令狐飛飛 綜述 趙勇 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥科，貴州 遵義 563000

樺木酸(betulinic acid，BA)屬于羽扇豆烷型五環(huán)三萜類物質(zhì)，別稱白樺酸、樺脂酸[1-2]。在早期，學(xué)者發(fā)現(xiàn)BA可以抑制淋巴細(xì)胞中HIV的復(fù)制[3-4]，隨后相繼發(fā)現(xiàn)樺木酸有著多種較強(qiáng)的生物活性，如抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗菌、抗?jié)?、抗瘧疾等[5-8]。纖維化通常被認(rèn)為是多種刺激因素誘導(dǎo)慢性炎癥反應(yīng)的最終結(jié)果，主要特征表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)(etracellular matrix，ECM)調(diào)節(jié)異常、膠原過度沉積，最終導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)破壞、功能喪失、器官衰竭，纖維化形成是多種器官組織慢性損傷后最常見的病理學(xué)改變[9-10]。常見的組織纖維化類型包括肺纖維化(如特發(fā)性肺纖維化)、心臟纖維化(如心肌病)、肝纖維化(如肝硬化)、腎纖維化(如慢性腎臟病)等。目前治療纖維化疾病主要是通過抗炎，缺乏能夠完全抑制或逆轉(zhuǎn)纖維化的治療手段，從而不能延緩進(jìn)行性纖維化疾病快速惡化，常導(dǎo)致患者的生存期較短，如特發(fā)性肺纖維化，一旦確診，中位生存期僅2～3年。過去纖維化一度被認(rèn)為是不可逆的，但最近研究提出了器官纖維化可逆性概念，這為纖維化領(lǐng)域研究提供了新的方向。近來(lái)發(fā)現(xiàn)BA兼顧有抗纖維化作用，故本文對(duì)樺木酸抗纖維化作用及其機(jī)制進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，提供BA抗纖維化的研究方向及其進(jìn)展，為開發(fā)新的抗纖維化療法提供選擇。

1 樺木酸抗纖維化的作用

1.1 樺木酸在肺纖維化模型中的作用 肺纖維化主要表現(xiàn)是肺組織瘢痕形成，過量的膠原沉積使肺泡壁增厚,導(dǎo)致?lián)Q氣功能障礙，最終可使患者呼吸衰竭缺氧窒息而死亡，5年生存率僅為30%～50%，致死率高于多種癌癥且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[11]。美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)治療特發(fā)性肺纖維化(IPF)藥物包括吡啡尼酮和尼達(dá)尼布，二者均被認(rèn)為可以延緩IPF發(fā)病進(jìn)程，但是不能夠逆轉(zhuǎn)肺纖維化，且存在相關(guān)的副作用。BA表現(xiàn)出抗肺纖維化作用，國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道；李雅群等[12]通過濃度分別為2.5μg/mL、5μg/mL、10μg/mL的桑白皮提取物樺木酸干預(yù)TGF-β1誘導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化模型，結(jié)果證明BA能夠抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)誘導(dǎo)的人肺泡上皮細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。博來(lái)霉素(BLM)能夠建立經(jīng)典的IPF模型。有發(fā)現(xiàn)在BLM誘導(dǎo)小鼠肺纖維化的預(yù)防模型(造模7 d后給予BA干預(yù))及治療模型(造模14 d給予BA干預(yù))證明低劑量(20 mg/kg)、中劑量(40 mg/kg)、高劑量樺木酸(80 mg/kg)干預(yù)后，BA能夠改善小鼠肺纖維化、肺通氣功能、動(dòng)態(tài)順應(yīng)性、生存率、體質(zhì)量下降等，以高劑量療效顯著，且BA組療效優(yōu)于吡非尼酮組。

