簡(jiǎn)璐,劉娉,紀(jì)剛劍,張文婷

(1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部,武漢 430030;2.湖北省孝感市婦幼保健院藥學(xué)部,孝感 432100;3.鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院,鄭州市中心醫(yī)院藥學(xué)部,鄭州 450000;4.武漢市第三醫(yī)院藥學(xué)部,武漢 430060)

肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration,HLD)也稱Wilson病(Wilson's disease,WD),是因銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶β(ATP7B)基因突變,導(dǎo)致細(xì)胞銅轉(zhuǎn)運(yùn)障礙的常染色體隱性遺傳病。WD分布于世界各地,據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì),WD的全球患病率為1/10 000～1/30 000[1],我國(guó)的患病率為1.96/10 000～5.87/10 000[2]。該病可在任何年齡發(fā)病,兒童、青少年多見(jiàn)[3]。男性和女性的患病率相當(dāng)。由于大量銅蓄積于肝、腦、腎、骨關(guān)節(jié)、角膜等組織和臟器,患者出現(xiàn)肝臟損害、神經(jīng)精神異常表現(xiàn)、腎臟損害、骨關(guān)節(jié)病及角膜色素環(huán)(K-F環(huán))等。兒童WD的臨床表現(xiàn)多以肝病為主[4]。筆者在本文分析1例并發(fā)肝損害的兒童WD病例的藥物治療,為臨床藥師參與兒童罕見(jiàn)病治療提供參考。

1 病史摘要

1.1病例介紹 患兒,女,10歲。因“發(fā)現(xiàn)肝功能異常20個(gè)月余”入院。20個(gè)月前因“肝功能異常”于外院住院28 d,予以護(hù)肝后復(fù)查肝功能:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT )108 U·L-1(↑),天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 80 U·L-1(↑),院外繼續(xù)口服護(hù)肝藥,2個(gè)月前復(fù)查肝功能:ALT 143 U·L-1(↑),AST 115 U·L-1(↑),1個(gè)月前復(fù)查肝功能:ALT 207 U·L-1(↑),AST 158 U·L-1(↑),總蛋白81.5 g·L-1(↑),間接膽紅素13.0 μmol·L-1(↑),堿性磷酸酶(ALP)384 U·L-1(↑),γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶48 U·L-1,總膽固醇5.87 mmol·L-1(↑),乳酸脫氡酶356 U·L-1(↑);肝臟彩超提示脂肪肝,第一肝門處多個(gè)淋巴結(jié)腫大。銅藍(lán)蛋白0.074 g·L-1(↓),尿銅濃度0.363 μg·mL-1,24 h尿銅108.9 μg。顱腦CT平掃無(wú)異常。為求進(jìn)一步診治至同濟(jì)醫(yī)院門診就診。否認(rèn)家族遺傳代謝病史,否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史,否認(rèn)乙型肝炎(乙肝)、結(jié)核病史,其母親有乙肝病史。整個(gè)病程中無(wú)發(fā)熱,無(wú)嘔吐,無(wú)腹痛腹瀉。

體格檢查:體溫36.5 ℃;脈搏88次·min-1;呼吸率21次·min-1;體質(zhì)量38.8 kg。實(shí)驗(yàn)室及其他輔助檢查:白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)6×109·L-1,中性粒細(xì)胞2.57×109·L-1,血小板計(jì)數(shù)298×109·L-1。ALT 108 U·L-1(↑),AST 71 U·L-1(↑),ALP 317 U·L-1(↑),白蛋白39.1 g·L-1。銅藍(lán)蛋白0.085 g·L-1(↓),B型鈉尿肽(BNP)80 pg·mL-1,肌酐34 μmol·L-1(↓),甲胎蛋白2.91 ng·mL-1,凝血酶原時(shí)間13.1 s。全外顯子測(cè)序提示檢查2個(gè)匹配受檢者臨床表型的致病性/可能致病性的基因變異,銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶β肽(ATP7B)(G 3982Ap.1328T,exon4-5del)復(fù)合雜合突變。入院診斷:肝豆?fàn)詈俗冃浴?/p>

