孔云飛綜述 張進(jìn)審校

胃癌是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤,預(yù)后較差,對(duì)全球人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅,2020年,全球共有100多萬(wàn)新發(fā)病例,導(dǎo)致76.8萬(wàn)人死亡,使胃癌成為世界上第五大最常診斷的癌癥和第三大癌癥相關(guān)死亡原因[1]。

早期胃癌被定義為病灶侵襲胃壁黏膜或黏膜下層,與區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)。盡管淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移與否無(wú)關(guān)于早期胃癌的定義,但卻是選擇治療方式和影響預(yù)后的分水嶺。符合內(nèi)鏡下切除術(shù)的早期胃癌患者可以選擇更加微創(chuàng)的方法,但若發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,則必須行根治性的手術(shù)治療。早期胃癌出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率不高,據(jù)國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入1 033例早期胃癌患者的研究,作為預(yù)后最重要的危險(xiǎn)因素,約有16.7%的患者術(shù)后出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[2],表明部分無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者接受了不必要的胃切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù),增加手術(shù)創(chuàng)傷和并發(fā)癥,也降低患者的術(shù)后生活質(zhì)量。

相較于胃切除術(shù),包括內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)和內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)的內(nèi)鏡下切除術(shù)更加微創(chuàng),也越來(lái)越普及。但是內(nèi)鏡下切除術(shù)在應(yīng)用于早期胃癌的治療時(shí),無(wú)法做到清掃病灶周圍淋巴結(jié),因此也無(wú)法對(duì)是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移做出判斷。部分行內(nèi)鏡下切除術(shù)后患者再次就診時(shí)發(fā)現(xiàn)胃癌轉(zhuǎn)移,從而影響患者的生存期。因此為避免治療不足和治療過(guò)度,判斷淋巴結(jié)狀態(tài)對(duì)于早期胃癌患者選擇內(nèi)鏡下切除或根治性的外科手術(shù)有重大的意義。文章對(duì)早期胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 影像學(xué)檢查

影像學(xué)是判斷早期胃癌患者淋巴結(jié)狀態(tài)傳統(tǒng)的常規(guī)檢查,不同的影像學(xué)檢查方法側(cè)重點(diǎn)不同,也各具優(yōu)缺點(diǎn)。

1.1 電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT) CT掃描的方式繁多,多排螺旋CT(multidetector computed tomography,MDCT)是顯示病灶周圍淋巴結(jié)狀態(tài)能力較為良好的一種。MDCT作為臨床上早期胃癌分期的常用方式,具有無(wú)創(chuàng)評(píng)估腫瘤局部延伸、淋巴結(jié)疾病和轉(zhuǎn)移的能力?？焖俨杉瘯r(shí)間允許單次注射靜脈造影劑和高分辨率三維圖像重建進(jìn)行多平面成像。使用MDCT對(duì)淋巴結(jié)進(jìn)行分期的總體準(zhǔn)確性為83.95%,敏感度為34.95%,特異度為91.95%[3]。據(jù)以往研究,MDCT對(duì)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的診斷主要基于其直徑,但是,目前公認(rèn)的美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)的胃癌TNM分期沒(méi)有對(duì)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的直徑提出標(biāo)準(zhǔn)。以往的各項(xiàng)相關(guān)研究也有不同的淋巴結(jié)直徑標(biāo)準(zhǔn),對(duì)疑似淋巴結(jié)參考直徑設(shè)定值低的會(huì)提升MDCT的診斷敏感度。徐磊等[4]納入5 119例患者的薈萃分析結(jié)果顯示,在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移參考直徑<8 mm組和≥8 mm組中,MDCT對(duì)早期胃癌術(shù)前陽(yáng)性淋巴結(jié)診斷的整體敏感度分別為0.62(95%CI0.46～0.77)和0.30(95%CI0.26～0.35),該研究的亞組分析也顯示,假陰性率的降低確實(shí)可以通過(guò)一定程度降低疑似轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)直徑的參考標(biāo)準(zhǔn)從而提高M(jìn)DCT的整體診斷率。MDCT對(duì)早期胃癌行淋巴結(jié)分期并判斷是否存在轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)是淋巴結(jié)腫大的程度。腫瘤轉(zhuǎn)移是淋巴結(jié)腫大的因素之一,但是除了腫瘤轉(zhuǎn)移之外仍有很多原因,如腹腔炎性反應(yīng)。另外,MDCT也存在影像學(xué)檢查的局限性,如對(duì)于脂肪組織較多的淋巴結(jié)檢出率較差、偽影和放射性。因此,MDCT作為臨床常用的胃癌分期的影像學(xué)檢查有自身的優(yōu)勢(shì),但是其判斷早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)需要更多的臨床研究來(lái)佐證。

