王濤,王丹

(國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物警戒研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100022)

國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(the International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH)是一個(gè)國(guó)際性非盈利組織,依照瑞士法律成立于2015年10月,旨在通過藥品注冊(cè)相關(guān)技術(shù)要求的國(guó)際協(xié)調(diào),以經(jīng)濟(jì)有效的方式來保證研發(fā)、注冊(cè)和生產(chǎn)的藥物安全、有效且高質(zhì)量,從而推動(dòng)公眾健康[1]。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(簡(jiǎn)稱“國(guó)家藥監(jiān)局”)于 2017年 6月加入ICH[2],2018 年6月當(dāng)選為 ICH 管理委員會(huì)成員[3]。

ICH的《E19:在特定的上市前后期或上市后臨床試驗(yàn)中選擇性收集安全性數(shù)據(jù)》(簡(jiǎn)稱“E19指導(dǎo)原則”)是一項(xiàng)關(guān)于在特定的臨床試驗(yàn)中選擇性收集安全性數(shù)據(jù)的指導(dǎo)原則,于2016年9月啟動(dòng)制定工作,目的是提高臨床試驗(yàn)效率并促進(jìn)全球參與。選擇性安全性數(shù)據(jù)收集是指在具有良好安全性特性的藥品臨床試驗(yàn)中,在充分考慮證明此類方法合理的因素后,通過減少臨床試驗(yàn)中某些類型安全性數(shù)據(jù)(如非嚴(yán)重不良反應(yīng)/不良事件、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、體格檢查數(shù)據(jù)等)的收集,調(diào)整安全性數(shù)據(jù)收集的方法,簡(jiǎn)化數(shù)據(jù)收集,可以更有效地開展臨床試驗(yàn),將寶貴的資源更合理地分配和運(yùn)用在臨床試驗(yàn)的主要目標(biāo)上。筆者在本文從指導(dǎo)原則起草者視角,系統(tǒng)介紹基于選擇性收集安全性數(shù)據(jù)理念的E19指導(dǎo)原則制定的背景、制定工作進(jìn)展和指導(dǎo)原則主要內(nèi)容,在我國(guó)未來轉(zhuǎn)化實(shí)施面臨的問題和挑戰(zhàn),以及下一步的建議,以期為我國(guó)落地實(shí)施E19指導(dǎo)原則提供參考。

1 制定背景

安全性數(shù)據(jù)包括不良反應(yīng)/不良事件、生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢查以及合并用藥情況等數(shù)據(jù)。在臨床試驗(yàn)中,為了開展藥品的安全性監(jiān)測(cè),申辦者通常須全面收集所有安全性數(shù)據(jù),然而,對(duì)于已經(jīng)充分積累和評(píng)估安全性信息的上市藥品,進(jìn)一步的數(shù)據(jù)收集可能不會(huì)提供額外重要信息,且臨床試驗(yàn)中頻繁的臨床訪問和檢查可能會(huì)給患者帶來負(fù)擔(dān),并降低患者參與臨床試驗(yàn)的意愿[4]。如果藥品的安全性特征已被充分表征,選擇性收集安全性數(shù)據(jù)將減輕患者和申辦者的負(fù)擔(dān),并能更好地關(guān)注藥品重要的安全性信息。

在腫瘤學(xué)治療領(lǐng)域,美國(guó)食品藥品管理局(FDA)于2001年發(fā)布《癌癥相關(guān)藥品和生物制品-在上市申請(qǐng)中的臨床數(shù)據(jù)》指南[5],在指南中,FDA為申辦者提供關(guān)于在臨床試驗(yàn)中收集可危及生命的疾病(例如癌癥)數(shù)據(jù)的建議,旨在避免收集不必要的安全性數(shù)據(jù),從而將資源用于臨床研究重要的終點(diǎn)。該指南描述在任何情況下都應(yīng)收集來自美國(guó)國(guó)家癌癥研究所分級(jí)的4-5級(jí)血液毒性和3-5級(jí)非血液毒性的不良事件數(shù)據(jù);相反,在某些情況下,1-2級(jí)非血液毒性和1-3級(jí)血液毒性的不良事件數(shù)據(jù)可能不需要收集。SEKINE等[6]調(diào)查2004—2015年在FDA旨在申請(qǐng)批準(zhǔn)上市且采用選擇性收集安全性數(shù)據(jù)方法的腫瘤學(xué)領(lǐng)域關(guān)鍵臨床試驗(yàn),共有10個(gè)臨床試驗(yàn)采用選擇性收集安全性數(shù)據(jù)方法,并且在FDA醫(yī)學(xué)審查或批準(zhǔn)函中沒有發(fā)現(xiàn)有關(guān)該方法的重大問題。通過不斷的探索和實(shí)踐,選擇性收集安全性數(shù)據(jù)的理念在美國(guó)腫瘤藥物的臨床試驗(yàn)中逐漸被接受和吸納。

