馬廷政，汪徐春，孫玉潔*

1南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)系，2江蘇省人類功能基因組學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 211166

19 世紀(jì)后期，William Coley 發(fā)現(xiàn)部分感染了細(xì)菌的腫瘤會(huì)發(fā)生壞死并消失［1］。1975 年，Carswell等［2］在基因上表征了導(dǎo)致腫瘤消退的因子，命名為“腫瘤壞死因子”（tumor necrosis factor，TNF）。直到1986 年腫瘤壞死因子受體（TNF receptor，TNFR）首次被報(bào)道，并發(fā)現(xiàn)表達(dá)TNFR 的細(xì)胞內(nèi)包含一種新的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域，即死亡結(jié)構(gòu)域（death domain，DD，約80個(gè)氨基酸組成），能夠募集半胱天冬酶，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［3-4］。

目前，在人類中已發(fā)現(xiàn)28 個(gè)與TNFR 具有高度同源性的成員，共同組成腫瘤壞死因子受體超家族（TNFR superfamily，TNFRSF）［5］。TNFRSF 成員 的特征性結(jié)構(gòu)包括：半胱氨酸富集區(qū)（CRD）［6］、DD 及腫瘤壞因子受體相關(guān)因子（TNF receptor associated factor，TRAF）結(jié)合位點(diǎn)。TNFRSF 所有成員在細(xì)胞外區(qū)域均包含2～3個(gè)CRD。根據(jù)TNFRSF 細(xì)胞內(nèi)區(qū)域是否包含DD，可將TNFRSF 分為兩類：死亡受體和非死亡受體。死亡受體包含DD，包括TNFR1、Fas、DR3、DR4、DR5 及DR6，可通過DD 募集并激活半胱天冬酶，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。非死亡受體缺乏DD，通常在細(xì)胞內(nèi)包含TRAF 結(jié)合序列，可直接招募TRAF 家族蛋白，主要包括CD40、LTβR 等，參與細(xì)胞存活、增殖及細(xì)胞因子分泌［4，7］。此外，不包含TRAF結(jié)合序列的非死亡受體，可作為誘餌蛋白，參與細(xì)胞內(nèi)信號通路的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。

TNFRSF 成員多由免疫細(xì)胞表達(dá)，并在免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要功能，促進(jìn)淋巴細(xì)胞的存活、穩(wěn)態(tài)以及其他白細(xì)胞亞群的維持［5］。TNFRSF 與其配體TNFSF結(jié)合后，激活NF-κB信號通路，既可促進(jìn)炎癥反應(yīng)，也可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、增殖與分化。在癌癥中，TNFRSF成員根據(jù)不同組織與細(xì)胞背景表現(xiàn)出抑癌與促癌雙向功能，如CD95（TNFRSF6）在橫紋肌肉瘤中通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)揮抑癌功能［8］，CD95 通過NF-κB、ERK 和caspase-8 等通路促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞系的遷移與侵襲，發(fā)揮促癌功能［9］。

TNFRSF19（TNF receptor superfamily 19，TROY，TAJ）是TNFRSF 家族的新成員，胞內(nèi)區(qū)無DD，屬于非死亡受體。但其細(xì)胞內(nèi)存在TRAF2結(jié)合序列，可激活NF-κB 信號通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。TNFRSF19具有獨(dú)特的表達(dá)分布與功能，即在氣道上皮和腦組織中高表達(dá)，但在脾臟、胸腺等主要的淋巴組織中不表達(dá)，因而在免疫系統(tǒng)中不發(fā)揮功能。目前已知TNFRSF19主要在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和毛囊發(fā)育中發(fā)揮生理功能。在癌癥中TNFRSF19具有促癌與抑癌雙向功能，如在膠質(zhì)瘤［10-11］、鼻咽癌［12］中具有較強(qiáng)的促癌功能，但在肺癌中發(fā)揮抑癌效應(yīng)［13］。

本文簡要概述了TNFRSF19在正常組織和癌癥中的功能及機(jī)制，提出了有潛力的研究方向，有助于進(jìn)一步認(rèn)識和探討TNFRSF家族成員在非免疫系統(tǒng)中的重要功能。

