劉培堯,鄢榮,游藍(lán),陳力,黃琳

(1.四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院/華西第四醫(yī)院,成都 610041;2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部/循證藥學(xué)中心,成都 610041;3.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,成都 610041)

托法替布是一種新型口服非受體酪氨酸激酶抑制劑,主要通過抑制JAK通路降低細(xì)胞因子信號傳導(dǎo),細(xì)胞因子誘導(dǎo)的基因表達(dá)及細(xì)胞的激活,從而降低多種慢性炎癥發(fā)生[1]。截至2022年1月,美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)托法替布的適應(yīng)證有5種,分別是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎[2],其在斑禿[3]、白癜風(fēng)[4]以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡[5]的治療作用也在進(jìn)一步研究中。由于托法替布良好的治療作用及廣泛的應(yīng)用前景,我國于2017年3月批準(zhǔn)其適應(yīng)證為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的上市申請,截至2021年12月,共有15家國產(chǎn)仿制藥獲批上市[6]。2019年,該藥通過國家組織醫(yī)療保險(xiǎn)(醫(yī)保)談判的形式進(jìn)入我國醫(yī)保[7],2020年8月正式納入國家組織藥品集中采購第三批[8],使用量及范圍逐年擴(kuò)大。

由于托法替布不斷擴(kuò)展的適應(yīng)證,其安全性越來越受到關(guān)注。2021年12月FDA的最新版說明書中,記載了嚴(yán)重感染、更高的全因死亡率、惡性腫瘤、較高的心血管事件、血栓形成等5個(gè)風(fēng)險(xiǎn)黑框警告[2]。為了評估托法替布不良事件及其與黑框警告的相關(guān)性,筆者基于FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system,FAERS)數(shù)據(jù),運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),檢測托法替布的不良事件信號,以期為臨床安全用藥提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料來源 收集FAERS數(shù)據(jù)庫中2017年第1季度至2021年第3季度共19個(gè)季度數(shù)據(jù),導(dǎo)入MYSQL數(shù)據(jù)庫軟件。采用 “tofacitinib” “Xeljanz”對應(yīng)數(shù)據(jù)庫中drugname進(jìn)行模糊匹配,從中篩選出藥品通用名為tofacitinib,商品名為Xeljanz,且為首要懷疑藥物的報(bào)告。

1.2方法

1.2.1數(shù)據(jù)處理 根據(jù)FAERS數(shù)據(jù)庫特點(diǎn),按說明書文件,只保留最后的案例(最大primaryid),以刪除同一報(bào)告中重復(fù)記錄,并且刪除每個(gè)季度FDA發(fā)布的錯(cuò)誤報(bào)告,保證報(bào)告的準(zhǔn)確性。采用《國際醫(yī)學(xué)用詞典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)(24.0版)映射報(bào)告中涉及的首選語 (preferred terms,PT)和系統(tǒng)器官分類(system organ class,SOC)。

1.2.2不良事件信號挖掘 采用比例失衡法(measures of disproportionality)中報(bào)告比值比法(reporting odds ratio,ROR)[9]和綜合標(biāo)準(zhǔn)法(medicines and healthcare products regulatory agency method ,MHRA法)[10-14]。通過四格表(表1)結(jié)合上述兩種方法的計(jì)算公式(表2),按照閾值篩選出不良事件信號。排除與原發(fā)疾病密切相關(guān)的“肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病” “全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)”及“免疫系統(tǒng)疾病”SOC分類信號,并排除以“錯(cuò)誤性漏服”等首選語(preferred term,PT)為代表的非藥物因素信號的“各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥”后,將研究對象聚焦于報(bào)告例數(shù)、信號強(qiáng)度排名前列,與黑框警告相關(guān)的藥物因素不良事件。

表1 比例失衡法所用四格表

表2 ROR法與MHRA法公式及閾值

2 結(jié)果

2.1托法替布的不良事件報(bào)告基本信息及信號檢測結(jié)果 經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗,從數(shù)據(jù)庫中共檢索藥物不良事件報(bào)告6 900 469例,其中涉及托法替布71 849例,報(bào)告人以女性為主;年齡中位數(shù)為61歲,以46歲以上中老年居多,報(bào)告國家以美國為主,見圖1。

