抗EGFR治療在頭頸部鱗癌中的研究進(jìn)展

倫立鑫 鐘振濱 趙新宇 吳籌 綜述 郝春成 審校

作者單位：哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸放療科(哈爾濱 150081)

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(Head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)主要起源于口腔、鼻竇、口咽、下咽和喉部,是一種常見的致死性疾病,在全球范圍內(nèi),其生存率低于50%[1-3]。大部分HNSCC患者就診時已是局部晚期,盡管隨著手術(shù)治療、放射治療和化學(xué)治療等研究發(fā)展使得局部晚期HNSCC患者的總體生存率有所改善,但其預(yù)后仍然較差。超過一半的患者在治療后會出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的總體生存期小于1年[4]。因此,探索可有效改善晚期和復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(Recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma,R/M HNSCC)患者生存率的治療方案十分重要。表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)是ErbB/HER家族的主要成員之一,廣泛參與細(xì)胞和機(jī)體的生長調(diào)控,并且在80%～90%的HNSCC中高表達(dá)[5-7]。抗EGFR靶向治療可直接定位于腫瘤細(xì)胞的治療靶點,有較高的精準(zhǔn)性和有效性。抗EGFR治療為HNSCC的治療提供了新的方向,但靶向治療與放療、化療、免疫治療的最佳組合和方案仍在探索中。本文綜述了抗EGFR治療在局部晚期或R/M HNSCC治療中的研究進(jìn)展,以期為患者個體化治療時的藥物選擇及療效判斷提供參考。

1 EGFR在HNSCC發(fā)生發(fā)展中的作用

EGFR主要由胞外配體結(jié)合域、疏水跨膜區(qū)域和胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域等三部分組成,EGFR與Erb家族的其他成員(ErbB2、ErbB3和ErbB4)形成同源或異源二聚體,然后激活其磷酸化和下游信號傳導(dǎo)通路,主要涉及RAS/RAF/MEK/ERK通路和PI3K/AKT/mTOR通路。這些通路在促進(jìn)轉(zhuǎn)錄激活、細(xì)胞增殖、有絲分裂及抗凋亡等方面發(fā)揮重要作用[8-9]。EGFR高表達(dá)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成,進(jìn)而調(diào)控腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[10]。研究顯示,HNSCC中EGFR高表達(dá)導(dǎo)致患者生存率下降,增加復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[11]。由此可見,EGFR高表達(dá)在HNSCC的發(fā)生發(fā)展中起重要作用,并被認(rèn)為是一種不良的預(yù)后因素。

2 抗EGFR治療HNSCC的作用機(jī)制

隨著研究的不斷深入,EGFR在HNSCC發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制也日益明晰,近年來相繼研制出許多抗EGFR靶向藥物,主要包括單克隆抗體(monoclonal antibodies,mAb)和酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors,TKI)等。mAb藥物主要是西妥昔單抗和尼妥珠單抗,它們可與腫瘤細(xì)胞表面EGFR結(jié)合,阻斷下游信號傳導(dǎo)通路,還可以介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒效應(yīng)(Complement dependent cytotoxicity,CDC),促進(jìn)NK細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞識別殺滅腫瘤細(xì)胞[6,12]。TKI代表藥物主要是厄洛替尼和阿法替尼,它們可競爭性地與ATP結(jié)合位點結(jié)合,抑制EGFR磷酸化,從而阻斷EGFR信號傳導(dǎo)[13]。p21活化激酶1對腫瘤細(xì)胞的存活和增殖至關(guān)重要。TKI通過阻斷p21活化激酶1誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期停滯,減少腫瘤細(xì)胞增殖,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡并抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移[14]。