1.2 超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasound,EUS) EUS臨床使用廣泛,已成為胃癌術(shù)前分期的常規(guī)檢查。EUS的優(yōu)點(diǎn)是能夠區(qū)分胃黏膜層[5],不僅可幫助判斷早期胃癌的浸潤(rùn)深度,而且可評(píng)估局部有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[6]。EUS判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的存在與否是依據(jù)圖像上淋巴結(jié)的大小、形態(tài)和血流信號(hào),當(dāng)目標(biāo)淋巴結(jié)出現(xiàn)腫大(直徑>5 mm)、分界不清(呈不均勻低回聲)或血流信號(hào)豐富時(shí),通常提示該淋巴結(jié)為惡性,反之則為良性[7]。夏晨梅等[8]一項(xiàng)納入233例胃癌患者的回顧性研究表明,EUS 對(duì)胃癌淋巴結(jié)分期的總準(zhǔn)確率為63.7%。另外,國(guó)外也有研究表明,對(duì)于胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移EUS預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度為68.29%,敏感度為75%,特異度為44.44%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為82.75%和33.33%[9]。EUS對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷性能存在一定的局限性,可能與超聲穿透性不足有關(guān),加上淋巴結(jié)周圍組織的水腫、滲出及纖維化,精準(zhǔn)判斷淋巴結(jié)狀態(tài)就更為困難,Chen等[10]一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示,EUS對(duì)胃癌N分期的敏感度相對(duì)較高(82%,95%CI78%～85%),特異度欠佳(68%,95%CI63%～73%)。受穿透能力的限制,EUS對(duì)于N分期的評(píng)估價(jià)值有限。因此臨床也常結(jié)合細(xì)針穿刺吸引活檢術(shù)提高N分期診斷的特異度和敏感度。目前更多的將EUS應(yīng)用于胃癌的T分期,Chen等[11]的研究也指出,相較于N分期,EUS在確定早期胃癌病變浸潤(rùn)深度方面具有較高的準(zhǔn)確度,對(duì)治療選擇和預(yù)后也有很好的參考價(jià)值。另外,EUS作為一項(xiàng)有創(chuàng)檢查,檢查的準(zhǔn)確性也一定程度上受到主觀因素的影響,如操作員的經(jīng)驗(yàn)和所使用的方法。綜上,EUS更加適合判斷早期胃癌的T分期即浸潤(rùn)深度,而評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面的應(yīng)用仍然缺乏大量的數(shù)據(jù)支持。

1.3 其他影像學(xué)檢查 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography computed tomography,PET-CT)是一種先進(jìn)的影像學(xué)檢查方式,具有許多腫瘤應(yīng)用,包括分期、治療反應(yīng)評(píng)估、再分期和復(fù)發(fā)的縱向監(jiān)測(cè)。研究發(fā)現(xiàn) PET/CT 診斷胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的敏感度較低[12],說(shuō)明PET/CT在早期胃癌中的價(jià)值有限。磁共振具有出色的軟組織對(duì)比度和無(wú)放射線的多種成像序列的顯著優(yōu)點(diǎn)[13-14],卻在判斷胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)上不一致,且在判斷早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面缺乏相應(yīng)的文獻(xiàn)支持。另外,PET/CT和磁共振因?yàn)閮r(jià)格昂貴,考慮到成本,臨床上也較少普遍使用。

綜上,MDCT和EUS因?yàn)槠湓\斷早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有較高的敏感度和特異度,是目前臨床上首選的影像學(xué)方式。PET/CT和磁共振則更適用于判斷進(jìn)展期或者晚期胃癌的T和M分期。

2 前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)