1.2 樺木酸在心臟纖維化模型中的作用 心臟纖維化特點(diǎn)是心臟成纖維細(xì)胞(cardiac fibroblasts，CFs)的增殖和ECM在心肌間質(zhì)中大量沉積，是各種心血管疾病包括心肌梗死、心肌肥厚和心力衰竭中心環(huán)節(jié)[13]。Jiang等[14]通過高糖體外誘導(dǎo)CFs活化，經(jīng)BA干預(yù)后，結(jié)果顯示BA預(yù)處理后能夠顯著抑制了高糖誘導(dǎo)的CFs增殖；RT-qPCR分析結(jié)果表明，BA預(yù)處理后能夠抑制了高糖誘導(dǎo)的CFs中α-平滑肌動(dòng)蛋白(α-smooth actin，α-SMA)mRNA的表達(dá)，Western blot與RT-qPCR分析結(jié)果一致。此外，也有發(fā)現(xiàn)樺木酸衍生物(BA5)通過誘導(dǎo)IL-10和M2極化減輕實(shí)驗(yàn)性慢性恰加斯病心肌病的炎癥和纖維化。

1.3 樺木酸在腎臟纖維化模型中的作用 腎纖維化主要表現(xiàn)為ECM的過度積聚，正常組織被瘢痕組織取代，最終導(dǎo)致終末期腎功能衰竭，需要透析或腎移植才能生存[15]。Sharma等[16]經(jīng)過研究證明BA對(duì)腺嘌呤誘導(dǎo)的慢性腎臟病(CKD)大鼠腎臟纖維化有保護(hù)作用，表現(xiàn)為BA(30 mg/kg)對(duì)CKD大鼠的血清尿素氮、肌酐和尿酸水平升高，腎臟損傷標(biāo)志物如胱抑素C和中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂蛋白水平升高，TGF-β、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor，CTGF)、纖維連接蛋白(fibronectin，F(xiàn)n)、Ⅰ型膠原(typeⅠcollagen，ColⅠ)和羥脯氨酸(hydroxyproline，HYP)等纖維化標(biāo)志物水平升高有明顯的逆轉(zhuǎn)作用。核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是有著多種功能的核轉(zhuǎn)錄因子，能夠調(diào)控多種細(xì)胞因子、趨化因子以及黏附因子的基因轉(zhuǎn)錄，且大量研究證明NF-κB活性在抗炎及纖維化疾病的調(diào)節(jié)中起著重要作用，Wang等[17]證明白BA可以通過抑制NF-κB信號(hào)通路的激活減輕實(shí)驗(yàn)性糖尿病腎病模型的炎癥和纖維化。

1.4 樺木酸在肝臟纖維化模型中的作用 許多炎性細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子可激活肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells，HSCs)，然后活化的HSCs轉(zhuǎn)化為增殖、纖維化、收縮的肌成纖維細(xì)胞，該細(xì)胞能夠分泌大量的ECM并表達(dá)α-SMA，導(dǎo)致瘢痕組織的進(jìn)行性積累，最終導(dǎo)致肝硬化和肝功能衰竭[18]。Wan等[19]通過硫代乙酰胺(TAA)建立大鼠肝纖維化模型后予BA(20或50 mg/kg)干預(yù)證實(shí)BA可以減輕TAA介導(dǎo)的肝組織Hyp和α-SMA的升高而防治肝纖維化；Wan發(fā)現(xiàn)在體外BA能促進(jìn)分泌纖維化因子細(xì)胞的調(diào)亡而緩解肝纖維化。大量研究發(fā)現(xiàn)，BA能夠緩解肝纖維化[20-22]；Mu等[23]還證實(shí)經(jīng)150 mg/kg·d BA干預(yù)高脂飼料喂養(yǎng)的小鼠后BA可減輕小鼠脂肪酸合成、肝臟的纖維化和炎癥，并促進(jìn)脂肪酸氧化，同時(shí)BA在體內(nèi)外對(duì)脂肪酸合成酶(FAS)的表達(dá)和活性均有明顯的抑制作用。

1.5 樺木酸在腸纖維化模型中的作用 慢性、反復(fù)或未消退的腸炎會(huì)影響組織損傷和重建，使ECM過度沉積和正常組織功能喪失導(dǎo)致腸纖維化[24]。Prados等[25]研究發(fā)現(xiàn)白樺酸羥肟酸鹽(betulinic acid hydroxamate，BAH)呈劑量依賴性地促進(jìn)成纖維細(xì)胞膠原凝膠收縮；口服BAH[20，50 mg/(kg·d)]連續(xù)17 d可以預(yù)防小鼠結(jié)腸炎癥和纖維化，表現(xiàn)為經(jīng)BAH處理的小鼠結(jié)腸組織中纖維化標(biāo)志物和炎性標(biāo)志物顯著降低，結(jié)腸上皮屏障的完整性和創(chuàng)面愈合明顯改善。