圖1 托法替布不良事件報(bào)告基本信息

合并相同PT后得到不良事件4537種,共挖據(jù)出不良事件信號280個(gè),分別按該ADE的報(bào)告數(shù)(a值)和95%CI下限值進(jìn)行排序,展示前25位,見表3。

2.2不良事件信號累及系統(tǒng)器官 280個(gè)產(chǎn)生信號的PT,共累及系統(tǒng)器官20個(gè),信號數(shù)排名前列的是:感染及侵染類疾病(108個(gè)),各類檢查(43個(gè)),呼吸系統(tǒng)、胸及縱膈疾病(21個(gè)),胃腸系統(tǒng)疾病(20個(gè));報(bào)告例數(shù)排名前列的是:感染及侵染類疾病(18 057例),各類檢查(3961例),呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病(3711例),各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病(1978例),胃腸系統(tǒng)疾病(1732例)。見表4,5。

表4 托法替布不良事件的信號分類和報(bào)告數(shù)量

表5 托法替布主要不良事件信號與累及的系統(tǒng)器官

3 討論

3.1托法替布主要累及系統(tǒng)器官及不良事件信號特點(diǎn) 感染及侵染類疾病是檢出信號數(shù)和報(bào)告例數(shù)最多的系統(tǒng)器官,檢出信號中包括多種細(xì)菌、分枝桿菌、真菌、病毒和其他機(jī)會致病菌引起的感染,提示托法替布引起感染風(fēng)險(xiǎn)較高,結(jié)合既往研究中發(fā)現(xiàn)的托法替布對帶狀皰疹病毒[15-16]和乙型肝炎(乙肝)病毒[17-18]有再激活的現(xiàn)象,建議在使用托法替布前,如患者有慢性或者復(fù)發(fā)性感染、具有嚴(yán)重或者機(jī)會性感染史、患有易于感染的基礎(chǔ)病、有帶狀皰疹感染史,乙肝病史等,應(yīng)充分評估治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益,并做好抗感染、抗病毒治療的準(zhǔn)備。

各類檢查中檢出的信號:“血膽固醇升高、肝酶升高”是較為常見的不良事件,一般采用對癥治療,也可降低托法替布用量或停用,均能得到相應(yīng)緩解;挖掘出的信號中還包括結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性、結(jié)核分枝桿菌復(fù)合檢測陽性、分枝桿菌檢測陽性等報(bào)告例數(shù)多,信號強(qiáng)度高的PT,提示托法替布對結(jié)核病患者的風(fēng)險(xiǎn)較高,故患者在使用前,對有過結(jié)核病史,及相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域接觸史的患者,需要進(jìn)行結(jié)核篩選,如結(jié)果呈陽性,應(yīng)首先開始抗結(jié)核治療。

呼吸系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)疾病是托法替布的常見不良反應(yīng),主要有口咽疼痛、呼吸道充血、便血、胃部疾病等,與說明書記載相一致,證實(shí)本研究的可靠性。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病在說明書中只記載失眠,但該系統(tǒng)器官中上報(bào)例數(shù)較多的PT是記憶受損,建議臨床予以關(guān)注。

精神病類檢出信號有:心境抑郁、氣餒,是說明書中未載明的不良事件;雖然精神類疾病可能由多種因素造成,其相關(guān)性還待進(jìn)一步研究確定,但是這兩個(gè)PT報(bào)告數(shù)較多,且氣餒的信號強(qiáng)度(ROR,95%CI下限為88.44)在所有檢出信號中最高,提示在臨床使用托法替布時(shí),對患者精神狀況應(yīng)有所考慮,并且期待進(jìn)一步前瞻性臨床研究來確定其相關(guān)性。