前哨淋巴結(jié)定義為原發(fā)性腫瘤淋巴引流的第一站,即為淋巴轉(zhuǎn)移的第一個(gè)部位。前哨淋巴結(jié)的狀態(tài)可以反映剩余淋巴結(jié)的狀態(tài),如果前哨淋巴結(jié)沒(méi)有轉(zhuǎn)移的惡性細(xì)胞浸潤(rùn),則區(qū)域淋巴結(jié)不會(huì)轉(zhuǎn)移[15]。首先,尋找前哨淋巴結(jié)需要合適的示蹤劑。染料和放射性同位素是常用的兩類示蹤劑,在檢測(cè)胃癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面各有優(yōu)缺點(diǎn)且準(zhǔn)確性也不同。雙示蹤法結(jié)合了染料法和放射性同位素法的優(yōu)點(diǎn),是目前檢測(cè)前哨淋巴結(jié)準(zhǔn)確率最高的方法[16]。示蹤劑的使用方法可以在術(shù)前行內(nèi)鏡檢查時(shí)注射在病灶周圍,以達(dá)到黏膜下層為佳,也可以在開(kāi)腹或者腔鏡手術(shù)中直接在漿膜下注射2種方法。國(guó)外的一項(xiàng)前瞻性研究指出,雙示蹤法顯示出出色的性能,其前哨淋巴結(jié)的檢出率和敏感度分別可達(dá)97.5%和93%,判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率甚至達(dá)到了99%[17]。如今,基于前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)下的早期胃癌前哨淋巴結(jié)導(dǎo)航手術(shù)也較為普遍[18],國(guó)外的研究結(jié)果表明,就患者的遠(yuǎn)期預(yù)后而言前哨淋巴結(jié)導(dǎo)航手術(shù)與常規(guī)的腔鏡手術(shù)相當(dāng)[19]。雖然前哨淋巴結(jié)活檢在理論上可以準(zhǔn)確地判斷淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移,但術(shù)中取得冰凍切片后行須行快速病理,雖較常規(guī)病理耗時(shí)短,卻使淋巴結(jié)活檢的假陰性率有一定比率的上升。研究指出更薄的切片厚度可以降低假陰性率,一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)的多中心Ⅲ期研究使用雙示蹤法,快速病理切片厚度為2 mm,并且盡可能避免主觀因素的干擾后將前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率控制在了3.2%[20]。以上研究說(shuō)明,前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)對(duì)判斷早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定的價(jià)值,并且基于前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)下的早期胃癌前哨淋巴結(jié)導(dǎo)航手術(shù)也是安全和有效的。

盡管如此,前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)的臨床應(yīng)用仍存爭(zhēng)議。一是前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)檢測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在一定的假陰性率,雖然韓國(guó)的Ⅲ期研究假陰性率得到大幅下降,但是一項(xiàng)來(lái)自日本的多中心研究因?yàn)榕袛嘣缙谖赴┝馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移假陰性率最高達(dá)到了46%而被中止[21]。假陰性率高的原因可能與胃的淋巴引流復(fù)雜導(dǎo)致示蹤劑無(wú)法全部進(jìn)入某些存在轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)和跳躍轉(zhuǎn)移。二是作為示蹤劑的放射性同位素成本高,對(duì)輻射防護(hù)的需求以及用于檢測(cè)的復(fù)雜儀器,部分患者對(duì)染料示蹤劑過(guò)敏。三是前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)操作存在一定難度,對(duì)操作的要求較高。故而,前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)在應(yīng)用至判斷早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可行性、推動(dòng)早期胃癌更個(gè)體化、更精準(zhǔn)化治療的發(fā)展還需要更多的前瞻性研究來(lái)佐證。

3 生物標(biāo)志物

3.1 癌組織分子標(biāo)志物 隨著人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)陽(yáng)性胃癌的發(fā)現(xiàn),HER2過(guò)表達(dá)與早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系也被進(jìn)一步挖掘。Mei等[22]研究表明,在早期胃癌患者的腫瘤組織中HER2過(guò)表達(dá)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國(guó)外的一項(xiàng)回顧性分析指出,HER2過(guò)表達(dá)是早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并且相比于進(jìn)展期胃癌該基因過(guò)表達(dá)在早期胃癌上更具有臨床意義[23]。上皮鈣黏素形成和維持細(xì)胞之間相互作用的結(jié)構(gòu),是上皮細(xì)胞—間充質(zhì)轉(zhuǎn)化程中的重要參與者,而該過(guò)程被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)性癌細(xì)胞擴(kuò)散的根源[24]。上皮鈣黏素水平下調(diào)會(huì)影響腫瘤細(xì)胞間緊密連接,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向周圍組織浸潤(rùn)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)對(duì)39例早期胃癌患者術(shù)后病理標(biāo)本的研究顯示,低上皮鈣黏素表達(dá)與早期胃癌患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[25]。近來(lái),也有關(guān)于腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志物CD44研究揭示了其與早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間存在的關(guān)聯(lián),CD44可以激活多種細(xì)胞間信號(hào)通路,誘導(dǎo)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的核易位,促進(jìn)下游靶表達(dá),從而加速致癌進(jìn)展[26]。Fu等[27]研究認(rèn)為,CD44陽(yáng)性與早期胃癌患者預(yù)后不良主要因素為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3.2 外周血生物標(biāo)志物 近幾年來(lái),早期胃癌患者外周血中炎性反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)、血小板計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)和腫瘤標(biāo)志物也被指出與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在密切的關(guān)系[28]。腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程與炎性反應(yīng)有很大的關(guān)聯(lián),炎性反應(yīng)可以通過(guò)誘導(dǎo)生長(zhǎng)、存活、促血管生成因子和活性氧來(lái)改變腫瘤微環(huán)境,炎性反應(yīng)細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生促進(jìn)腫瘤的細(xì)胞因子來(lái)促進(jìn)癌癥的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。