1.2治療過(guò)程 第1天完善相關(guān)輔助檢查,給予異甘草酸鎂、還原型谷胱甘肽護(hù)肝治療。第3天患兒給予青霉胺驅(qū)銅治療,葡萄糖酸鋅減少銅吸收;維生素補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)。第4天肝纖維化全套提示血清Ⅲ型前膠原肽(PⅢP測(cè)定)45.12(↑),血清Ⅳ型膠原測(cè)定43.06(↑);肝臟彩超提示肝稍大,加用促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素護(hù)肝治療。第6天復(fù)查血常規(guī),白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)均在正常范圍。第8天復(fù)查肝功能:ALT 73 U·L-1(↑),AST 47 U·L-1(↑),ALP 359 U·L-1(↑),復(fù)查尿銅濃度0.202 μg·mL-1,24 h尿銅121.2 μg?；純翰∏楹棉D(zhuǎn)出院。住院期間主要治療藥物見(jiàn)表1。

表1 住院期間主要治療藥物

出院診斷:肝豆?fàn)詈俗冃?肝型)。出院帶藥:青霉胺片0.125 g,po,tid;葡萄糖酸鋅片140 mg,po,tid;谷胱甘肽片200 mg,po,tid;多維元素(12)1片,po,tid。

2 藥物治療分析

2.1臨床病例特點(diǎn) 該患兒入院前輔助檢查:銅藍(lán)蛋白0.074 g·L-1(↓),ALT 207 U·L-1(↑),AST 158 U·L-1(↑),尿銅濃度0.363 μg·mL-1,24 h尿銅108.9 μg,ATP7B(G 3982Ap.1328T,exon4-5del)復(fù)合雜合突變,WD診斷明確。WD的治療分為初始治療和維持期治療。該患兒首次確診,進(jìn)行初始治療。治療藥物分為兩大類:一是通過(guò)使用強(qiáng)效螯合劑來(lái)達(dá)到清除銅的目的。主要使用的螯合劑為青霉胺,是首選標(biāo)準(zhǔn)療法。其他螯合劑包括二巰丙磺酸鈉、二巰丁二酸、曲恩汀等,可用于治療青霉胺過(guò)敏、不耐受或神經(jīng)精神癥狀者。二是減少銅吸收的藥物,包括鋅制劑、四硫代鉬酸銨[1]。

根據(jù)輕重程度和病程的長(zhǎng)短,累及肝臟的WD臨床可表現(xiàn)為無(wú)癥狀、急性肝病、肝衰竭、慢性肝病、肝硬化等多種形式[5-6]。指南指出有急性或慢性肝病、肝硬化代償期者采取三種藥物聯(lián)合使用:青霉胺、二巰丙磺酸鈉或二巰丁二酸膠囊;鋅制劑以及護(hù)肝治療[7]。該患兒檢查提示,肝稍大、脂肪肝、肝纖維化全套血清Ⅲ型前膠原肽、血清Ⅳ型膠原測(cè)定數(shù)值有升高,提示該患兒肝臟有損害。臨床采用青霉胺+葡萄糖酸鋅+護(hù)肝治療的聯(lián)合治療方案。

2.2WD治療藥物選擇和用法用量 青霉胺是世界上第一個(gè)口服治療WD的藥物,是一種帶有巰基的強(qiáng)效金屬絡(luò)合劑,可以絡(luò)合細(xì)胞內(nèi)的銅,使之進(jìn)入血循環(huán),隨尿液排出體外,從而減少銅在體內(nèi)多個(gè)臟器的沉積,減輕對(duì)臟器的損害,目前仍是治療WD的一線藥物[6]。但嚴(yán)重神經(jīng)癥狀的患者謹(jǐn)慎使用青霉胺,因這類患者在使用青霉胺治療早期會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)癥狀加重[8]。該患兒住院期間無(wú)神經(jīng)精神癥狀,首選青霉胺符合治療推薦。兒童應(yīng)從小劑量(150～300 mg·d-1)開(kāi)始增加患者的耐受性,初步增加至20 mg·kg-1·d-1,分2或3次口服。維持劑量為10～20 mg·kg-1·d-1,最大劑量為750～1000 mg·d-1,分2次口服[9]。該患兒從入院至出院帶藥劑量一直維持在10 mg·kg-1·d-1,每日3次,即375 mg·d-1,初始劑量較大,采用最低維持劑量。藥師建議調(diào)整青霉胺的劑量:第1周每次半片(即0.062 5 g),每日3次;第2周每次1片,每日3次;第3周每次2片,每日3次。此方法從小劑量加用,可使患兒建立青霉胺的耐受性,也能使患兒達(dá)到青霉胺的初始治療劑量。肝功能好轉(zhuǎn)后改用青霉胺每次1片,每日3次維持治療。臨床醫(yī)生考慮治療方便性,選擇繼續(xù)觀察再做調(diào)整。按照當(dāng)前治療患兒未出現(xiàn)不耐受現(xiàn)象。