3.2托法替布黑框警告相關(guān)不良事件信號特點(diǎn) 托法替布說明書載有黑框警告有:嚴(yán)重感染、更高的全因死亡率、惡性腫瘤、較高的心血管事件、血栓形成。2022年1月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一篇隨機(jī)對照試驗(yàn)[19],表明托法替布的心血管和癌癥風(fēng)險(xiǎn)相對較高,并且對比腫瘤壞死因子(TNF)有更高的全因死亡率。本次挖掘出的惡性腫瘤相關(guān)信號有眼內(nèi)黑素瘤、濾泡中央淋巴瘤、皮膚癌、肺癌等,也與一項(xiàng)長期的全球性安全研究相一致[20],提示在使用托法替布時(shí),有可能會增加患癌風(fēng)險(xiǎn)。心血管事件、血栓形成相關(guān)不良事件在本次研究中檢出信號有肺血栓、動靜脈血栓等,與SETYAWAN等[21]前期研究進(jìn)行比較,雖然限于數(shù)據(jù)庫的局限性,無法對比其發(fā)生率,但本研究在相對前期研究更短的研究時(shí)限內(nèi),發(fā)現(xiàn)的上報(bào)總的血栓不良事件的數(shù)量,和報(bào)告數(shù)排名前列的具體PT(血栓形成、 肺栓塞、深靜脈血栓、肺血栓形成)報(bào)告數(shù),都呈現(xiàn)上升趨勢。

3.3局限性 本研究采用的FAERS數(shù)據(jù)庫,雖然樣本量大,為真實(shí)世界數(shù)據(jù),但由于該數(shù)據(jù)庫采用的是自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng),故時(shí)有發(fā)生少報(bào)、漏報(bào)、報(bào)告不準(zhǔn)確等情況,可能會導(dǎo)致研究結(jié)果有所偏移;報(bào)告來源大部分是美國、加拿大等白種人國家,缺少黃種人及其他人種的數(shù)據(jù)資料,結(jié)果用于我國人群可能會有所差異。

由于缺少托法替布的使用數(shù)據(jù),無法計(jì)算ADE的發(fā)生率,本研究運(yùn)用ROR法和MHRA法,從統(tǒng)計(jì)學(xué)上分析托法替布和ADE之間的聯(lián)系強(qiáng)度[12],但還是不能說明它們之間生物學(xué)上的因果關(guān)系,所得到的提示信息需要進(jìn)一步的臨床研究驗(yàn)證。

本研究針對2017年至2021年第三季度FAERS數(shù)據(jù)庫中上報(bào)的托法替布的相關(guān)不良事件進(jìn)行分析,采用ROR法和MHRA法進(jìn)行信號挖掘,所得數(shù)據(jù)與現(xiàn)行說明書基本一致,進(jìn)一步驗(yàn)證本研究的可靠性,為臨床安全用藥提供參考。使用托法替布可能會引起膽固醇、肝酶升高,可通過對癥治療或減量、停藥得到改善;記憶力減退、心境抑郁、氣餒等新發(fā)現(xiàn)的不良事件雖與藥物使用的因果關(guān)系還待進(jìn)一步確定,但臨床在治療中,關(guān)注患者神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病及精神狀況是很有必要的。托法替布5個(gè)黑框警告均有相關(guān)信號檢出,嚴(yán)重感染是最應(yīng)被關(guān)注的,在使用前應(yīng)充分評估患者感染的可能性,詢問病患的結(jié)核、肝炎、帶狀皰疹病史,做好相關(guān)篩選檢查;心血管事件和血栓形成不良事件報(bào)告數(shù)較前期研究有較大幅度增加;檢出的惡性腫瘤相關(guān)信號也提示托法替布可能會增加患癌的風(fēng)險(xiǎn);綜上所述,在托法替布的使用中,應(yīng)避免其用于有感染風(fēng)險(xiǎn)、血栓形成風(fēng)險(xiǎn)和腫瘤高危人群,其他患者在使用過程中,也要密切監(jiān)護(hù)是否有發(fā)生感染、血栓的癥狀和體征,一經(jīng)發(fā)現(xiàn),立刻采用對應(yīng)的臨床治療措施。