1 TNFRSF19膜蛋白的結(jié)構(gòu)、表達(dá)與配體

1.1 TNFRSF19結(jié)構(gòu)

TNFRSF19 是腫瘤壞死因子受體超家族成員，又稱為TROY、TAJ、TAJ-alpha、TRADE。TNFRSF19蛋白分子量為45 kDa，是由416 個(gè)氨基酸殘基組成的Ⅰ型跨膜蛋白［14］。TNFRSF19的胞外區(qū)，有1個(gè)作為信號肽的疏水區(qū)域（第1～29號氨基酸），在其之后為兩個(gè)半CRD 區(qū)（第30～168 號氨基酸），跨膜區(qū)是由25個(gè)氨基酸構(gòu)成的疏水區(qū)域（第169～193號氨基酸），胞內(nèi)C端由223個(gè)氨基酸構(gòu)成（第194～416號氨基酸）。CRD 區(qū)作為TNFRSF 成員細(xì)胞外區(qū)域的特征性結(jié)構(gòu)，是其配體TNFSF 的結(jié)合區(qū)。然而，目前尚未發(fā)現(xiàn)TNFRSF19 的配體。TNFRSF19 的胞內(nèi)區(qū)并沒有DD結(jié)構(gòu)域，但存在TRAF2結(jié)合序列（TLQE，第276～279號氨基酸）［15-16］，可激活NF-κB信號通路及JNK途徑，從而誘導(dǎo)caspase非依賴性細(xì)胞死亡。

1.2 TNFRSF19表達(dá)分布

TNFRSF19在胚胎期高度表達(dá)于腦和上皮組織（皮膚、細(xì)支氣管上皮、胃上皮、結(jié)膜、耳蝸、舌）［17］，出生后則主要表達(dá)于氣道上皮、毛囊和腦等組織。但是，未檢測到TNFRSF19在脾臟、胸腺等主要淋巴組織表達(dá)，提示其很可能不參與免疫調(diào)節(jié)。目前，TNFRSF19 在神經(jīng)系統(tǒng)中的研究較為廣泛，其特異性地高表達(dá)于神經(jīng)干細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞，在神經(jīng)元的表達(dá)量極少［18］，整個(gè)胚胎發(fā)育期在嗅神經(jīng)層持續(xù)表達(dá)，出生后在嗅球小球?qū)佑斜磉_(dá)。

1.3 TNFRSF19的配體

1999 年Hu 等［16］首次研究了TNFRSF19 潛在的配體及其表達(dá)分布，并依據(jù)流式細(xì)胞術(shù)（FACS）結(jié)合酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）提出，在Raji 細(xì)胞、GM847 細(xì)胞、293 細(xì)胞和K562 細(xì)胞中可能存在TNFRSF19的配體蛋白。但是，TNFRSF家族的經(jīng)典配體成員TNFSF11、TNFSF12、TNFSF13B、TNFSF14、TNFSF15 及TNFSF18 等均不與TNFRSF19 結(jié)合，最終未能鑒定出TNFRSF19 的配體蛋白。2008 年，Hashimoto 等［19］通過免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)（Co-IP）證明淋巴毒素α（lymphotoxin-α，LTα）與TNFRSF19 在同一復(fù)合物中，即LTα是TNFRSF19的潛在配體蛋白，但缺乏LTα與TNFRSF19 直接結(jié)合證據(jù)。迄今為止，TNFRSF19依然為孤兒受體，其配體蛋白尚不明確。

2 TNFRSF19在癌癥中的功能

2.1 TNFRSF19的促癌功能

2.1.1 膠質(zhì)瘤

臨床數(shù)據(jù)顯示，TNFRSF19 表達(dá)隨神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤分級的增加而增加，與患者生存期呈負(fù)相關(guān)。TNFRSF19 的高表達(dá)刺激膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞侵襲，增加對替莫唑胺化療及放療的耐藥性［20］。

