謝學(xué)娟，李 芳，趙文靜，劉 娜，張卿瑾，郭少凡，曹夢潔

甘肅中醫(yī)藥大學(xué)護理學(xué)院，甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅730000

糖尿病是由多種因素共同作用引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病[1]，周圍神經(jīng)病變是糖尿病常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[2]，約半數(shù)糖尿病病人患有周圍神經(jīng)病變[3]，糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)臨床表現(xiàn)為遠端對稱性肢端感覺、運動功能障礙[4]?，F(xiàn)行DPN的臨床指南主要是在控制血糖的基礎(chǔ)上給予對因?qū)ΠY治療[5]，一線治療主要為三環(huán)類抗抑郁藥、加巴噴丁、普瑞巴林等，其他療法主要為阿片類鎮(zhèn)痛藥及局部用藥利多卡因等進行DPN病人的疼痛管理。隨著中醫(yī)學(xué)在慢性疾病研究中的不斷深入，中醫(yī)學(xué)對于DPN的防治效果逐漸凸顯[6]。研究表明，中醫(yī)定向透藥療法應(yīng)用于DPN病人起效快、療效穩(wěn)定持久[7]，可提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，促進神經(jīng)修復(fù)，改善下肢痿痹無力，是治療DPN的主要措施之一[8]。因此，本研究通過Meta分析系統(tǒng)評價中醫(yī)定向透藥治療DPN病人的臨床療效，以期為中醫(yī)定向透藥治療DPN的臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準

①研究對象：明確診斷為DPN的病人，糖尿病分型、年齡、病程及性別不限。②干預(yù)措施：試驗組在對照組治療基礎(chǔ)上采用中醫(yī)定向透藥療法，透藥處方、透藥穴位、治療時間不限，對照措施采用飲食、運動、藥物等常規(guī)降糖方案。③結(jié)局指標：需至少包含下列一項指標，臨床總有效率；中醫(yī)證候積分；多倫多臨床系統(tǒng)評分(TCSS)[9]；神經(jīng)傳導(dǎo)速度，包括腓總神經(jīng)和正中神經(jīng)運動傳導(dǎo)速度(MCV)、腓總神經(jīng)和正中神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度(SCV)。其中中醫(yī)證候積分評價參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]，總有效率=(完全緩解例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。④研究類型：公開發(fā)表的中醫(yī)定向透藥治療DPN的隨機對照試驗(RCT)，語種限定為中英文。

1.1.2 排除標準

①重復(fù)發(fā)表的文獻；②無重要結(jié)局指標的文獻；③原始數(shù)據(jù)缺失或無法換算的文獻；④綜述、講座、個案報道及評述類文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science文獻數(shù)據(jù)庫。中文檢索關(guān)鍵詞包括：“中醫(yī)定向透藥”“中藥離子導(dǎo)入”“中藥定向透藥”“中藥定向?qū)搿薄岸ㄏ蛲杆帯?“糖尿病周圍神經(jīng)病變”“糖尿病末梢神經(jīng)病變”等，英文檢索詞包括：“directional Chinese medicine penetration”“iontophoresis of Chinese medicine”“diabetic peripheral neuropathy”“DPN”。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索，并根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的檢索要求進行調(diào)整，盡可能全面地收集符合納入標準的文獻，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫時間至2022年5月30日。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者根據(jù)納入與排除標準獨立篩選文獻，并相互核對，有異議的文獻與第3名研究者協(xié)商討論解決。提取信息包括：①文獻基本信息(作者、發(fā)表時間)；②試驗組及對照組的樣本量、干預(yù)措施、干預(yù)時間、結(jié)局指標。

1.4 納入研究的質(zhì)量評價

由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風(fēng)險，并交叉核對結(jié)果，若出現(xiàn)分歧，由第3名研究者參與討論確定結(jié)果。偏倚風(fēng)險評價采用Cochrane 5.1.0手冊推薦的RCT偏倚風(fēng)險評估工具[11]，包括隨機順序的產(chǎn)生、隨機方案的分配隱藏、對研究對象及干預(yù)者采取盲法、對結(jié)果測評者采取盲法、結(jié)局指標數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他方面的偏倚等7個方面。完全滿足上述標準者為A級，部分滿足為B級，完全不滿足為C級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。定性資料的效應(yīng)指標選擇比值比(odds ratio，OR)，定量資料的效應(yīng)指標選擇均方差(mean difference，MD)，計算其95%置信區(qū)間(95%CI)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。若研究異質(zhì)性較小時(P>0.05且I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若研究異質(zhì)性較大時(P≤0.05且I2≥50%)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，并進一步分析異質(zhì)性來源，排除明顯臨床異質(zhì)性后，如僅存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，否則僅行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