鋅制劑可清除體內(nèi)儲(chǔ)存的銅,還可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生金屬硫蛋白,減輕銅的毒性[6]。目前,臨床常用鋅制劑主要為硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅等。胃腸道刺激是該類制劑主要不良反應(yīng)。由于硫酸鋅胃腸道刺激較明顯,故在WD的治療中常用葡萄糖酸鋅或醋酸鋅。該患兒10歲,體質(zhì)量<50 kg,鋅劑治療劑量推薦用量為50～75 mg·d-1(即葡萄糖酸鋅350～525 mg·d-1),分3次服用[9]。該患兒每日服用葡萄糖酸鋅420 mg(鋅含量60 mg),符合推薦日劑量。

2.3護(hù)肝藥物的選擇和磷酸肌酸鈉的使用指征 WD的一個(gè)重要臨床表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷。該患兒發(fā)現(xiàn)肝功能異常20個(gè)月余,ALT、AST持續(xù)升高,肝纖維化全套部分指標(biāo)異常,肝臟彩超顯示肝稍大,堿性磷酸酶輕度升高,既往有脂肪肝,第一肝門處多個(gè)淋巴結(jié)腫大。該患兒使用三聯(lián)護(hù)肝藥物治療,分別為異甘草酸鎂、還原型谷胱甘肽和促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素。

異甘草酸鎂為肝細(xì)胞保護(hù)藥,具有抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞及改善肝功能的作用,主要用于藥物病毒性肝炎、急性藥物性肝損傷。該藥是在病因基礎(chǔ)上的輔助用藥,只要存在肝臟炎癥表現(xiàn)(即ALT/AST異常)即可應(yīng)用[10]。該患兒ALT、AST持續(xù)升高,使用該藥合理。還原型谷胱甘肽是含有巰基(SH)的三肽,主要存在于細(xì)胞質(zhì)中,參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝。它能激活體內(nèi)SH酶等,促進(jìn)碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)的代謝。還可通過(guò)巰基與體內(nèi)的自由基結(jié)合,促進(jìn)易代謝的低毒化合物的形成,因此對(duì)部分外源性毒性物質(zhì)具有減毒作用。促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素是從新鮮乳豬肝臟中提取純化制成的小分子多肽類活性物質(zhì),刺激新生肝細(xì)胞的DNA合成,促進(jìn)肝細(xì)胞再生,加速肝臟組織的修復(fù),恢復(fù)肝功能,可用于各種重型病毒性肝炎(急性、亞急性、慢性重癥肝炎的早期或中期)的輔助治療。

同時(shí)使用的抗炎保肝藥物種類不宜過(guò)多,通常選用1或2種抗炎保肝藥物,一般不超過(guò)3種,以免增加肝臟負(fù)擔(dān);且通常不推薦選用主要成分相同或相似的藥物聯(lián)用[11]。該WD患兒肝臟癥狀相對(duì)較輕,同時(shí)使用3種護(hù)肝藥數(shù)量過(guò)多,可能會(huì)增加肝臟負(fù)擔(dān),建議減少1種護(hù)肝藥。又因?yàn)樵摶純阂呀?jīng)使用青霉胺用于清除組織內(nèi)沉積的銅,與銅結(jié)合減輕銅的肝毒性,所以建議在監(jiān)測(cè)肝功能下,可停用肝臟解毒藥還原性谷胱甘肽。臨床采納建議。

該患兒BNP、肌酸激酶、乳酸脫氫酶等心肌損害標(biāo)志物均正常,心電圖與心臟彩超未見(jiàn)明顯異常,也無(wú)胸痛、胸悶、心悸、氣促等臨床表現(xiàn),且WD未見(jiàn)報(bào)道心臟方面的并發(fā)癥。所以該病例無(wú)磷酸肌酸鈉使用指征,建議停用。臨床采納建議。

