袁雪雯，楚閃閃，朱子陽，顧 威

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210008

原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（primary adrenal insufficiency，PAI）是指腎上腺皮質(zhì)本身病變所導(dǎo)致的皮質(zhì)激素合成減少。臨床病因較多，主要包括遺傳性因素，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（congenital adrenal hyperplasia，CAH）、先天性腎上腺發(fā)育不全等，及其他免疫、感染、代謝、腫瘤等導(dǎo)致的腎上腺皮質(zhì)功能不全。臨床一般表現(xiàn)為糖皮質(zhì)激素分泌不足或作用缺陷，伴或不伴鹽皮質(zhì)激素及性激素分泌異常，很少只表現(xiàn)一種激素缺乏。家族性糖皮質(zhì)激素缺乏（familial glucocorticoid deficiency，F(xiàn)GD），亦稱為促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormore，ACTH）不敏感綜合征，腎上腺皮質(zhì)對ACTH不敏感，導(dǎo)致孤立性糖皮質(zhì)激素合成不足，而無鹽皮質(zhì)激素及性激素分泌異常。醛固酮合成酶（aldosterone synthase，CYP11B2）基因突變導(dǎo)致醛固酮生物合成代謝途徑的最后步驟被破壞［1］，引起醛固酮合成酶缺乏癥，臨床表現(xiàn)為孤立性鹽皮質(zhì)激素缺乏，而無糖皮質(zhì)激素及性激素合成異常。本院2例是臨床罕見的腎上腺疾病，均為常染色體隱性遺傳性疾病，迄今國內(nèi)對相關(guān)病例的報道比較少。本文將對2例特殊類型腎上腺疾病的臨床特點、診治過程、基因結(jié)果進行回顧性分析，同時進行臨床資料總結(jié)，以提高臨床醫(yī)師對該病的認識。

1 臨床資料

患兒1，女，5 歲3 個月，因“發(fā)現(xiàn)皮膚變黑5 年余”就診?；純撼錾蠹闯霈F(xiàn)皮膚變黑，但無反復(fù)各系統(tǒng)感染，無頻繁惡心、嘔吐、腹瀉等表現(xiàn)，2年多前就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查ACTH 增高，皮質(zhì)醇減低，予以激素替代治療，皮膚顏色有好轉(zhuǎn)，但近期再次出現(xiàn)皮膚變黑來本院就診?；純簽槟赣H第1 胎第1產(chǎn)，足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量2.95 kg，否認圍生期缺氧窒息史等。父母均體健，非近親結(jié)婚，有1弟弟3歲余，體健，家族成員中無類似疾病史。體格檢查：身高123.7 cm（位于同年齡、同性別、同種族兒童生長曲線的第97 百分位數(shù)以上），體重25 kg，血壓94/67 mmHg，全身皮膚黝黑，唇部、牙齦、關(guān)節(jié)等褶皺部位顯著（），雙側(cè)乳房B1期，心肺腹未見異常，外陰女童式，未見陰毛腋毛生長。輔助檢查（括號內(nèi)為正常值）：血、尿、糞便常規(guī)及肝腎功能、電解質(zhì)均無異常。皮質(zhì)醇18.56 nmol/L（133～537 nmol/L），ACTH＞2 000 pg/mL（0～46 pg/mL）；孕酮＜0.159 nmol/L（0～0.474 nmol/L）；睪酮＜0.087 nmol/L（＜0.087 nmol/L）；17α-羥孕酮＜0.05 ng/mL（＜2.32 ng/mL）；硫酸脫氫表雄酮0.25 μg/mL（2.8～85.2 μg/mL）；雄烯二酮＜0.3 μg/mL（≤4.01 ng/mL）；血漿腎素活性：2.36 ng/（mL·h）［1.45～5.00 ng/（mL·h）］，血管緊張素Ⅰ：1.629 μg/L（無參考范圍），血管緊張素Ⅱ：73.08 ng/L（32～90 ng/L），醛固酮：83.61 ng/L（50～313 ng/L）；染色體46，XX。左腕關(guān)節(jié)正位片（骨齡片）相當(dāng)于5 歲。腎上腺CT 平掃提示左側(cè)腎上腺未見明顯異常，右側(cè)腎上腺顯示欠佳。垂體MRI 平掃顯示蝶鞍形態(tài)正常，所見蝶骨信號無異常。垂體高度為5.1 mm，前后葉信號未見異常，垂體柄居中無偏斜。視交叉無移位，信號無異常。鞍上池、橋前池及三腦室漏斗部未見填塞及擴張。頭顱MRI 平掃顯示未見明顯異常。