機(jī)制研究顯示，PDZ-RhoGEF、RKIP（Raf kinase inhibitor）是TNFRSF19誘導(dǎo)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞侵襲和存活的信號效應(yīng)因子，TNFRSF19 在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中過表達(dá)，通過Rho 信號通路促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞侵襲［10，21］。TNFRSF19 基因在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中過度表達(dá)，激活依賴Pyk2方式的Racl信號從而促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移［11］。此外，TNFRSF19與EGFR相互作用，可激活NF-κB 信號通路，促進(jìn)膠質(zhì)瘤的侵襲［22］。抑制TNFRSF19的表達(dá)可減緩膠質(zhì)瘤在體內(nèi)和體外的生長。TNFRSF19-EGFR 復(fù)合物在調(diào)節(jié)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞侵襲中發(fā)揮重要作用。這些研究結(jié)果表明TNFRSF19在調(diào)節(jié)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞侵襲中發(fā)揮重要作用，為發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤潛在治療靶點(diǎn)提供了新思路。

2.1.2 鼻咽癌

研究發(fā)現(xiàn)TNFRSF19基因是鼻咽癌易感基因［23-25］，當(dāng)TNFRSF19基因在鼻咽上皮細(xì)胞中高表達(dá)時(shí)可與TRAF 家族成員相互作用，激活JNK 通路從而誘導(dǎo)caspase非依賴的細(xì)胞死亡。TNFRSF19在鼻咽上皮細(xì)胞的異常表達(dá)可能導(dǎo)致鼻咽癌的發(fā)生。

2018年，Deng等［12］實(shí)驗(yàn)表明，TNFRSF19通過與TGFβR1直接相互作用抑制TGFβ信號，促進(jìn)鼻咽癌發(fā)生。TNFRSF19 在鼻咽癌中高度表達(dá)，是細(xì)胞增殖和鼻咽癌發(fā)展所必需的。然而，與大多數(shù)的腫瘤壞死因子受體不同，在鼻咽癌中TNFRSF19 不參與NF-κB激活也不與TRAF蛋白質(zhì)相互作用。鼻咽癌中TGFβR1 與TNFRSF19 直接相互作用，TNFRSF19與TGFβR1 胞質(zhì)端激酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而阻止Smad2/3 與TGFβR1 結(jié)合和隨后的細(xì)胞周期阻滯信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。TNFRSF19的高表達(dá)與TGFβ活性降低、鼻咽癌患者的不良預(yù)后相關(guān)。

2.1.3 其他癌癥

除了膠質(zhì)瘤和鼻咽癌，臨床數(shù)據(jù)提示TNFRSF19還與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。如TNFRSF19促進(jìn)前列腺癌惡性進(jìn)展，提示其可作為前列腺癌的預(yù)后標(biāo)簽［26］。在原發(fā)和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中TNFRSF19特異性高表達(dá)［27］，是促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞生長的原因之一。對骨髓增生性腫瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）的基因芯片和蛋白質(zhì)組分析發(fā)現(xiàn)，MPN 中TNFRSF19 調(diào)控骨髓干細(xì)胞的凋亡，在CD34+骨髓干細(xì)胞和粒細(xì)胞中TNFRSF19 持續(xù)性高表達(dá)［28］。此外，Sch?n 等［29］研究發(fā)現(xiàn)，TNFRSF19 在結(jié)直腸癌細(xì)胞系和原發(fā)性結(jié)直腸癌中過度表達(dá)，作為β-catenin 靶基因，TNFRSF19 通過Wnt/β-catenin經(jīng)典通路激活NF-κB信號通路，進(jìn)而可能參與結(jié)腸直腸腫瘤的發(fā)展。

2.2 TNFRSF19的抑癌功能

2.2.1 胃癌

2017年，F(xiàn)ranzisk等［30］發(fā)現(xiàn)TNFRSF19高表達(dá)可能是一種新的腸型胃癌的良好預(yù)后標(biāo)志物。實(shí)驗(yàn)證明TNFRSF19在人胃組織不同細(xì)胞類型中廣泛表達(dá)。TNFRSF19在胃癌細(xì)胞中的表達(dá)比鄰近非腫瘤胃黏膜細(xì)胞低，TNFRSF19 在腸型胃癌細(xì)胞中表達(dá)比在彌漫性胃癌細(xì)胞中更高。在腸型胃癌中，TNFRSF19 表達(dá)降低與整體生存的顯著降低相關(guān)（P=0.006）。2019 年，Saberi 等［31］發(fā)現(xiàn)Wnt 信號通路的兩個(gè)靶基因，TNFRSF19 和LGR5 參與了胃腸道上皮的生成和維持。LGR5 可激活Wnt 經(jīng)典通路，而TNFRSF19 在Wnt 經(jīng)典通路中發(fā)揮抑制功能。對30 例腸型胃癌組織的分析顯示，胃癌組織中TNFRSF19和LGR5的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，TNFRSF19可能通過負(fù)調(diào)控LGR5的表達(dá)抑制Wnt經(jīng)典信號通路發(fā)揮其抑癌作用。