2012年和2016年,美國(guó)FDA分別發(fā)布《上市前后期和上市后臨床研究中所需安全性數(shù)據(jù)收集范圍的確定》指南的草稿和最終版本[7]。該指南描述選擇性收集安全性數(shù)據(jù)方法的適用情況取決于藥品在上市前后期和上市后臨床研究中安全性特征的充分程度,用于除罕見疾病以外的所有疾病情況。本指南替代之前FDA發(fā)布的關(guān)于安全性數(shù)據(jù)收集的任何指南。

2 工作進(jìn)展

為了在國(guó)際上協(xié)調(diào)選擇性收集安全性數(shù)據(jù)方法的應(yīng)用,ICH在2016年9月啟動(dòng)這項(xiàng)新的議題——E19指導(dǎo)原則,旨在提供關(guān)于選擇性安全性數(shù)據(jù)收集的國(guó)際協(xié)調(diào)指南,可用于特定的上市前后期或上市后臨床試驗(yàn)。E19指導(dǎo)原則屬于ICH發(fā)布的有效性系列指導(dǎo)原則(Efficacy Guideline),原題目為《E19:安全性數(shù)據(jù)收集的優(yōu)化(Optimization of Safety Data Collection)》。

經(jīng)ICH協(xié)調(diào),E19議題成立制定該指導(dǎo)原則的國(guó)際專家工作組(expert working group,EWG),國(guó)家藥監(jiān)局直屬單位選派2名專家參加該工作組,與來自美國(guó)、歐盟、日本等國(guó)家和地區(qū)的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)和相關(guān)行業(yè)專家一道共同參與E19指導(dǎo)原則的整個(gè)起草制定過程。在E19指導(dǎo)原則制定過程中,專家工作組充分考慮選擇性收集安全性數(shù)據(jù)方法的科學(xué)性、靈活性,并盡可能在國(guó)際各國(guó)家和地區(qū)間協(xié)調(diào)一致。E19指導(dǎo)原則于2019年4月完成第1階段(構(gòu)筑共識(shí))和第2階段(確認(rèn)共識(shí)和采納指導(dǎo)原則草案),經(jīng)ICH代表大會(huì)成員核準(zhǔn),并于2019年6月發(fā)表公開征求意見稿[8]。目前E19指導(dǎo)原則已完成第3階段(工作組專家簽核,確認(rèn)該指導(dǎo)原則修訂版)和第4階段工作(采納指導(dǎo)原則),進(jìn)入第5階段(實(shí)施指導(dǎo)原則),其英文最終版全文已正式發(fā)布在ICH官方網(wǎng)站[9]。