初步檢索出相關(guān)文獻96篇，根據(jù)納入與排除標準逐層篩選后，最終納入12項[12-23]RCT研究。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征見表1，納入的12項[12-23]研究全部為中文文獻，涉及研究對象984例，其中試驗組500例，對照組484例，3項[13-14，16]采用TCSS作為結(jié)局指標，6項[12，14-15，17，19-20]采用中醫(yī)證候積分作為結(jié)局指標，10項[12，14-22]采用臨床總有效率作為結(jié)局指標，4項采用MCV作為結(jié)局指標[14-16，21](其中4項采用腓總神經(jīng)MCV，2項采用正中神經(jīng)MCV)，5項采用SCV作為結(jié)局指標[14-16，21，23](其中5項采用腓總神經(jīng)SCV，3項采用正中神經(jīng)SCV)。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

本研究納入的12項研究中，6項研究[14，16，18-20，22]采用隨機數(shù)字表法進行分組，1項研究[13]采用就診順序分組，5項研究[12，15，17，21，23]僅描述為隨機分組但未說明具體隨機方法，1項研究[13]實施了分配隱藏，1項研究[12]進行了選擇性報告，所有研究均未提及盲法，無其他偏倚。納入研究質(zhì)量均為B級，詳見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險百分比圖

2.4 Meta分析

2.4.1 TCSS

3項研究[13-14，16]報告了治療后TCSS評分，共237例病人，其中，試驗組118例，對照組119例。各研究間無異質(zhì)性(P=0.46，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，中醫(yī)定向透藥治療能降低DPN病人TCSS評分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-2.14，95%CI(-2.37，-1.90)，P<0.000 01]，見表2。

2.4.2 中醫(yī)證候積分

6項研究[12，14-15，17，19-20]報告了治療后中醫(yī)證候積分，共524例病人，其中，試驗組269例，對照組255例。各研究間存在異質(zhì)性(P=0.07，I2=52%)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，中醫(yī)定向透藥治療能降低DPN病人中醫(yī)證候積分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-2.68，95%CI(-3.15，-2.21)，P<0.000 01)]，見表2。

2.4.3 臨床總有效率

10項研究[12，14-22]比較了中醫(yī)定向透藥療法和常規(guī)降糖方案對DPN病人的臨床總有效率，共890例病人，其中，試驗組453例，對照組437例。各研究間無異質(zhì)性(P=0.96，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示中醫(yī)定向透藥治療能提高DPN病人臨床總有效率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=4.07，95%CI(2.77，5.98)，P<0.000 01]，見表2。

2.4.4 SCV

5項研究[14-16，21，23]報告了腓總神經(jīng)SCV，共395例病人，其中，試驗組206例，對照組189例。各研究間存在明顯異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=88%)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，中醫(yī)定向透藥治療能提高DPN病人腓總神經(jīng)SCV，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=5.30，95%CI(3.01，7.59)，P<0.000 01]，見表2。分析其異質(zhì)性來源可能與病程相關(guān)，去除2項病程最短與最長研究[16，21]后，各研究間的異質(zhì)性降低(P=0.19，I2=40%)，分析剩余3項研究，結(jié)果顯示，中醫(yī)定向透藥治療DPN可平均提高腓總神經(jīng)SCV 7.41 m/s，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=7.41，95%CI(5.60，9.21)，P<0.000 01]。

3項研究[16，21，23]報告了正中神經(jīng)SCV，共237例病人，其中，試驗組121例，對照組116例。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.87，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，中醫(yī)定向透藥治療能提高DPN病人正中神經(jīng)SCV，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=6.41，95%CI(5.38，7.45)，P<0.000 01]，見表2。

2.4.5 MCV

4項研究[14-16，21]報告了腓總神經(jīng)MCV，共338例病人，其中，試驗組176例，對照組162例。各研究間存在明顯異質(zhì)性(P<0.000 1，I2=89%)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，中醫(yī)定向透藥治療能提高DPN病人腓總神經(jīng)MCV，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=5.12，95%CI(2.03，8.22)，P=0.001]，見表2。分析其異質(zhì)性來源可能與病程相關(guān)，去掉2項病程最短與最長研究[16，21]后，異質(zhì)性降低(P=0.22，I2=33%)，Meta分析結(jié)果顯示，中醫(yī)定向透藥治療DPN可平均提高腓總神經(jīng)運動傳導(dǎo)速度7.79 m/s，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=7.79，95%CI(5.89，9.68)，P<0.000 01]。

2項研究[16，21]報告了正中神經(jīng)MCV，共180例病人，其中，試驗組91例，對照組89例。各研究間無異質(zhì)性(P=0.88，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，中醫(yī)定向透藥治療能提高DPN病人正中神經(jīng)MCV，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=3.61，95%CI(2.30，4.92)，P<0.000 01]，見表2。

表2 中醫(yī)定向透藥治療DPN效果的Meta分析匯總

3 討論

3.1 中醫(yī)定向透藥治療DPN的Meta分析

本研究共納入12項RCT，評價中醫(yī)定向透藥治療對DPN病人臨床癥狀的改善情況。Meta分析結(jié)果表明，中醫(yī)定向透藥治療在提高DPN病人臨床總有效率、正中神經(jīng)MCV、SCV及腓總神經(jīng)MCV、SCV，降低中醫(yī)證候積分、TCSS評分等方面均優(yōu)于常規(guī)降糖方案，可推薦DPN病人選擇使用。

