門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合結(jié)腸透析治療肝性腦病患者療效及其對血漿β-EP和LPS的影響*

李蘇蘇，董 媛，賈浩延，秦 穎

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是肝功能嚴(yán)重障礙或失調(diào)引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，主要表現(xiàn)為廣泛的神經(jīng)或精神異常[1]。HE是肝硬化常見的并發(fā)癥，具有病情嚴(yán)重、救治難度大、預(yù)后不良等特點[2]。HE的發(fā)病機制較為復(fù)雜，臨床尚無特效藥物治療，多采用控制誘因和緩解臨床癥狀的措施。研究發(fā)現(xiàn)，血氨水平升高是引起HE發(fā)生和病情發(fā)展的重要因素[3]。因此，現(xiàn)階段臨床治療HE主要通過降低血氨水平以改善認(rèn)知功能。門冬氨酸鳥氨酸是由鳥氨酸和左旋門冬氨酸復(fù)合組成，能影響尿素循環(huán)過程，促進尿素合成，有利于體內(nèi)氨代謝，在多種肝臟疾病的治療方面發(fā)揮著重要的作用[4，5]。結(jié)腸透析治療可以明顯減少腸道氨的吸收，并促進腸道對其他有害物質(zhì)的排除，從而緩解HE患者的臨床癥狀[6]。本研究應(yīng)用門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合結(jié)腸透析治療HE患者，旨在觀察其療效及對血漿β-內(nèi)啡肽(β-EP)和內(nèi)毒素(LPS)水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2019年1月～2021年12月我院收治的肝硬化并發(fā)HE患者123例，男76例，女47例；年齡為33～69歲，平均年齡為(52.4±7.2)歲。符合《肝硬化肝性腦病診療指南》[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中Ⅰ期50例，Ⅱ期65例，Ⅲ期8例。其中乙型肝炎肝硬化77例，丙型肝炎肝硬化14例，酒精性肝硬化32例；肝功能Child-Pugh A級11例，B級69例，C級43例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并阿爾茨海默癥、癲癇、顱內(nèi)出血和占位性病變引起的精神異常；②合并艾滋病或惡性腫瘤等消耗性疾病；③對門冬氨酸鳥氨酸過敏；④對結(jié)腸透析不耐受；⑤近期有應(yīng)用中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑治療；⑥存在腎、肺和心等重要臟器嚴(yán)重?fù)p傷。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為觀察組62例和對照組61例，兩組性別、年齡、HE分期、肝硬化病因和肝功能Child-Pugh 分級等一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予兩組控制蛋白質(zhì)攝入、維持水電解質(zhì)平衡、預(yù)防感染、護肝、腸內(nèi)營養(yǎng)等治療措施。在對照組，給予結(jié)腸透析治療，采用灌洗液清洗結(jié)腸(液體溫度為37℃)，至洗出液清亮無糞渣后，連接IMS-100A型結(jié)腸透析機，以碳酸鈉溶液作為透析液，將其注入結(jié)腸后保留10 min。隨后，更換新的透析液進行重復(fù)透析，6次/d；觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予門冬氨酸鳥氨酸(青島金峰制藥有限公司，H20183228)10 g，加入5%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注，1次/d。兩組均治療7 ～10 d。

1.3 檢測指標(biāo) 采用ELISA法檢測血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、IL-6、血漿β-EP和LPS(上海科華生物技術(shù)公司)。

1.4 認(rèn)知功能評價 應(yīng)用簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)和數(shù)字連接試驗(number connection test，NCT)評價認(rèn)知功能。MMSE評分越高，NCT用時越短，認(rèn)知功能越好[8,9]。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 在治療10 d后，觀察組死亡10例(16.1%)，顯著低于對照組22例(36.1%，P<0.05)。

2.2 兩組肝功能指標(biāo)和血氨變化比較 治療前，兩組血清TBIL、ALB、INR和血氨水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后，觀察組血清TBIL和血氨水平顯著低于對照組(P<0.05，表1)。

2.3 兩組炎癥因子及血漿β-EP和LPS水平比較 治療前，兩組血清TNF-α、IL-8、IL-6、血漿β-EP和LPS水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后，觀察組血清TNF-α、IL-8、IL-6、血漿β-EP和LPS水平均顯著低于對照組(P<0.05，表2)。

2.4 兩組MMSE評分和NCT用時比較 治療前，兩組MMSE評分和NCT用時無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后，觀察組MMSE評分顯著高于對照組，而NCT用時顯著短于對照組(P<0.05，表3)。

表3 兩組MMSE評分和NCT用時比較

3 討論

HE是多發(fā)于失代償期肝硬化的一種腦功能障礙性疾病，臨床上以行為失常、意識障礙、昏迷等為主要表現(xiàn)[10]。“氨中毒學(xué)說”是現(xiàn)階段較為認(rèn)可的HE的發(fā)病機制。該學(xué)說指出，在正常生理狀態(tài)下，體內(nèi)氨在肝臟代謝轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩兀S后經(jīng)尿素循環(huán)排出體外。但肝硬化患者存在肝功能嚴(yán)重?fù)p傷，對體內(nèi)氨的代謝能力降低，大量氨不能通過肝臟代謝，而直接進入體內(nèi)循環(huán)，升高了血氨水平[11]。血氨通過體循環(huán)到達腦組織，星形膠質(zhì)細胞消耗能量處理血氨，導(dǎo)致谷氨酰胺聚集，干擾中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，誘發(fā)HE的發(fā)生[12]?，F(xiàn)階段尚無明確的治療HE的手段，臨床主要遵循去除誘因、減少氨吸收、促進氨轉(zhuǎn)化的治療原則，促進蘇醒。