2.4維生素與微量元素的選擇和用法用量 雖然低銅飲食有利于WD患者的治療,但是此種飲食也會(huì)給患者帶來(lái)困擾。因?yàn)槿粘ｏ嬍持械氖澄锎蠖喔缓~元素,剔除這些食物后可供WD患者選擇的食物就十分受限,且易導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良或營(yíng)養(yǎng)失衡[12],所以適量的補(bǔ)充維生素與微量元素有利于WD患者的營(yíng)養(yǎng)健康。兒童尤其建議適量補(bǔ)充鈣劑,因?yàn)榍嗝拱泛弯\制劑會(huì)增加尿鈣的排出和影響腸道內(nèi)鈣吸收[13]。多種微量元素(12)中含有包括維生素B6與鈣在內(nèi)的12種兒童生長(zhǎng)所需維生素與礦物質(zhì)。該患兒用量為每日3次,每次1片。超過(guò)說(shuō)明書(shū)推薦3～12歲兒童每日1片的用量,建議改為每日1片標(biāo)準(zhǔn)用量。此外,青霉胺可能會(huì)影響體內(nèi)維生素B6的代謝,治療期間建議加用維生素B610～50 mg·d-1[6-7,14]。多種微量元素(12)中每片含維生素B62 mg,尚低于每日所需補(bǔ)充維生素B6的最低推薦劑量,建議可加用維生素B6片,每日1片(每片含維生素B610 mg)。臨床采納建議。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1療效監(jiān)護(hù) 該患兒以肝病為主要表現(xiàn),治療2～6個(gè)月后肝功能常明顯好轉(zhuǎn),完全緩解可能需1年以上[15]。治療期間定期觀察患者的癥狀、體征,血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、24 h尿銅變化。①24 h尿銅:初始治療時(shí)常通過(guò)每2～4周測(cè)24 h尿銅來(lái)調(diào)整青霉胺劑量。在初始治療的1個(gè)月內(nèi),24 h尿銅常可以達(dá)峰值[1500～8000 μg·(24 h)-1]。隨著儲(chǔ)存的銅不斷消耗,尿銅排泄的速度下降,6個(gè)月到1年可以達(dá)到維持期所追求的尿銅水平[200～500 μg·(24 h)-1][16-17]。葡萄糖酸鋅維持治療期應(yīng)追求尿銅<75 μg·(24 h)-1。該患兒治療1周,尿銅從108.9 μg·(24 h)-1增至121.2 μg·(24 h)-1,銅排泄量?jī)H有小幅度增加,后續(xù)應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)24 h尿銅排泄量,觀察其能否達(dá)到峰值,若1個(gè)月后仍不能達(dá)到24 h尿銅峰值,可能是青霉胺藥效衰減或患者體內(nèi)銅含量較低,可以增加青霉胺劑量,若24 h尿銅仍然沒(méi)有增高,提示患者體內(nèi)銅較低,直接改為青霉胺維持劑量。②血清鋅和尿鋅:該患兒使用鋅制劑,建議監(jiān)測(cè)24 h尿鋅和血清鋅。血清鋅水平和尿鋅排泄量應(yīng)分別維持在1250 μg·L-1和1.5～2 g·d-1以上,較低的水平通常表明患者依從性較差[9]。③肝臟彩超:出院時(shí)復(fù)查肝功能有明顯好轉(zhuǎn),建議今后每半年查一次肝臟彩超。④K-F環(huán):每年評(píng)估一次。

3.2安全性監(jiān)護(hù) 青霉胺:①可能引起過(guò)敏,青霉素皮試陰性才可以使用。②可引起多種副作用,可導(dǎo)致約5%患者停止治療。若患者出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)疼痛、中性粒細(xì)胞減少(<2×109·L-1)、血小板減少(<120×109·L-1)等,或者盡管血細(xì)胞數(shù)值仍高于以上值,但觀察到連續(xù)3次測(cè)量結(jié)果呈穩(wěn)定下降時(shí),應(yīng)當(dāng)停止用藥。輕者可使用抗過(guò)敏治療,如口服小劑量潑尼松(0.5 mg·kg-1·d-1,持續(xù)2～3 d),待癥狀緩解后再次從小劑量使用青霉胺,逐漸加量,同時(shí)激素逐漸減量直至停藥[6]。還應(yīng)該觀察患者是否出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)惡化以及肝腎功能的毒性的發(fā)生(是否有蛋白尿、血尿的表現(xiàn))。若不能耐受青霉胺治療,可考慮靜脈滴注二巰丙磺酸鈉或口服二巰丁二酸膠囊。二巰丁二酸驅(qū)銅作用較青霉胺弱,但有脂溶性可以進(jìn)入血腦屏障,有助于改善神經(jīng)精神癥狀。二巰丙磺酸鈉驅(qū)銅作用是青霉胺的2.6倍。該患兒住院期間使用青霉胺未出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng),也沒(méi)有精神癥狀的發(fā)生,治療一周復(fù)查尿蛋白為陰性,交代家長(zhǎng)出院后應(yīng)該持續(xù)觀察。

