而照射野外腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［11］。綜上，過(guò)早地影像學(xué)評(píng)估SRT 后HCC 治療反應(yīng)可能產(chǎn)生假性進(jìn)展表現(xiàn)，干擾正確的腫瘤評(píng)估。但目前在影像學(xué)評(píng)估的時(shí)間間隔上尚未達(dá)成更廣泛的共識(shí)。

3 SRT 后腫瘤反應(yīng)影像學(xué)表現(xiàn)

3.1 持續(xù)性的APHE 和WO

經(jīng)SRT 后的HCC 增強(qiáng)模式會(huì)隨著時(shí)間推移而演變。Mendiratta-Lala 等（2019，2018）［12-13］的研究發(fā)現(xiàn)，75% 的HCC 接受SRT 后3-6 個(gè)月可以表現(xiàn)出持續(xù)性的APHE，并在6 個(gè)月后逐漸消失，但偶爾可以在SRT 后1 年時(shí)仍存在這種表現(xiàn)。Sanuki 等（2013）［14］的一項(xiàng)研究顯示，38 例HCC 接受SRT 后的影像學(xué)隨訪觀察中，APHE 完全消退的中位時(shí)間為5.9 個(gè)月（范圍為1.2-34.2 個(gè)月），3 個(gè)月、6 個(gè)月和12 個(gè)月后持續(xù)強(qiáng)化的比例分別為76%、33% 和29%。另一項(xiàng)包括35 名受試者的研究發(fā)現(xiàn)，所有患者在基線時(shí)均存在APHE，3 個(gè)月、6 個(gè)月和12 個(gè)月時(shí)分別為45.7%、25.7% 和8.6%［15］。此外，另外一項(xiàng)包含組織病理學(xué)證據(jù)的研究可能更具說(shuō)服力。該研究篩選肝移植前行SRT 橋接治療10 例HCC 患者，納入標(biāo)準(zhǔn)為移植組織學(xué)HCC 壞死程度大于90%，或治療后1 年內(nèi)甲胎蛋白降至正常，結(jié)果發(fā)現(xiàn)10 個(gè)病變中有4 個(gè)病灶在SRT 后12 個(gè)月內(nèi)顯示出持續(xù)性APHE，10 個(gè)病灶中有9 個(gè)在12 個(gè)月內(nèi)存在持續(xù)性WO［13］。Mendiratta-Lala 等（2019）［12］分析總結(jié)既往SBRT 治療后肝腫瘤組織病理學(xué)，發(fā)現(xiàn)照射野內(nèi)毛細(xì)血管豐富的區(qū)域有許多淋巴細(xì)胞和異物巨細(xì)胞聚集，從而認(rèn)為SRT 后腫瘤APHE 與放射誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)有關(guān)，隨著時(shí)間的推移，APHE 的逐步消失是繼發(fā)于輻射誘導(dǎo)的進(jìn)行性細(xì)胞死亡和組織纖維化。綜上，短期隨訪中持續(xù)性APHE 和WO 的存在是SRT 后預(yù)期的影像表現(xiàn)，而且SRT 后APHE 會(huì)隨著時(shí)間緩慢消退。因此，持續(xù)性APHE并不一定表明存在臨床上有意義的存活腫瘤。

3.2 緩慢的形態(tài)學(xué)變化

不同于TACE、射頻消融等LRT，HCC 大小可以在治療后短期內(nèi)出現(xiàn)較為顯著的變化，大多數(shù)經(jīng)SRT 有效治療的HCC 大小變化緩慢，因?yàn)镾RT 后主要通過(guò)輻射作用于腫瘤細(xì)胞遺傳物質(zhì)誘導(dǎo)腫瘤死亡，靶組織凝固性壞死通常是一個(gè)相對(duì)緩慢的過(guò)程。因此，短時(shí)間間隔成像測(cè)量的HCC 大小變化往往并不明顯，甚至在3 月內(nèi)會(huì)出現(xiàn)短暫的腫瘤體積增大［9］。Haddad 等（2016）［16］的研究報(bào)告顯示，SRT后3 個(gè)月時(shí)，HCC 大小明顯下降者僅為35%，9 個(gè)月時(shí)48% 出現(xiàn)下降，12 個(gè)月時(shí)下降者占54%。另一份研究在對(duì)接受SRT 的67 個(gè)HCC 病灶進(jìn)行影像學(xué)隨訪，最初的12 個(gè)月內(nèi)34% 病灶大小保持不變，66% 病灶大小出現(xiàn)縮小，沒(méi)有一個(gè)病灶出現(xiàn)增大［12］。Brook 等（2015）［17］的研究顯示，SRT 后早期隨訪時(shí)強(qiáng)化減弱但大小穩(wěn)定的HCC 病灶在病理學(xué)評(píng)估中可能有明顯壞死。因此，在確定HCC 對(duì)SRT早期腫瘤反應(yīng)時(shí)，比起增強(qiáng)的變化，大小的變化主要起次要作用。綜上，SRT 后早期HCC 大小可能無(wú)顯著變化，但應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估腫瘤的存活，相應(yīng)的治療不應(yīng)被認(rèn)為是無(wú)效的。