門冬氨酸鳥氨酸是臨床上應(yīng)用較為廣泛的護肝藥物，可以增加機體內(nèi)所需氨基酸含量，提供必要的底物，促進血氨代謝和排出體外，發(fā)揮降低機體血氨的治療作用[13]。結(jié)腸透析治療可以清除患者腸道內(nèi)的致病菌及其毒素，有利于減少腸道氨合成及釋放，從而降低血氨水平[14]。本研究在治療后觀察組病死率、血氨水平顯著低于對照組，提示門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合結(jié)腸透析治療HE患者具有較好的短期臨床療效，可以有效改善肝功能，降低血氨水平。門冬氨酸鳥氨酸進入機體后能被裂解為門冬氨酸和鳥氨酸，而門冬氨酸能結(jié)合體內(nèi)血氨，使其轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽和谷氨酰胺，促進血氨代謝，降低血氨水平；鳥氨酸是鳥氨酸循環(huán)和尿素循環(huán)的底物，能影響肝細胞中鳥氨酸循環(huán)過程，促進核酸合成，提供能量代謝產(chǎn)物，修復(fù)損傷的肝細胞，加快肝組織損傷修復(fù)，改善肝功能。既往研究顯示，通常慢性肝病患者伴有肝組織炎性細胞浸潤。HE患者腦功能障礙后易引起腦細胞炎癥反應(yīng)，從而增加促炎因子的釋放和血清水平，加重腦功能紊亂[15]。在HE患者血氨水平升高后，大量血氨進入機體循環(huán)會激活炎癥細胞因子，這些炎癥細胞因子被釋放入血，后者能擴張微血管，造成微血管循環(huán)障礙，損傷線粒體功能，誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)，加重機體損傷[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清TNF-α、IL-8和IL-6水平顯著低于對照組，表明門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合結(jié)腸透析治療能緩解HE患者的炎癥反應(yīng)，因為門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合結(jié)腸透析治療能減少血氨合成，促進氨代謝，降低血氨水平，從而緩解炎性物質(zhì)的持續(xù)刺激，最終促進炎癥細胞因子水平降低。

在應(yīng)激狀態(tài)下，大腦下丘腦會釋放大量的β-EP，降低兒茶酚胺類和前列腺素水平，引起認(rèn)知功能障礙[17]。有報道顯示，HE患者血清β-EP水平異常升高，導(dǎo)致細胞膜穩(wěn)定性降低，影響神經(jīng)傳導(dǎo)功能，誘發(fā)意識障礙的發(fā)生[18]。腸源性內(nèi)毒素血癥與HE患者預(yù)后密切相關(guān)。HE患者多存在腸黏膜損傷，導(dǎo)致腸道菌群移位，引起內(nèi)毒素血癥[19]。LPS不僅可以直接造成肝細胞損傷，還可以通過刺激單核巨噬細胞系統(tǒng)釋放大量的炎癥細胞因子，加重腸黏膜微循環(huán)損傷[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血漿β-EP和LPS水平顯著低于對照組，提示門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合結(jié)腸透析治療能降低HE患者血漿β-EP和LPS水平。HE患者伴有意識障礙，其認(rèn)知功能恢復(fù)情況也是臨床評估HE治療效果的重要指標(biāo)。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組MMSE評分顯著高于對照組，而NCT用時顯著短于對照組，提示門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合結(jié)腸透析治療可以改善HE患者的認(rèn)知功能。應(yīng)用門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合結(jié)腸透析治療HE患者能促進血氨代謝，減少血氨毒性對機體的影響，避免血氨對腦組織內(nèi)三羧酸循環(huán)的不良影響，進而改善腦細胞的能量供應(yīng)，促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)，最終促進HE患者蘇醒，提高了他們的認(rèn)知功能。

綜上所述，應(yīng)用門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合結(jié)腸透析治療HE患者能促進蘇醒，促進肝功能恢復(fù)，降低血氨水平，減輕機體炎癥反應(yīng)，降低血漿β-EP和LPS水平，改善認(rèn)知功能，具有良好的短期治療效果。由于HE的病因多樣，由肝硬化導(dǎo)致的HE患者相對于肝衰竭患者病情輕，大部分患者經(jīng)治療可恢復(fù)。但其長期預(yù)后取決于肝病程度和肝臟功能。本研究未就HE患者的發(fā)病原因，比如作為經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)后的并發(fā)癥，進行分層討論，在特殊情況下的救治方法還需要認(rèn)真總結(jié)和提高。本組患者的長期預(yù)后情況也需要觀察、隨訪和總結(jié)。