患兒2，男，1個月16 d，因“嘔吐1月余”入院，出生后1 周無明顯誘因下出現(xiàn)反復(fù)嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，伴體重減輕，多次查電解質(zhì)提示低鈉、高鉀收住我科?；純簽槟赣H第3胎第3產(chǎn)，足月剖宮產(chǎn)，出生為超重兒（體重4.25 kg），身長不詳，無宮內(nèi)窘迫史，出生后無窒息。父母體健，否認近親婚配，第1 胎出生后因“先天性食道閉鎖”夭折，有1 個姐姐6 歲余，體健，否認家族性遺傳疾病史。體格檢查：體重3.9 kg，神清，精神反應(yīng)一般，皮下脂肪菲薄，皮膚黏膜色澤正常，前囟、眼窩凹陷，心肺腹未見異常，雙側(cè)睪丸容積2 mL，陰莖長3 cm（處于同齡兒正常范圍內(nèi)），陰囊無色素沉著，四肢活動正常。輔助檢查（括號內(nèi)為正常值）：電解質(zhì)：血鈉110.8 mmol/L（135～145mmol/L），血氯75.6mmol/L（96～108mmol/L），血鉀6.65 mmol/L（3.5～5.5 mmol/L）；肝功能、腎功能未見異常；血尿代謝篩查未見異常；甲狀腺功能7項未見異常；皮質(zhì)醇252.5 nmol/L，ACTH 18.26 pg/mL；性激素：E2 ＜18.35 pmol/L（41.4～159 pmol/L），孕酮1.86 nmol/L，睪酮11.94 nmol/L，PRL 1 270 mU/L（86～324 mU/L），F(xiàn)SH 3.19 mU/mL（1.5～12.4 mU/L），LH 7.42 mU/L（1.7～8.6 mU/L）；基礎(chǔ)17α-羥孕酮、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮均正常范圍；血漿腎素活性：1.3 ng/（mL·h），血管緊張素Ⅰ：0.828 μg/L，血管緊張素Ⅱ：77.51 ng/L，醛固酮：95.86 ng/L；染色體46，XY。胸腹立位片：兩肺紋理增多。上消化道造影：胃扭轉(zhuǎn)。心電圖：竇性心動過速。心臟彩超B 超：卵圓孔未閉，心功能未見異常。腹部（肝膽胰脾腎上腺）B 超：未見異常。雙側(cè)腹股溝睪丸B 超：未見異常。腎上腺CT平掃：兩側(cè)腎上腺稍增粗。垂體MRI平掃未見異常。頭顱MRI平掃：兩側(cè)額頂顳部腦外間隙增寬（左側(cè)明顯）；兩側(cè)腦室前角旁軟化灶可能；左側(cè)側(cè)腦室較右側(cè)略寬（圖2）。

圖1 病例1患兒

圖2 病例2患兒

在治療過程中，經(jīng)家屬簽署知情同意書后，分別留取患兒1、患兒1父母和弟弟及患兒2、患兒2父母和姐姐的外周血標(biāo)本各2 mL，EDTA 抗凝。DNA提取、PCR 產(chǎn)物電泳、純化、測序及序列分析由北京邁基諾醫(yī)學(xué)檢驗所進行。基因測序結(jié)果顯示：患兒1 MC2R 基因外顯子區(qū)域存在復(fù)合雜合突變：c.433C ＞T（p.R145C）和c.712C ＞T（p.H238Y）。MC2R 基因的第145 號氨基酸由精氨酸變?yōu)榘腚装彼岷偷?38 號氨基酸由組氨酸變?yōu)槔野彼幔?jīng)過Sanger測序確認（圖3），該變異位點分別來自父親和母親，均為已報道的致病變異，患兒弟弟攜帶與母親相同的變異基因型?；純? CYP11B2基因外顯子區(qū)域發(fā)現(xiàn)存在復(fù)合雜合突變：c.240-1G＞T（splicing）和c.1342C ＞T（p.R448C）。CYP11B2 基因的第1 342 號核苷酸由胞嘧啶變?yōu)樾叵汆奏ず偷?48 號氨基酸由精氨酸變?yōu)榘腚装彼?，?jīng)過Sanger 測序確認（圖4），該變異位點分別來自父親和母親，均未有相關(guān)報道，患兒姐姐攜帶與母親相同的變異基因型。