2 樺木酸抗纖維化的作用機(jī)制

2.1 抗炎 炎癥是常見的基本病理過程，調(diào)節(jié)炎癥過程可以干預(yù)多種疾病的發(fā)生、發(fā)展?？寡鬃饔檬菢迥舅嶂匾纳锘钚灾籟26]。纖維化是慢性炎癥持續(xù)作用的結(jié)果，導(dǎo)致ECM過度沉積和正常組織功能的喪失。炎癥細(xì)胞在纖維化疾病中發(fā)揮重要作用，多種炎癥細(xì)胞可產(chǎn)生促纖維化因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、血小板衍生長(zhǎng)因子、成纖維化生長(zhǎng)因子，其中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β可能是最重要的促纖維化因子[27]。BA可通過減輕炎癥降低脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導(dǎo)的急性肺水腫[28]。Prados等[25]通過研究發(fā)現(xiàn)BAH能夠減輕三硝基苯磺酸和葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)腸病模型的炎癥，包括克隆恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，通過PCR分析常見纖維化基因，BAH干預(yù)后能夠減輕結(jié)腸的纖維化標(biāo)記物(Tnc、Col1a2、Col3a1、Timp-1、α-SMA)以及炎癥標(biāo)記物(F4/80+、CD3+、Il-1β、Ccl3)表達(dá)，并且能夠保護(hù)胃腸黏膜屏障，減少腸道血管數(shù)量及面積的增加。JIAN等[14]證明BA可通過抑制TGF-β1/Smad信號(hào)通路抑制高糖誘導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞的ECM的表達(dá)。Sharma等[16]通過研究證實(shí)BA可通過下調(diào)TGF-β、CTGF、Fn、ColⅠ和Hyp等纖維化標(biāo)記物水平的升高，從而對(duì)CKD大鼠模型起到腎臟保護(hù)和抗纖維化作用。