3 主要內(nèi)容

E19指導(dǎo)原則主要包括引言、一般原則、選擇性安全性數(shù)據(jù)收集的實(shí)施(簡(jiǎn)稱“實(shí)施”部分)、選擇性安全性數(shù)據(jù)收集的實(shí)際考量(簡(jiǎn)稱“考量”部分)和與其他指導(dǎo)原則/法規(guī)的關(guān)系5個(gè)部分內(nèi)容:“引言”部分明確E19指導(dǎo)原則的目的和適用的情景等;“一般原則”部分闡述藥物安全性特征充分表征的相關(guān)因素、應(yīng)全部收集和可選擇性收集安全性數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)類型以及情形,以及咨詢監(jiān)管機(jī)構(gòu)建議等;“實(shí)施”部分列舉在臨床試驗(yàn)中所有患者、部分患者人群以及臨床試驗(yàn)不同時(shí)期等情形下開展選擇性數(shù)據(jù)收集的示例;“考量”部分指出了實(shí)施該指導(dǎo)原則可能出現(xiàn)的問題和挑戰(zhàn);“與其他指導(dǎo)原則/法規(guī)的關(guān)系”部分列舉與E19指導(dǎo)原則可能相關(guān)的其他ICH指導(dǎo)原則以及其他非ICH科學(xué)指南。因篇幅所限,本文重點(diǎn)介紹E19指導(dǎo)原則的“引言”“一般原則”和“實(shí)施”部分的要點(diǎn)內(nèi)容。

3.1引言 在“引言”部分,首先明確指導(dǎo)原則的目的是提供關(guān)于選擇性收集安全性數(shù)據(jù)的國(guó)際協(xié)調(diào)指南,可用于特定的上市前后期(如Ⅲ期臨床試驗(yàn))或上市后臨床試驗(yàn);通過調(diào)整安全性數(shù)據(jù)收集的方法,簡(jiǎn)化數(shù)據(jù)收集,旨在更有效地開展臨床試驗(yàn),可有助于開展有大量參與者和長(zhǎng)期隨訪的大規(guī)模的有效性和安全性臨床試驗(yàn)。然后,簡(jiǎn)要介紹該原則的制定背景和安全性相關(guān)數(shù)據(jù)的類型(生命體征和其他體格檢查數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)和不良事件)。最后,規(guī)定該指導(dǎo)原則的適用范圍,即主要用于臨床試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)收集(主要在上市后情景中)。在某些情況下,從已完成的臨床試驗(yàn)中獲得足夠的安全性數(shù)據(jù)時(shí),可考慮在上市前情景中(如Ⅲ期臨床試驗(yàn)中)使用。需要強(qiáng)調(diào)的是,該指導(dǎo)原則不適用于基因治療或罕見病臨床試驗(yàn),且選擇性收集安全性數(shù)據(jù)不應(yīng)改變當(dāng)?shù)?區(qū)域的安全性報(bào)告要求。

3.2一般原則 該部分為整個(gè)指導(dǎo)原則的核心內(nèi)容,首先闡述有助于得出藥品安全性特征已充分表征以證明選擇性收集安全性數(shù)據(jù)是合理的因素包括:監(jiān)管狀態(tài)(如是否已上市、作用機(jī)制、既往臨床試驗(yàn)參與者的暴露量、持續(xù)時(shí)間、給藥劑量和頻率等),臨床藥理學(xué)(如藥物-藥物相互作用、藥物代謝和排泄),非臨床數(shù)據(jù)(如毒理學(xué)數(shù)據(jù))和上市后數(shù)據(jù)(如安全性數(shù)據(jù)的數(shù)量和質(zhì)量)等。

然后列舉建議通常應(yīng)該全部收集的數(shù)據(jù),包括:嚴(yán)重不良事件、重要醫(yī)學(xué)事件、用藥錯(cuò)誤/用藥過量、導(dǎo)致研究藥物停用的不良事件、妊娠期和哺乳期的暴露和結(jié)局、特別關(guān)注的不良事件等;再列舉可能適用于選擇性收集的數(shù)據(jù),包括非嚴(yán)重不良事件(或減少收集頻率)、實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)指標(biāo)(血清生化和血液學(xué))以及合并用藥變化情況(例如藥物劑量變化等)。在本部分,再次強(qiáng)調(diào)開展臨床試驗(yàn)必須符合當(dāng)?shù)睾蛥^(qū)域法律和監(jiān)管要求。申辦者考慮進(jìn)行選擇性收集安全性數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)事先與監(jiān)管機(jī)構(gòu)達(dá)成一致?？紤]因素包括是否充分表征了藥物的安全性特征,以證明選擇性收集安全性數(shù)據(jù)的合理性,以及計(jì)劃實(shí)施方法的細(xì)節(jié)等。