圖3 病例1家族性糖皮質(zhì)激素缺乏患兒MC2R基因外顯子區(qū)域存在復(fù)合雜合突變

圖4 病例2 醛固酮合成酶缺乏癥患兒CYP11B2 基因外顯子區(qū)域存在復(fù)合雜合突變

治療及隨訪：患兒1 入院后存在腎上腺皮質(zhì)功能減退，給予靜脈琥珀酸氫化可的松替代治療，好轉(zhuǎn)后逐漸改成口服激素治療，在減量過程中出現(xiàn)ACTH 及皮質(zhì)醇波動，但電解質(zhì)水平正常，予加用9α-氟氫可的松0.05 mg 每天2 次口服，復(fù)查各項指標(biāo)正常，皮膚色素沉著明顯好轉(zhuǎn)，予以帶藥出院，出院時口服醋酸氫化可的松10 mg 每8 h 1 次［約31 mg/（m2·d）］，9α-氟氫可的松0.05 mg每天2次。出院后隨訪，基因結(jié)果提示只存在糖皮質(zhì)激素合成障礙，故逐漸停用鹽皮質(zhì)激素，目前醋酸氫化可的松用量為2.5 mg 每8 h 1 次［約7.5 mg/（m2·d）］，患兒腎上腺激素水平控制尚可?；純?有明顯高鉀低鈉電解質(zhì)紊亂，考慮腎上腺危象，予靜脈補液及琥珀酸氫化可的松治療，期間復(fù)查電解質(zhì)有好轉(zhuǎn)，但激素減量過程中再次出現(xiàn)高鉀低鈉，且患兒ACTH 及皮質(zhì)醇水平一直在正常范圍，無性激素水平異常，雖然檢測醛固酮水平不低但患兒失鹽的臨床表現(xiàn)明顯，且為補液后所檢測，故不排除患兒醛固酮出現(xiàn)了問題，加用9α-氟氫可的松0.05 mg每天2 次口服，但電解質(zhì)紊亂糾正不明顯，加量至9α-氟氫可的松0.1 mg每天2次后電解質(zhì)逐漸恢復(fù)到正常范圍，基因結(jié)果證實醛固酮合成障礙，遂逐漸減量糖皮質(zhì)激素至停用，現(xiàn)出院后患兒無嘔吐癥狀，食納佳，體重增長明顯，復(fù)查患兒電解質(zhì)水平穩(wěn)定。

2 討論

兒童腎上腺疾病病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣化，臨床診斷及鑒別診斷困難，常需要借助分子診斷明確病因。本文描述的兩類腎上腺疾病比較特殊，只表現(xiàn)為單一腎上腺激素缺乏，與既往常見腎上腺疾病不同，臨床罕見。