炎癥刺激會(huì)激活相關(guān)信號(hào)通路如NF-κB通路，信號(hào)通路的活化又會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子、黏附分子以及炎癥級(jí)聯(lián)效應(yīng)等多種分子的基因表達(dá)，從而加重炎癥反應(yīng)，BA的抗纖維化作用可通過抑制NF-κB核蛋白轉(zhuǎn)位介導(dǎo)。Wan在鼠肝硬化模型中給予BA干預(yù)后證實(shí)BA可以減輕Hyp和-αSMA的表達(dá)預(yù)防肝纖維化。Wan發(fā)現(xiàn)在體外BA能有效降低TNF-α誘導(dǎo)的HSC-T6細(xì)胞活力，且對(duì)正常人肝細(xì)胞毒性較低?；|(zhì)金屬蛋白酶能夠降解ECM，而基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑能夠抑制其活性，BA能夠顯著降低α-SMA和金屬蛋白酶組織抑制因子-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)的表達(dá)，升高基質(zhì)金屬蛋白酶-13(matrix metalloproteinase-13，MMP-13)的水平，并且呈時(shí)間依賴性地抑制Toll樣受體4(toll-likereceptor 4，TLR4)、髓系分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)的表達(dá)和NF-κB的激活[19]。乙醇可以誘導(dǎo)HSCs活化，白樺脂醇和白樺酸抑制乙醇誘導(dǎo)的TNF-β、TGF-β1、TIMP-1 TIMP-2的產(chǎn)生，p38MAPK和JNK信號(hào)是一種能夠分泌促炎細(xì)胞因子的信號(hào)蛋白，白樺脂醇可以抑制p38MAPK和JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，而白樺脂酸僅抑制JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；TGF-β1能通過下游信號(hào)分子Smad2和Smad3調(diào)節(jié)膠原纖維基因的表達(dá)，白樺脂醇和白樺酸還能顯著抑制TGF-β1和Smad3的磷酸化，減弱TGF-β1和NF-κB/IkB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的激活，從而減少HSCs激活后纖維化標(biāo)志物的表達(dá)(α-SMA和colla1)[21]。NF-κB是細(xì)胞內(nèi)重要的轉(zhuǎn)錄因子，當(dāng)抑制蛋白IκB與NF-κB形成復(fù)合物時(shí)，能夠使NF-κB保留在細(xì)胞質(zhì)中，從而抑制NF-κB下游基因的表達(dá)，如炎癥及纖維化因子等。Wang等[17]發(fā)現(xiàn)20 mg/kg白樺酸可以抑制糖尿病大鼠IkBa的磷酸化，穩(wěn)定NF-κB而抑制NF-κB的激活，從而抑制FN表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，達(dá)到預(yù)防糖尿病大鼠腎纖維化的作用。另外，BA除了能夠防治肝硬化之外，在非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)及脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)中也表現(xiàn)出治療作用。巨噬細(xì)胞來(lái)源的TGF-β1是已知的最有效的能激活肝星狀細(xì)胞的纖維化激動(dòng)劑，免疫組化結(jié)果顯示，經(jīng)濃度為150 mg/kg樺木酸治療高脂飲食小鼠后CD68陽(yáng)性庫(kù)普弗細(xì)胞的數(shù)量明顯減少，且BA逆轉(zhuǎn)了高脂飲食誘導(dǎo)的TGF-β1的增加，同時(shí)BA治療后各纖維化標(biāo)志物的(co13α、α-SMA、CTGF)mRNA水平也有所改善。炎癥和纖維化是NASH的特征，NASH是NAFLD的進(jìn)展型，BA治療可抑制肝組織炎癥相關(guān)基因(TNF-α、IL-6、IL-1β)表達(dá)水平的升高[23]。有研究發(fā)現(xiàn)LPS引起的急性肺損傷中，通過25 mg/kg的BA口服后，肺部組織病理學(xué)檢查可見炎癥反應(yīng)明顯減輕，抑制一氧化氮合酶的增加，減輕NO釋放過多帶來(lái)的細(xì)胞毒性及炎癥反應(yīng)[28]，此外白樺酸和木酚酸(五環(huán)三萜類)也能顯著減輕角叉菜膠引起的小鼠肺部炎癥[29]。綜上所訴，BA可以通過抑制炎癥細(xì)胞、炎癥因子、炎癥信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)抗纖維化作用，但是相關(guān)研究國(guó)內(nèi)外仍較少，其通過抗炎治療纖維化的機(jī)制目前尚未完全闡明，期待未來(lái)進(jìn)一步研究。

2.2 抗氧化 活性氧(reactive oxygen species，ROS)具有重要的生理作用，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的ROS水平超過抗氧化能力時(shí)就會(huì)發(fā)生氧化應(yīng)激，這種氧化還原失衡狀態(tài)可能導(dǎo)致細(xì)胞大分子(如DNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì))的損傷和(或)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，最終可能導(dǎo)致器官功能障礙，越來(lái)越多的證據(jù)支持過量的ROS與許多慢性疾病(包括纖維化疾病)之間存在聯(lián)系[30]。研究發(fā)現(xiàn)BA可以抑制TNF-α引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)含量增加，達(dá)到血管保護(hù)作用[31]。BA還可以抑制LPS引起的ROS增加以及髓過氧化物酶(MPO)活性，延長(zhǎng)內(nèi)毒素致休克小鼠的生命[32]。在LPS引起的急性肺損傷模型中，小鼠經(jīng)BA治療后可以提高小鼠體內(nèi)的抗氧化能力，減少谷胱甘肽(glutathione，GSH)和超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)活性下降[28]。Ekuad等[29]發(fā)現(xiàn)在角叉萊構(gòu)建的胸膜炎中，BA及其類似物干預(yù)大鼠后(10 mg/kg、30～100 mg/kg)可以增加胸腔積液過氧化氫酶(catalase，CAT)、GSH、SOD的活性。氧化應(yīng)激的增加會(huì)使得HSCs細(xì)胞進(jìn)一步活化，從而導(dǎo)致纖維化標(biāo)記物進(jìn)一步積累，近年SC等[21]發(fā)現(xiàn)白樺脂醇和白樺酸均能抑制乙醇誘導(dǎo)的HSCs產(chǎn)生ROS，還發(fā)現(xiàn)白樺脂醇和白樺脂酸對(duì)乙醇誘導(dǎo)的HSCs產(chǎn)生超氧陰離子和過氧化氫的抑制作用接近50%，且白樺脂醇的抑制作用強(qiáng)于白樺脂酸，這可能是其抑制α-SMA和Ⅰ型前膠原蛋白表達(dá)的關(guān)鍵機(jī)制之一，并推測(cè)白樺脂醇或白樺酸抑制HSC中ROS的產(chǎn)生也可能是通過抑制CYP2E1所致，但還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。此外也有作者證明BHA可通過抑制缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)脯氨酸羥化酶(PhDS)作用來(lái)治療腸纖維疾病如炎癥性腸病，這些證據(jù)都表明BA可通過抗氧化實(shí)現(xiàn)其抗纖維化作用。