最后描述可以考慮選擇性收集安全性數(shù)據(jù)的4種情景:①旨在支持獲批藥物新適應(yīng)證的臨床試驗(yàn),當(dāng)兩個(gè)適應(yīng)證的人群相似,或者當(dāng)支持獲批適應(yīng)證的試驗(yàn)充分代表了新適應(yīng)證的患者人群時(shí);②旨在擴(kuò)展獲批藥物說明書信息的臨床試驗(yàn),在同一患者人群中研究其他的終點(diǎn);③旨在進(jìn)一步研究潛在安全問題的安全性試驗(yàn),重點(diǎn)關(guān)注特定數(shù)據(jù);④旨在提供額外有效性證據(jù)的臨床試驗(yàn),且藥物的安全性特征已得到充分表征。

3.3實(shí)施 在“實(shí)施”部分中,建議在實(shí)施選擇性收集之前,仔細(xì)計(jì)劃并在相關(guān)臨床試驗(yàn)文件(如:方案、監(jiān)測(cè)計(jì)劃、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃)中清晰地描述選擇性安全性數(shù)據(jù)收集方法。為幫助申辦者在臨床試驗(yàn)中更好地對(duì)安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行選擇性收集,重點(diǎn)列舉和詳細(xì)描述4種實(shí)施方法的示例,包括:①臨床試驗(yàn)中所有患者的選擇性安全性數(shù)據(jù)收集;②特定人群亞組的全面安全性數(shù)據(jù)收集,以及其他患者的選擇性安全性數(shù)據(jù)收集;③臨床試驗(yàn)初期進(jìn)行全面安全性數(shù)據(jù)收集,此后進(jìn)行選擇性數(shù)據(jù)收集;④代表性人群亞組的全面安全性數(shù)據(jù)收集,以及其他亞組的選擇性安全性數(shù)據(jù)收集。

4 問題與挑戰(zhàn)

臨床試驗(yàn)申辦者借助選擇性收集安全性數(shù)據(jù)方法,可以簡(jiǎn)化數(shù)據(jù)收集,減輕申辦者和患者的負(fù)擔(dān),幫助申辦者更有效開展臨床試驗(yàn)。但在使用該方法過程中,也可能存在以下問題與挑戰(zhàn):①使用選擇性收集安全性數(shù)據(jù)的方法,可能導(dǎo)致某種類型的安全性數(shù)據(jù)從未收集,在這種情況下,則無(wú)法探討追溯可能出現(xiàn)的一些問題,如與合并用藥、實(shí)驗(yàn)室參數(shù)、血壓等有關(guān)的問題;②使用選擇性安全性數(shù)據(jù)收集可能會(huì)使數(shù)據(jù)分析、呈現(xiàn)和總結(jié)復(fù)雜化。例如,臨床試驗(yàn)中所有患者的安全性數(shù)據(jù)收集方法不一致,或在整個(gè)試驗(yàn)期間不一致,則不能合并使用全面安全性數(shù)據(jù)方法獲得的數(shù)據(jù)和使用選擇性安全性數(shù)據(jù)方法收集的數(shù)據(jù);③在使用選擇性安全性數(shù)據(jù)收集進(jìn)行臨床試驗(yàn)的過程中可能會(huì)出現(xiàn)一些突發(fā)的安全性問題,可能需要加強(qiáng)安全性監(jiān)測(cè)或轉(zhuǎn)為全面安全性數(shù)據(jù)收集,導(dǎo)致研究者需重新設(shè)計(jì)和制訂新的研究計(jì)劃、方案和數(shù)據(jù)收集表。

此外,E19指導(dǎo)原則在我國(guó)未來具體實(shí)施過程中,鑒于其提出了新的理念和方法,對(duì)于臨床試驗(yàn)各相關(guān)方,由于開始實(shí)施時(shí),對(duì)該指導(dǎo)原則理解和掌握不充分,可能會(huì)出現(xiàn)盲目簡(jiǎn)化數(shù)據(jù)收集或?qū)x擇性收集的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行不恰當(dāng)分析等情況,進(jìn)而影響患者安全或者后續(xù)安全性數(shù)據(jù)的分析和解釋。對(duì)于藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu),按照本指導(dǎo)原則建議,臨床試驗(yàn)申辦方在試驗(yàn)開始前需要獲得其科學(xué)建議,因而交流溝通需求也會(huì)相應(yīng)增加,對(duì)當(dāng)前的藥品審評(píng)資源帶來一定的壓力。