3.2 中醫(yī)定向透藥治療DPN的病因病機

西醫(yī)認為DPN是由于長期高血糖、代謝紊亂和微血管改變共同作用形成[24]，西醫(yī)治療本病以控制血糖、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)等對癥治療為主，但因其具有纏綿難愈、反復(fù)發(fā)作的特點，長期西醫(yī)治療往往會帶來較大的毒副作用[25]。中醫(yī)學(xué)將DPN歸屬“血痹”“痹證”“痿證”等范疇，病機為消渴日久，氣陰兩傷，陰陽氣血虧虛，血行不暢，脈絡(luò)痹阻等[26]，進而導(dǎo)致四肢麻木疼痛。中醫(yī)定向透藥治療是集藥療、電療、熱療為一體，通過電流對藥物產(chǎn)生定向的推動力，從而使藥物中的有效成分能夠更加深入地滲透到皮下，循經(jīng)感傳，直達病所，提高治療效果[27]，治療所選的透藥方、透藥穴位以及儀器的頻率、強度均可以根據(jù)臨床需求進行調(diào)整，從而增加療效。

3.3 中醫(yī)定向透藥治療DPN的透藥方及透藥穴位

本研究納入的12項RCT，使用的透藥方大多為自擬方，透藥功效及成分如下。①活血化瘀：刺五加、赤芍、川茸、丹參、當歸、桃仁、紅花、雞血藤；②祛風(fēng)除濕、散瘀止寒、理氣止痛：延胡索、白芥子、透骨草、水蛭、川烏、草烏、川芎、伸筋草、秦艽。諸藥合用，共奏溫經(jīng)通脈、活血化瘀、舒筋活絡(luò)之功效[28-29]。納入研究透藥穴位雖不盡相同，但以足三里(8篇)、三陰交(5篇)、委中(4篇)、陽陵泉(2篇)、阿是穴(2篇)、涌泉(1篇)為主透藥穴位。其中足三里屬足陽明胃經(jīng)，可補益脾胃、濡潤宗筋；三陰交屬足太陰脾經(jīng)，可調(diào)和氣血、活血化瘀﹑疏通筋脈[30-31]；委中屬足太陽膀胱經(jīng)，可理氣止痛、舒經(jīng)活絡(luò)，改善DPN引起的四肢痿痹、倦重?zé)o力癥狀；陽陵泉為足少陽經(jīng)合穴，可緩解四肢麻木痿痹[32]；涌泉穴屬足少陰腎經(jīng)，可行補腎滋陰納氣之功效。足三里和三陰交是治療DPN的核心組合[33]。諸穴相互配合使用可調(diào)節(jié)氣血、通經(jīng)活絡(luò)，改善DPN不適癥狀。

3.4 中醫(yī)定向透藥治療DPN的安全性評價

納入研究無法準確評估中醫(yī)定向透藥治療DPN的安全性，只有2項研究[13-14]進行了安全性評價，結(jié)果顯示所有研究對象均未出現(xiàn)皮膚過敏、消化道反應(yīng)及神經(jīng)癥狀等不良反應(yīng)。DPN病人由于感覺神經(jīng)損傷引起感覺遲鈍及溫度覺減弱，自主神經(jīng)損傷引起泌汗神經(jīng)功能異常，導(dǎo)致皮膚干燥，出現(xiàn)瘙癢及皸裂[34]。中醫(yī)定向透藥療法為外治療法，直接接觸病人皮膚，存在不同程度的安全隱患。進行中醫(yī)定向透藥療法應(yīng)合理控制治療時間、頻率、強度，并及時觀察病人局部皮膚和反應(yīng)。為謹慎對待中醫(yī)定向透藥療法的應(yīng)用和推廣，今后在開展中醫(yī)定向透藥療法的研究時也應(yīng)將各種不良反應(yīng)納入，以評價中醫(yī)定向透藥治療DPN過程中的安全性問題。

3.5 研究的局限性

①納入研究的病人均符合DPN診斷標準，年齡范圍存在差異，未對療程限定，可能會增加評價指標的異質(zhì)性，對分析結(jié)果產(chǎn)生影響；②納入研究中，中醫(yī)定向透藥療法的透藥成分、透藥穴位、干預(yù)頻次、強度及療程不完全相同，可能存在一定的臨床異質(zhì)性；③納入研究干預(yù)時間較短，結(jié)果只能反映中醫(yī)定向透藥治療對DPN的短期療效，還需要更多大樣本、多中心的長期臨床RCT來驗證；④納入部分研究未明確報道或未實施分配隱藏、盲法及存在退出/失訪情況，存在選擇、實施、測量等偏倚；⑤納入的研究均為中文文獻，影響結(jié)果的外推性，可能與中醫(yī)定向透藥療法的應(yīng)用主要局限在國內(nèi)有關(guān)。

4 小結(jié)

當前證據(jù)表明，中醫(yī)定向透藥治療能提高DPN病人的臨床總有效率，提高正中神經(jīng)MCV、SCV以及腓總神經(jīng)MCV、SCV，降低中醫(yī)證候積分，降低TCSS評分，有效改善病人的臨床癥狀。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，本研究部分結(jié)論尚待更多高質(zhì)量研究予以驗證。