2.3 抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT) EMT是一個(gè)可逆的生物學(xué)過程，上皮細(xì)胞通過失去細(xì)胞極性和鈣黏附素介導(dǎo)的細(xì)胞黏附獲得遷移和侵襲能力，這一過程與器官纖維化、胚胎發(fā)育、傷口愈合、和癌癥轉(zhuǎn)移和有關(guān)[33-34]。研究發(fā)現(xiàn)BA在能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并可通過抑制EMT從而抑制癌細(xì)胞的遷移和侵襲[35-36]。TGF-β1可誘導(dǎo)早期EMT，下調(diào)上皮細(xì)胞分子標(biāo)志物E-cadherin的表達(dá)，使得相鄰細(xì)胞間連接變得疏松，喪失上皮細(xì)胞的黏附力，使得上皮細(xì)胞遷徙能力增強(qiáng)，逐漸使間質(zhì)性標(biāo)記物物ColⅠ、α-SMA的表達(dá)量開始逐漸上升，最終使ECM大量沉積。李雅群等[12]通過研究證實(shí)BA上調(diào)TGF-β1誘導(dǎo)的人肺泡上皮細(xì)胞上皮型標(biāo)志物E-cadherin mRNA表達(dá)，下調(diào)間質(zhì)性標(biāo)志物ColI和α-SMA mRNA及miR-200b-5p和miR-200c-5p表達(dá)，Hyp代表細(xì)胞外基質(zhì)膠原含量的特殊氨基酸，實(shí)驗(yàn)結(jié)果還發(fā)現(xiàn)BA均能夠下調(diào)HYP表達(dá)，進(jìn)一步證實(shí)了BA可調(diào)節(jié)EMT治療纖維化疾病。

2.4 抑制成纖維細(xì)胞的活化 BA可抑制高糖誘導(dǎo)的CFs增殖和肌成纖維細(xì)胞分化,從而抑制CFs細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)[13]。BA也可以減少肝臟及腎臟成纖維細(xì)胞活化的標(biāo)志物表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)其抗纖維化作用[15，19]。一些研究表明Wnt/β-catenin信號(hào)在纖維化形成過程中異常激活，發(fā)現(xiàn)BA可抑制Wnt3a誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞活化，降低肺成纖維細(xì)胞中FN1、Col Ia和α-SmA的RNA和蛋白水平，同時(shí)證實(shí)BA通過抑制Wnt/β-catenin通路減少成纖維細(xì)胞活化；高濃度BA對(duì)氯化鎢和氯化鋰誘導(dǎo)的β-catenin激活的抑制作用甚至可高達(dá)90%，對(duì)BLM誘導(dǎo)小鼠肺纖維療效高于一線治療肺纖維化藥物吡非尼酮，但BA對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的具體作用機(jī)制以及BA對(duì)肺纖維化相關(guān)其他途徑的影響還有待進(jìn)一步研究。成纖維細(xì)胞活化是多種疾病病理表現(xiàn)為纖維化的核心，目前有關(guān)纖維化疾病機(jī)制研究大多停留在炎癥層面，而關(guān)于成纖維細(xì)胞活化的機(jī)制較少涉及，這是未來(lái)需要進(jìn)一步闡明的問題。