5 實(shí)施建議

E19指導(dǎo)原則目前已進(jìn)入第5階段,即實(shí)施指導(dǎo)原則階段,在該階段,將開展E19指導(dǎo)原則在我國(guó)的落地實(shí)施工作。鑒于指導(dǎo)原則中提出關(guān)于選擇性收集安全性數(shù)據(jù)的新理念,臨床試驗(yàn)各相關(guān)方理解和掌握需要一個(gè)過程,為了更好地促進(jìn)指導(dǎo)原則在我國(guó)的轉(zhuǎn)化和實(shí)施工作,針對(duì)在實(shí)施過程中可能存在的問題與挑戰(zhàn),建議從以下三方面開展工作:①監(jiān)管機(jī)構(gòu)在E19指導(dǎo)原則實(shí)施過程中設(shè)置一定時(shí)間的過渡期,組織開展針對(duì)臨床試驗(yàn)各相關(guān)方(審評(píng)人員、申辦者等)的系列培訓(xùn),加強(qiáng)其對(duì)指導(dǎo)原則的理解和掌握程度,同時(shí)強(qiáng)化審評(píng)人力資源配置。②包括上市許可持有人/生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、行業(yè)協(xié)會(huì)、醫(yī)藥研發(fā)外包服務(wù)組織等類型的申辦者,開展臨床試驗(yàn)必須符合我國(guó)相關(guān)法律法規(guī)及監(jiān)管要求,如在臨床試驗(yàn)中采用選擇性收集安全性數(shù)據(jù)方法,應(yīng)仔細(xì)規(guī)劃設(shè)計(jì)制定相關(guān)臨床試驗(yàn)文件(例如:方案、監(jiān)測(cè)計(jì)劃、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃),且事先與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通討論此類方法和實(shí)施計(jì)劃的可行性,并征得監(jiān)管機(jī)構(gòu)同意。③臨床試驗(yàn)各相關(guān)方應(yīng)加強(qiáng)對(duì)選擇性收集安全性數(shù)據(jù)相關(guān)的方法學(xué)研究。E19指導(dǎo)原則雖然提供實(shí)施方法的示例,但未提供可供使用的具體統(tǒng)計(jì)分析方法。SAEKI等[10]近期開展的一項(xiàng)研究為實(shí)施選擇性收集安全性數(shù)據(jù)提供了有益的方法學(xué)工具,該研究分析顯示,根據(jù)發(fā)病率或風(fēng)險(xiǎn)差異的置信區(qū)間,可以使用蒙特卡羅模擬(Monte Carlo simulation)有效估計(jì)在臨床研究中實(shí)施選擇性收集安全數(shù)據(jù)的合適患者人數(shù)。

6 結(jié)束語(yǔ)

E19指導(dǎo)原則是提供關(guān)于選擇性收集安全性數(shù)據(jù)的國(guó)際協(xié)調(diào)指南,可用于特定的上市前后期或上市后臨床試驗(yàn)中(不適用于基因治療或罕見病臨床試驗(yàn)),在研究藥物安全性特征已得到充分表征前提下,可簡(jiǎn)化某些類型的安全性數(shù)據(jù)收集,旨在更有效地開展臨床試驗(yàn),減輕患者和申辦者負(fù)擔(dān)。在未來我國(guó)落地實(shí)施過程中,包括申辦者在內(nèi)的臨床試驗(yàn)相關(guān)方應(yīng)充分掌握該指導(dǎo)原則的應(yīng)用條件和適用情景,避免出現(xiàn)盲目簡(jiǎn)化數(shù)據(jù)收集等情況。在符合我國(guó)相關(guān)法律法規(guī)及監(jiān)管要求前提下,正確有效運(yùn)用好E19指導(dǎo)原則,將寶貴的研究資源合理地分配和運(yùn)用在臨床試驗(yàn)的主要目標(biāo)上,并確保臨床試驗(yàn)參與者的安全和健康。