患兒1 臨床以皮膚黑為主要表現(xiàn)，無嘔吐等失鹽癥狀，也無性腺發(fā)育異常，完善相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)患兒腎上腺激素合成通路中只存在糖皮質(zhì)激素合成異常，完善基因信息后確診為FGD。該疾病是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，由Shepard 等［2］在1959 年首次報道，國外報道較多，國內(nèi)鮮有報道。腎上腺皮質(zhì)對ACTH 不敏感，導(dǎo)致孤立性糖皮質(zhì)激素合成不足，血清皮質(zhì)醇低而ACTH明顯增高，臨床表現(xiàn)為低血糖、反復(fù)感染、皮膚色素沉著、身材高大等特點，無失鹽表現(xiàn)。本文中患兒自出生后起病，有明顯的皮膚色素沉著，但是無低血糖發(fā)作及反復(fù)感染病史，與既往報道不一致?；純撼霈F(xiàn)身材高大，一方面可能與過高的ACTH 刺激黑色素受體在骨和軟骨中表達，從而刺激骨和軟骨生長，另一方面與糖皮質(zhì)激素缺乏，降低了胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白5（insulin-like growth factor-binding protein-5，IGFBP-5）對骨生長的抑制作用有關(guān)［3-4］。在1993 年首次報道FGD 相關(guān)基因突變［5］，目前已報道的相關(guān)基因有黑皮質(zhì)素2受體（MC2R）、黑皮質(zhì)素2受體輔助蛋白（MRAP）、煙酰胺核苷酸轉(zhuǎn)氫酶（NNT）、微小染色體修復(fù)缺陷4同源基因（MCM4）、硫氧還蛋白還原酶2（TXNRD2）、類固醇激素急性調(diào)節(jié)蛋白（STAR）、細胞色素P450（家族11，亞家族A，多肽1）（CYP11A1）及特殊類型三A 綜合征（AAAS）相關(guān)基因［6］。本文報道的是MC2R突變所致FGD的發(fā)生，該基因又稱ACTH 受體基因，定位于18p11.2（OMIM 607397），是一種G蛋白耦聯(lián)的跨膜受體［7］，與ACTH結(jié)合直接發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。目前已報道40 余種致病突變，其中以點突變?yōu)橹?，無義突變和移碼突變少見，大多數(shù)突變導(dǎo)致MC2R不能轉(zhuǎn)運至細胞膜，少數(shù)突變導(dǎo)致MC2R 不能與ACTH 結(jié)合［8］。例1 患兒經(jīng)基因檢測亦發(fā)現(xiàn)為錯義變異，且致病性變異已有報道［9-10］，根據(jù)2015 年美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)（ACMG）指南，該變異為可能致病性變異。

患兒2 以嘔吐為主要臨床表現(xiàn)，且存在高鉀低鈉電解質(zhì)紊亂，但皮質(zhì)醇正常，醛固酮水平不高。在治療過程中，糖皮質(zhì)激素減量后再次出現(xiàn)高鉀低鈉，予口服補充鹽皮質(zhì)激素后電解質(zhì)水平恢復(fù)正常，考慮醛固酮可能存在合成不足或醛固酮抵抗，但多次復(fù)查醛固酮水平不高，故鎖定醛固酮合成出現(xiàn)了問題，完善基因后發(fā)現(xiàn)醛固酮合成酶（aldosterone synthase，CYP11B2）存在復(fù)合雜合突變c.240-1G ＞T（剪接突變）和c.1342C ＞T（錯義突變），且國內(nèi)外無該位點的報道，最終確診為醛固酮合成酶缺乏癥，提示該患兒只存在鹽皮質(zhì)激素合成障礙。該疾病是CAH 的一種極為罕見的特殊類型，為常染色體隱性遺傳性疾病，是由位于8號染色體長臂上的醛固酮合成酶CYP11B2 基因突變所致［11-12］，從而導(dǎo)致醛固酮合成酶活性缺乏或降低，影響了醛固酮的合成代謝途徑。臨床表現(xiàn)有反復(fù)嘔吐、腹瀉、脫水、體重不增等鹽皮質(zhì)激素缺乏的癥狀，實驗室檢查有低鈉低氯高鉀血癥，代謝性酸中毒，高腎素低醛固酮血癥。發(fā)病年齡越小癥狀越明顯，隨著年齡的增長，一方面從食物中攝入的鈉增加，另一方面腎小管對鹽皮質(zhì)激素耐受性下降，臨床表現(xiàn)可逐漸好轉(zhuǎn)［13-14］。此類疾病因臨床罕見需與假性醛固酮減少及其他類型腎上腺疾病相鑒別，避免造成誤診漏診。

對于腎上腺疾病的治療，均采用激素替代治療。病例1 患兒只需進行糖皮質(zhì)激素終身替代治療，劑量遵循個體化原則，一般無需補充鹽皮質(zhì)激素。兒童首選醋酸氫化可的松，以保證兒童正常生長發(fā)育，劑量為10～12 mg/（m2·d）。病例2主要是口服或靜脈補鈉及鹽皮質(zhì)激素（9α氟氫可的松）替代治療，劑量為0.05～0.10 mg/d，嚴重失鹽者可增至0.20 mg/d。治療過程中需監(jiān)測電解質(zhì)及血壓情況，及時調(diào)整用藥劑量。

綜上所述，腎上腺疾病病因復(fù)雜，表現(xiàn)形式多樣，孤立性一種激素缺乏臨床罕見，單純依據(jù)臨床表現(xiàn)明確其病因有一定難度，確診還需依靠基因檢測。臨床醫(yī)生需增加對該類疾病的認識，以期早期診斷、早期治療。