2.5 調(diào)節(jié)自噬及細(xì)胞凋亡 自噬是胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)送到溶酶體或液泡進(jìn)行降解的細(xì)胞過程，是廣泛存在于真核細(xì)胞的生命現(xiàn)象，越來(lái)越多的證據(jù)表明，自噬與纖維化的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。Liu等[37]研究證明BA可通過抑制PI3K/AKT/mTOR通路誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡和自噬，BA等萜類化合物能通過復(fù)雜的信號(hào)途徑誘導(dǎo)自噬，如MAPK/ERK/JNK、PI3K/AKT/mTOR、AMPK、NF-κB和活性氧[38]。在纖維化中，BA通過絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(MAPK/ERK)途徑誘導(dǎo)自噬減輕小鼠肝纖維化，在核酸和蛋白水平下調(diào)小鼠肝臟α-SmA和ColⅠ的表達(dá)，上調(diào)自噬蛋白LC3II和ATG7的表達(dá)；在體外BA處理的肝星狀細(xì)胞LC3II表達(dá)增加，α-SmA表達(dá)降低[20]，證明BA可通過調(diào)節(jié)自噬途徑治療纖維化疾病。

在纖維化疾病中，使分泌促纖維化細(xì)胞因子的細(xì)胞凋亡是逆轉(zhuǎn)纖維化的關(guān)鍵。如上述，研究證明BA可調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、自噬途徑而發(fā)揮抗腫瘤活性[37-38]。Caspase-8可裂解并激活下游的效應(yīng)因子caspases-3，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。wan等[19]發(fā)現(xiàn)BA通過上調(diào)caspase-8和caspase-3的表達(dá)誘導(dǎo)活化的HSC-T6細(xì)胞凋亡延緩肝纖維化，證明了細(xì)胞凋亡可能與BA潛在的抗纖維化的保護(hù)機(jī)制有關(guān)。雖然BA可通過調(diào)節(jié)自噬及細(xì)胞凋亡延緩纖維化進(jìn)展，但是有關(guān)BA凋亡、自噬機(jī)制研究目前在腫瘤方面研究較多，在纖維化疾病中研究非常少，需要進(jìn)一步探索。

3 樺木酸的局限性

BA具有較低的毒性，當(dāng)用量達(dá)500 mg/kg時(shí)仍未表現(xiàn)出明顯的毒性。試驗(yàn)動(dòng)物證實(shí)BA(20 mg/kg、50 mg/kg)干預(yù)后的大鼠血清轉(zhuǎn)氨酶、肝組織羥脯氨酸含量、體質(zhì)量、相對(duì)肝重指數(shù)和肝細(xì)胞形態(tài)僅有輕微變化。BA(12.5～100 LM)對(duì)正常人的HSC作用24 h后，細(xì)胞活力未見明顯改變，表明BA毒性作用低，然而它的低溶解度和口服生物利用度阻礙了其進(jìn)一步的發(fā)展[39-40]，為了提高BA抗纖維化的療效，人們制備了各種衍生物，如樺木酸異羥肟酸鹽(BHA)或是聯(lián)合使用其他五環(huán)三萜類化合物來(lái)放大其生物學(xué)效應(yīng)，這也是未來(lái)研究的一個(gè)方向，但是目前國(guó)內(nèi)外研究BA熱點(diǎn)在腫瘤鄰域，而有關(guān)BA抗纖維化的研究很少，其抗纖維化核心機(jī)制還未得到具體闡明。

4 展望

綜上所述，BA在多種纖維化模型中表現(xiàn)出了抗纖維化作用，但目前研究主要集中在抗腫瘤方面，抗纖維化機(jī)制國(guó)內(nèi)外研究相對(duì)匱乏。本文綜述體現(xiàn)了樺木酸可通過多個(gè)靶點(diǎn)抗不同器官纖維化，但研究尚且不足，故下一步研究目標(biāo)是基于BA在上述纖維化器官的研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索BA抗纖維化其他機(jī)制。為開發(fā)推向臨床抗纖維化藥物提供理論依據(jù)，這可以借鑒BA抗腫瘤及齊墩果酸等五環(huán)三萜類抗纖維化的研究，這不僅能夠深刻地揭示樺木酸類藥物治療纖維化疾病的本質(zhì)，而且為臨床纖維化疾病的診斷和治療提供新的思路，BA毒性低、廣泛存在于自然界，具有廣闊的開發(fā)與應(yīng)用前景，期待未來(lái)更多研究去證實(shí)。