2.2.2 肺癌

全基因組關(guān)聯(lián)分析顯示，TNFRSF19 基因位于13q12.2肺癌風(fēng)險(xiǎn)染色質(zhì)區(qū)［32］。本課題組研究發(fā)現(xiàn)，在13q12.2 肺癌風(fēng)險(xiǎn)染色質(zhì)區(qū)存在1 個(gè)肺癌特異性抑癌增強(qiáng)子13q-Enh，而TNFRSF19 是其關(guān)鍵靶基因。13q-Enh 增強(qiáng)子可通過形成染色質(zhì)環(huán)上調(diào)TNFRSF19 的表達(dá)，有效抑制肺癌特異性強(qiáng)致癌物誘導(dǎo)的正常支氣管上皮細(xì)胞DNA 損傷和惡性轉(zhuǎn)化［13］。對臨床樣本的分析進(jìn)一步顯示，肺癌組織中TNFRSF19表達(dá)水平顯著低于癌旁組織，TNFRSF19的表達(dá)水平與肺癌TNM臨床分期呈負(fù)相關(guān)，與患者生存期呈正相關(guān)［13］。這些結(jié)果表明，TNFRSF19 是一個(gè)肺癌抑制基因，但具體抑癌機(jī)制尚待闡明。

2.2.3 肝癌

2020 年，Guo 等［33］鑒定出一種新的肝癌miRNA（miR-HCC3），可以通過直接結(jié)合TNFRSF19 和RAB43 的3′端非編碼區(qū)來抑制它們的表達(dá)，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。但在肝癌中TNFRSF19的具體抑癌機(jī)制尚不明確。

3 TNFRSF19在生理?xiàng)l件下的功能

3.1 TNFRSF19在神經(jīng)系統(tǒng)中的功能

3.1.1 TNFRSF19參與形成NgR1/TNFRSF19/LINGO-1復(fù)合物

TNFRSF19 作為NgR1/p75/LINGO-1 復(fù)合物中p75 的替代物，與p75 在NgR1 上有相同的結(jié)合位點(diǎn)［34］。NgR1/TNFRSF19/LINGO-1 復(fù)合物同樣可以激活Cos7細(xì)胞中的RhoA信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)神經(jīng)抑制信號［35］。研究表明，TNFRSF19 也通過與RhoGDIα直接相互作用介導(dǎo)下游RhoA激活和Nogo誘導(dǎo)的軸突生長抑制［36］。

TNFRSF19作為p75的功能替代物，在細(xì)胞衰老期可與NgR1 蛋白相互作用。隨著細(xì)胞老化，小膠質(zhì)細(xì)胞中NgR1、TNFRSF19和LINGO-1的表達(dá)增加與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病相關(guān)［37］。NgR1/TNFRSF19/LINGO-1受體復(fù)合物異常與結(jié)節(jié)性硬化癥及Ⅱb型局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良［38］、發(fā)育中海馬區(qū)突觸抑制相關(guān)［39］。因此，TNFRSF19 是潛在的提高細(xì)胞移植治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷療效的靶點(diǎn)［40］。

3.1.2 TNFRSF19在腦血管發(fā)育中的作用

研究發(fā)現(xiàn)DR6（TNFRSF21，主要表達(dá)于分化神經(jīng)元和T 細(xì)胞）和TNFRSF19 參與調(diào)節(jié)腦血管發(fā)育。DR6 和TNFRSF19 是斑馬魚和小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性血管生成的調(diào)控因子。在Cos7 細(xì)胞中經(jīng)Pulldown 實(shí)驗(yàn)證明TNFRSF19 可自身形成寡聚體，且DR6 和TNFRSF19 存在直接相互作用。TNFRSF19 通過血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）介導(dǎo)激活JNK信號通路，參與腦血管發(fā)育的調(diào)節(jié)［41］。