葡萄糖酸鋅:不良反應(yīng)少。若是出現(xiàn)胃腸道的不良反應(yīng)(輕度惡心、嘔吐、便秘)考慮換用另一種鋅制劑醋酸鋅。

異甘草酸鎂可能會(huì)出現(xiàn)假性醛固酮癥,應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血鉀,若血鉀過(guò)低(表現(xiàn)乏力、肌力低下等),應(yīng)停藥。

3.3經(jīng)濟(jì)性監(jiān)護(hù) WD患者需要終身用藥,藥物是否經(jīng)濟(jì)顯得格外重要。曲恩汀價(jià)格昂貴,國(guó)內(nèi)未見(jiàn)銷售,不推薦使用。青霉胺與葡萄糖酸鋅片療效肯定、價(jià)格相對(duì)較低、患者易購(gòu)買,在我國(guó)仍然是治療WD的主要藥物。

3.4依從性監(jiān)護(hù) WD患者一經(jīng)確診需要終身服藥,且需要每天多次服藥,依從性常常較差,尤其對(duì)于兒童。為了提高終身治療的依從性,治療方案應(yīng)盡量簡(jiǎn)單[9]。一項(xiàng)關(guān)于WD患者接受藥物治療的170例回顧性研究結(jié)果顯示,僅74.1%患者在平均隨訪11.7年間堅(jiān)持藥物治療[18]。可通過(guò)定期測(cè)定24 h尿銅與尿鋅排泄確定是否存在依從性問(wèn)題并進(jìn)行干預(yù)。

3.5用藥指導(dǎo)與健康教育

3.5.1用藥指導(dǎo) 食物影響青霉胺和鋅的吸收,應(yīng)在餐前1 h或餐后2 h服用最佳[6-7]。建議每日餐前1 h服用青霉胺,餐后2 h服葡萄糖酸鋅。這樣既能避免食物對(duì)這2種藥物吸收的影響,又能避免螯合劑中和鋅劑,還能減輕鋅劑使用所帶來(lái)的胃腸道副作用。青霉胺即使暫停數(shù)日,再次用藥亦可出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng),需重新做青霉素皮試,皮試陰性才可以使用,且應(yīng)該從小劑量開(kāi)始使用,避免造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)。維生素K1與核黃素在靜脈滴注時(shí)應(yīng)注意避光。不要用牛奶送服藥物。用藥期間接種疫苗可能導(dǎo)致疫苗效果降低,還可能增加疫苗引起感染的風(fēng)險(xiǎn),故應(yīng)避免疫苗接種。

3.5.2低銅飲食 治療初始階段,禁止食用富含銅的食物,盡量少食含銅量較高的食物。建議食用含銅量較低的食物、高氨基酸或高蛋白飲食。不可食用過(guò)多可能影響鋅的吸收的富含粗纖維及植物酸的食物。勿用銅制的食具及用具。檢測(cè)天然飲用水的銅含量,或使用合適的過(guò)濾器除去微量元素,家中使用銅質(zhì)水管的患者,在用水烹飪或飲用前放水沖洗管道系統(tǒng)。

3.5.3心理疏導(dǎo) WD是一種遺傳病,患者往往伴有情緒低落、心情緊張、焦慮并對(duì)治療缺乏信心,且該患兒即將進(jìn)入青春期,往往還要面臨學(xué)業(yè)的壓力[19]。藥師更應(yīng)該對(duì)患兒進(jìn)行心理疏導(dǎo),使患兒和家屬了解該病是可治愈疾病,提升患者和家屬治療的信心,提高患者與家屬的用藥依從性。

4 結(jié)束語(yǔ)

WD的治療原則是盡早治療、個(gè)體化治療、終身治療、終身監(jiān)測(cè)。同時(shí)還應(yīng)維持低銅飲食,避免攝入含銅量高的食物。在治療過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)癥狀、體征及相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。患者的精神、神經(jīng)系統(tǒng)異常及肝臟異常會(huì)隨治療逐漸改善,肝臟生化檢查結(jié)果通?？苫謴?fù)正常。除了有晚期疾病的患者和出現(xiàn)快速進(jìn)展性肝衰竭和溶血的患者以外,其他WD患者的預(yù)后均非常好。包括WD在內(nèi)的罕見(jiàn)病大多需要終身治療且通常合并多種并發(fā)癥,為保證藥物治療效果,提高用藥安全性,臨床藥師參與的多學(xué)科治療十分必要。