3.3 局部復(fù)發(fā)的特征

目前，僅有少量研究顯示SRT 后局部復(fù)發(fā)的影像特征。Mendiratta-Lala 等（2020）［18］的研究發(fā)現(xiàn)，HCC 在SRT 后的影像學(xué)隨訪過(guò)程中突然出現(xiàn)病灶大小增加、病灶內(nèi)APHE 增加以及新出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀A(yù)PHE 時(shí)應(yīng)懷疑腫瘤原位復(fù)發(fā)。

3.4 局灶性肝實(shí)質(zhì)反應(yīng)

局灶性肝實(shí)質(zhì)反應(yīng)（focal liver reaction，F(xiàn)LR）是指位于SRT 照射野外肝實(shí)質(zhì)改變，病理上與肝靜脈閉塞病變相類似。了解FLR 的典型影像表現(xiàn)和隨時(shí)間變化產(chǎn)生預(yù)期改變，對(duì)于防止假陽(yáng)性腫瘤進(jìn)展診斷非常重要。根據(jù)從SRT 開始的時(shí)間進(jìn)行分期，分為急性期、亞急性期和慢性期，每個(gè)分期具有不同的成像特征。急性期發(fā)生在SRT 后的1-3 個(gè)月，特征是由于肝小靜脈引流減少而導(dǎo)致嚴(yán)重的肝竇充血［16］，這通常會(huì)導(dǎo)致肝水腫的影像學(xué)改變，這種改變可以隨著時(shí)間推移而消失［15、19］，此段時(shí)期內(nèi)增強(qiáng)掃描表現(xiàn)為動(dòng)脈期高強(qiáng)化，門脈期由于門靜脈血流減少呈持續(xù)性強(qiáng)化或強(qiáng)化消退，延遲期呈等強(qiáng)化改變［16］。亞急性期發(fā)生在SRT 后3-6 個(gè)月，其病理表現(xiàn)與急性期相似，但肝小靜脈阻塞更加明顯，影像學(xué)表現(xiàn)為門靜脈期低強(qiáng)化，動(dòng)脈期及延遲期高強(qiáng)化改變，動(dòng)脈期高強(qiáng)化比延遲期更加顯著［20］。慢性期發(fā)生在SRT 后6 個(gè)月以上，病理上主要表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)萎縮以及纖維化，影像學(xué)表現(xiàn)為T2 加權(quán)低信號(hào)、肝包膜皺縮以及延遲期高強(qiáng)化改變［16］。FLR 通常呈帶片狀，這有助于避免將過(guò)度強(qiáng)化誤認(rèn)為腫瘤殘留或復(fù)發(fā)。另外，F(xiàn)LR 沒(méi)有WO 表現(xiàn)，這也有助于與殘余或復(fù)發(fā)鑒別。此外，HCC 在SBRT 治療后，影像學(xué)上往往會(huì)出現(xiàn)瘤周環(huán)形強(qiáng)化，這種強(qiáng)化改變可以隨時(shí)間逐步消失［15］，雖然一般認(rèn)為瘤周環(huán)形強(qiáng)化是放射治療后改變，但影像學(xué)上仍無(wú)法與腫瘤組織嚴(yán)格區(qū)分，缺乏WO 表現(xiàn)有助于復(fù)發(fā)或殘留鑒別。綜上，輻射誘導(dǎo)的肝實(shí)質(zhì)反應(yīng)可能會(huì)與腫瘤組織相混淆，正確認(rèn)識(shí)治療后不同時(shí)間段肝實(shí)質(zhì)反應(yīng)影像學(xué)表現(xiàn)，對(duì)于正確的療效評(píng)估至關(guān)重要。