3.2 TNFRSF19在細(xì)胞凋亡中的功能

TNFRSF 成員受體受到凋亡信號的激活以后，其胞質(zhì)內(nèi)的DD便會(huì)募集凋亡相關(guān)因子啟動(dòng)凋亡程序［42］。但TNFRSF19 的胞質(zhì)區(qū)并沒有DD。2000 年Eby 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，將TNFRSF19 轉(zhuǎn)染293T 細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。其死亡特征包括細(xì)胞質(zhì)腫脹、沒有核碎裂的出現(xiàn)、無半胱天冬酶的激活等。2004 年，Wang 等［42］又發(fā)現(xiàn)，TNFRSF19誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡還有線粒體膜電位消失、絲氨酸磷脂外翻等特征。以上研究表明，TNFRSF19 可誘導(dǎo)細(xì)胞的副凋亡［43］。TNFRSF19 誘導(dǎo)副凋亡的具體信號途徑可能與TNFRSF 其他成員的信號途徑一致，即激活JNK 和NF-κB信號途徑。2000年，Eby等［15］發(fā)現(xiàn)TNFRSF19能夠激活JNK 信號途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，TNFRSF19的胞內(nèi)段存在TRAF2 的結(jié)合位點(diǎn)，且TRAF2、TRAF5 或TRAF6 顯負(fù)性的突變體都能夠抑制TNFRSF19 介導(dǎo)的NF-κB 通路激活，這一特點(diǎn)與TNFRSF家族中其他非死亡受體成員一致。

3.3 TNFRSF19在干細(xì)胞中的功能

3.3.1 腦干細(xì)胞標(biāo)簽

2018 年，Basak 等［44］發(fā)現(xiàn)TNFRSF19+腦干細(xì)胞通過沉默機(jī)制進(jìn)行循環(huán)，并通過感知龕位占用率來調(diào)節(jié)其數(shù)量。TNFRSF19是室管膜下區(qū)（subependymal zone，SEZ）中成熟神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cell，NSC）的標(biāo)志物。該研究模型表明，NSC的自我更新能力隨著占據(jù)相同封閉龕位的NSC 數(shù)量的增加而降低。TNFRSF19+腦干細(xì)胞與鄰近的NSC干細(xì)胞的數(shù)量符合上述模型。在分子水平上，它們共同競爭有限的心室和內(nèi)皮表面及其他SEZ細(xì)胞類型產(chǎn)生的龕位因子，或者通過NSC細(xì)胞間直接接觸發(fā)揮抑制作用。

3.3.2 TNFRSF19 在人多能間質(zhì)干細(xì)胞（hMSC）分化中的作用

生物信息分析和雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)證實(shí)TNFRSF19是Wnt/β-catenin通路的靶點(diǎn)之一。在hMSC 細(xì)胞中敲除TNFRSF19 基因會(huì)下調(diào)堿性磷酸酶的活性，后者是Wnt3a 誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞分化的標(biāo)志物。同時(shí)，該基因的高表達(dá)可以提高堿性磷酸酶的活性。相應(yīng)地，敲除TNFRSF19 基因或者過表達(dá)TNFRSF19 基因會(huì)分別顯著提高或降低脂肪形成。TNFRSF19 在hMSC 分化為成骨細(xì)胞或脂質(zhì)細(xì)胞中具有調(diào)節(jié)因子的作用［45］。2019 年，Pei 等［46］同樣發(fā)現(xiàn)，TNFRSF19作為Wnt 信號通路下游靶基因，參與調(diào)節(jié)hMSC 向成骨細(xì)胞譜系的分化。2014 年，Wu等［47］發(fā)現(xiàn)骨發(fā)育過程中Runx2 轉(zhuǎn)錄因子可結(jié)合在TNFRSF19 啟動(dòng)子區(qū)域，上調(diào)其轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平。在成骨細(xì)胞分化過程中，Runx2 的耗竭會(huì)導(dǎo)致TNFRSF19 表達(dá)顯著下降，進(jìn)而調(diào)控成骨細(xì)胞分化。目前，TNFRSF19調(diào)節(jié)hMSC分化的下游信號通路尚不明確。