淋巴細(xì)胞扮演著提供免疫監(jiān)視和抑制癌細(xì)胞進(jìn)展的角色,因此胃癌患者對(duì)胃癌細(xì)胞免疫反應(yīng)的不足一定程度上可能與外周血中淋巴細(xì)胞水平的不足或下調(diào)相關(guān)。中性粒細(xì)胞起源于骨髓前體,是外周血中最豐富的白細(xì)胞群,也是免疫的第一反應(yīng)者,在腫瘤微環(huán)境下,中性粒細(xì)胞可殺滅癌細(xì)胞而產(chǎn)生抗癌作用,也會(huì)產(chǎn)生血小板源性生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子抑制免疫活性細(xì)胞從而加速腫瘤的侵襲,血小板聚集增加腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[29]。Lou等[30]的一項(xiàng)對(duì)312例接受根治性胃切除術(shù)早期胃癌患者的回顧性研究表明,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值和血小板計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值的升高與早期胃癌患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。Hu等[31]的一項(xiàng)前瞻性調(diào)查研究中,根據(jù)胃癌患者的預(yù)后計(jì)算得出的NLR截止值(2.61)和PLR截止值(1.87)顯示:在早期胃癌患者群體中,NLR>2.61與≤2.61組和NLR>1.87與≤1.87組的對(duì)比差異與局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血清腫瘤生物標(biāo)志物可以由腫瘤細(xì)胞或正常細(xì)胞分泌,以響應(yīng)腫瘤的惡性行為。一項(xiàng)納入587例接受根治性胃切除術(shù)的早期胃癌患者的回顧性研究結(jié)果顯示,CA199陽(yáng)性與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在明顯的相關(guān)性[32]。此外,一項(xiàng)由285例早期胃癌患者數(shù)據(jù)建立的6個(gè)危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)早期胃癌的列線圖顯示,CA199作為其中之一的危險(xiǎn)因素也與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[33]。除CA199之外,其他臨床常用的腫瘤指標(biāo)也與早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間存在關(guān)系,如羅東明等[34]的一項(xiàng)包括134例早期胃癌患者的研究結(jié)果顯示,發(fā)生淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移的患者組血清中 FGA、PSA和AFP含量相較于無(wú)轉(zhuǎn)移組有所增加,胃蛋白酶原Ⅰ/胃蛋白酶原Ⅱ比值明顯下降,進(jìn)一步的Logistic多元回歸分析結(jié)果證實(shí),血清FGA、PSA和AFP水平胃蛋白酶原Ⅰ/胃蛋白酶原Ⅱ比例是預(yù)測(cè)早期胃癌患者淋巴是否發(fā)生轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

目前有很多研究尋找早期胃癌出現(xiàn)淋巴結(jié)與分子標(biāo)志物之間可能存在的關(guān)系。這些分子標(biāo)志物有的存在于早期胃癌患者的癌旁組織,有一些則存在于外周血中。相較于通過(guò)提取胃癌腫瘤組織中人表皮生長(zhǎng)因子受體2、上皮鈣黏素及CD44等分子標(biāo)志物,外周血中各項(xiàng)炎性反應(yīng)指標(biāo)如NLR及腫瘤標(biāo)志物更加容易獲取,也有研究建立了新穎的判斷早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)[35],但是臨床指南并沒(méi)有提供相應(yīng)的證據(jù),因此分子標(biāo)志物判斷早期胃癌患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移仍存在一定的局限性,需要更多更大樣本量的臨床研究來(lái)證實(shí)。

4 小結(jié)和展望

淋巴結(jié)狀態(tài)影響早期胃癌患者的預(yù)后。影像學(xué)檢查、前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)和生物標(biāo)志物等手段都存在部分局限性,且單獨(dú)用于診斷早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值有限。有一些研究將分子標(biāo)志物與影像學(xué)結(jié)果結(jié)合后建立了預(yù)測(cè)早期胃癌患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的術(shù)前評(píng)分系統(tǒng),雖然實(shí)用性和科學(xué)性有待更多的研究來(lái)證實(shí),但是相信隨著分子生物學(xué)和影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展成熟,評(píng)估淋巴結(jié)狀態(tài)的方法將會(huì)更加完善和精準(zhǔn),從而為早期胃癌患者制定更加合理的治療方案提供依據(jù),進(jìn)一步改善患者的預(yù)后和提高患者的生活質(zhì)量。