4 SRT 后預(yù)測(cè)腫瘤反應(yīng)的影像學(xué)生物標(biāo)志物

SRT 后HCC 的形態(tài)學(xué)變化緩慢，基于目前主流腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，常規(guī)影像學(xué)檢查需要相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間的隨訪觀察，才可以做出真實(shí)的腫瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)。但是，提供細(xì)胞水平信息的功能影像學(xué)技術(shù)突破了形態(tài)學(xué)影像的局限性，其中以磁共振彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）技術(shù)為代表，相關(guān)的研究也逐步開展。DWI 的定量參數(shù)表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）可以測(cè)量組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散速率，這種擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)受到細(xì)胞膜等細(xì)胞結(jié)構(gòu)的限制，因此可以替代測(cè)量細(xì)胞密度，間接幫助評(píng)估腫瘤的存活。既往研究顯示，HCC 經(jīng)SRT 后常規(guī)磁共振成像預(yù)測(cè)評(píng)估中加入DWI，可以幫助改善正確識(shí)別存活腫瘤［21］。Eccles 等（2009）［22］的一項(xiàng)初步研究顯示，SRT 后HCC 的ADC 值在1個(gè)月內(nèi)逐步升高，而與此同時(shí)腫瘤的大小沒(méi)有明顯變化，提示ADC 值可以幫助及早預(yù)測(cè)SRT 后的腫瘤反應(yīng)。杜曉杰等（2010）［23］的初步研究發(fā)現(xiàn)類似結(jié)論，該研究發(fā)現(xiàn)HCC 患者SRT 后的第一天即出現(xiàn)ADC 值升高的變化，這表明ADC 值能夠更早發(fā)現(xiàn)治療后腫瘤內(nèi)組織結(jié)構(gòu)的變化，比起治療后長(zhǎng)時(shí)間才能出現(xiàn)腫瘤體積的變化，可以提供更早的治療效果信息。Yu 等（2014）［24］在對(duì)48 例HCC 患者放射治療后運(yùn)用DWI 技術(shù)進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SRT前后ADC 值增加≥20% 與局部無(wú)進(jìn)展生存（local progression-free survival ，LPFS）顯著相關(guān)，提示ADC 值的變化也可以幫助預(yù)測(cè)HCC 患者SRT 治療預(yù)后。最近的一項(xiàng)在對(duì)SRT 后HCC 病例的回顧研究中發(fā)現(xiàn)，基線HCC 病灶DWI 明顯高信號(hào)是治療反應(yīng)較差的預(yù)測(cè)因素［15］，該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)根據(jù)RECIST 標(biāo)準(zhǔn)，SRT 后三個(gè)月T2 信號(hào)強(qiáng)度降低和DWI 信號(hào)強(qiáng)度缺失與隨后腫瘤完全反應(yīng)相關(guān)。綜上，DWI 具有預(yù)測(cè)SRT 后HCC 腫瘤反應(yīng)的潛能和前景，但多數(shù)研究?jī)H包括少數(shù)隨訪時(shí)間較短的HCC患者，并缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的采集參數(shù)和測(cè)量感興趣區(qū)，因此尚不能廣泛納入SRT 后腫瘤反應(yīng)的評(píng)估中。

5 小結(jié)

接受SRT 后HCC 腫瘤反應(yīng)影像學(xué)隨訪評(píng)價(jià)是具有挑戰(zhàn)性的，因?yàn)椴粌H要正確識(shí)別腫瘤反應(yīng)的影像特征，還需要判別鄰近照射野外肝臟局灶性反應(yīng)的影像學(xué)變化。在SRT 后的HCC 早期成像中，可能表現(xiàn)出持續(xù)性動(dòng)脈期強(qiáng)化特征，這種持續(xù)性的強(qiáng)化并不一定意味著腫瘤殘留。此外，治療后早期腫瘤體積可能會(huì)出現(xiàn)短暫性增大，此時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)，后期成像觀察腫瘤體積的縮小和壞死的增多通常需要持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。由于SRT 后HCC 腫瘤反應(yīng)表現(xiàn)出影像學(xué)的獨(dú)特性，目前主流評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)會(huì)延遲對(duì)腫瘤真正反應(yīng)的評(píng)估，建立一套獨(dú)立、有效的影像學(xué)評(píng)估指南應(yīng)該是今后努力的方向。盡管初步的研究顯示，DWI 在預(yù)測(cè)SRT 后HCC 腫瘤反應(yīng)中有應(yīng)用價(jià)值，但仍需要更多前瞻性、大樣本、多中心的研究幫助臨床實(shí)踐建立一套廣泛可接受的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。