3.3.3 胃、小腸與腎干細(xì)胞標(biāo)簽

2013 年，F(xiàn)afilek 等［48］發(fā)現(xiàn)分化的TNFRSF19+胃干細(xì)胞作為儲(chǔ)備干細(xì)胞，可產(chǎn)生胃上皮的所有細(xì)胞系。TNFRSF19 陽性的干細(xì)胞亞群能夠補(bǔ)充整個(gè)胃單位，本質(zhì)上是作為靜止的儲(chǔ)備干細(xì)胞。此外，TNFRSF19在小腸正常干細(xì)胞中與LGR5（leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 5）直接相互作用，形成TNFRSF19、LGR5、LRP6、Frizzeld 四元復(fù)合體，抑制LRP6 的磷酸化，進(jìn)而抑制Wnt 信號通路。2017 年，Schutgens 等［49］發(fā)現(xiàn)TNFRSF19 是小鼠腎臟發(fā)育過程中上皮祖細(xì)胞/腎干細(xì)胞的標(biāo)簽，在成年腎臟細(xì)胞的更新中也發(fā)揮重要作用。

3.4 TNFRSF19在毛囊發(fā)育中的功能

2019 年，Lim 等［50］發(fā)現(xiàn)化療藥物環(huán)磷酰胺可誘導(dǎo)小鼠皮膚TNFRSF19 mRNA 高表達(dá)，從而引起脫發(fā)。2008 年，Johanna 等［51］研究表明XEDAR 和TNFRSF19信號通路在毛囊發(fā)育的起始階段具有相同功能，具有功能冗余性。XEDAR（TNFRSF27，主要表達(dá)于外胚層衍生物、胚胎毛囊）是另一種EDA皮膚特異性受體，作用于EDA 介導(dǎo)的NF-κB 激活。在XEDAR或TNFRSF19單基因敲除小鼠中，無明顯異常的皮膚附屬器表型。這可能與TNFRSF19 和XEDAR 在胞外TNFR 域中存在55%的序列同源性有關(guān)。此外，TNFRSF19和XEDAR都缺乏胞內(nèi)死亡域，并都可與TRAF6 結(jié)合。因此，在皮膚附屬器發(fā)育過程中，TNFRSF19和XEDAR可能具有冗余補(bǔ)償功能，當(dāng)XEDAR 缺陷時(shí)，TNFRSF19 突變體的脫發(fā)表型可能會(huì)加重，這種推測有待進(jìn)一步研究。

4 結(jié)語

綜上所述，TNFRSF19 這一腫瘤壞死因子受體超家族中的獨(dú)特成員，具有重要的生理和病理功能，尤其是它既可抑癌又可促癌的獨(dú)特性，使其日益受到腫瘤生物學(xué)研究者和醫(yī)學(xué)工作者的關(guān)注。目前，盡管對于TNFRSF19 蛋白質(zhì)的功能已有一定的認(rèn)知，但對其在癌癥和干細(xì)胞等領(lǐng)域的認(rèn)識還處于探索階段，未來對于TNFRSF19的研究，需要更多關(guān)注以下幾個(gè)方面：①進(jìn)一步確認(rèn)TNFRSF19 在不同腫瘤中的抑癌或促癌功能；②通過分析確定不同細(xì)胞譜系中蛋白的互作圖譜，探討不同的細(xì)胞背景如何影響TNFRSF19 的功能；③尋找并確定TNFRSF19的配體蛋白；④探討TNFRSF19激活下游信號通路的機(jī)制和多樣性；⑤TNFRSF19 對組織干細(xì)胞的調(diào)控功能與其促癌和抑癌功能之間的聯(lián)系。相信隨著對TNFRSF19 蛋白研究的不斷深入，將進(jìn)一步豐富TNFRSF家族成員在人類疾病尤其是惡性腫瘤中的功能與機(jī)制，為探索疾病的發(fā)病機(jī)理和新的治療策略提供有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)和理論依據(jù)。