3 抗EGFR治療在局部晚期HNSCC中的應(yīng)用

局部晚期HNSCC以手術(shù)、放療和化療等綜合治療為主,對于無法手術(shù)或無手術(shù)意愿的患者,放療聯(lián)合順鉑化療是首選方法,但效果欠佳。基于上述方案的不足,有部分研究發(fā)現(xiàn),通過放化療聯(lián)合抗EGFR治療可改善局部晚期HNSCC患者的預(yù)后。一項Ⅲ期臨床試驗評估尼妥珠單抗聯(lián)合放化療在局部晚期HNSCC患者的療效。該實驗將536例患者分為放化療聯(lián)合尼妥珠單抗組(200 mg,1次/周,≥7周,n=268)和放化療組(n=268)。最終,放化療聯(lián)合尼妥珠單抗組與放化療組相比無進(jìn)展生存率(61.8%vs.50.1%,P<0.05)和局部控制率(67.5%vs.57.6%,P<0.05)差異有統(tǒng)計學(xué)意義[15]。此外,Martins等[16]的Ⅱ期臨床試驗研究局部晚期HNSCC患者的有效治療方案,將204例患者隨機(jī)分為A組105例(放化療)和B組99例(厄洛替尼聯(lián)合放化療,厄洛替尼在放化療前一周給藥,150 mg/天,直到治療結(jié)束)。結(jié)果A組和B組的完全緩解率(Complete remission rate,CRR)分別為40%和52%(P=0.08)。放化療聯(lián)合其他類型的TKI(如阿法替尼、吉非替尼)治療HNSCC時并未使患者獲益且加重了毒副反應(yīng)[17-18]。綜上,在放化療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用部分mAb可增加局部晚期HNSCC的療效,但TKI在局部晚期HNSCC治療中并未觀察到臨床獲益。

對于無法耐受鉑類化療的局部晚期HNSCC患者,可選擇放療聯(lián)合抗EGFR靶向治療。IMCL-9815試驗[19]評估放療+西妥昔單抗和單純放療在局部晚期HNSCC中的療效。西妥昔單抗于放療前一周給藥,初始劑量400 mg/m2,之后每周250 mg/m2,1次/周。放療+西妥昔單抗和單純放療患者的3年生存率分別為55%和45%(P=0.05)、3年無進(jìn)展生存率分別為42%和31%(P=0.006)。國際指南將放療聯(lián)合西妥昔單抗作為無法耐受鉑類化療的局部晚期HNSCC標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一。同時西妥昔單抗被美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于HNSCC靶向治療。

4 抗EGFR治療在R/M HNSCC中的應(yīng)用

4.1 抗EGFR單藥治療

R/M HNSCC的總體生存率較差,對于無法手術(shù)和放化療的患者可選擇西妥昔單抗單藥進(jìn)行維持治療。據(jù)國外研究報道,西妥昔單抗單藥治療R/M HNSCC的緩解率為13%,中位疾病進(jìn)展時間70天,疾病控制率(Disease control rate,DCR)為46%,西妥昔單抗單藥治療在R/M HNSCC中具有良好的活性和耐受性[20]。一項124例小樣本Ⅱ期臨床試驗研究表明阿法替尼單藥與西妥昔單抗單藥治療療效相似[21],第一階段,61例患者接受阿法替尼(50 mg,1次/天)治療,60例患者接受西妥昔單抗(初始劑量400 mg/m2,之后每周250 mg/m2,1次/周)治療,直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的毒副反應(yīng)。阿法替尼和西妥昔單抗的客觀緩解率(Objective response rate,ORR)和DCR(16.1%vs.6.5%,P=0.09;50%vs.56.5%,P=0.48)均無統(tǒng)計學(xué)差異。第二階段,將阿法替尼或西妥昔單抗治療失敗或出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)的患者進(jìn)行轉(zhuǎn)換治療。西妥昔單抗轉(zhuǎn)為阿法替尼治療的患者DCR為38.9%,阿法替尼轉(zhuǎn)為西妥昔單抗治療的患者DCR為18.8%。結(jié)果顯示了阿法替尼有改善ORR的趨勢,且阿法替尼和西妥昔單抗的序貫治療使患者臨床獲益,表明兩種藥物之間缺乏交叉耐藥性。

4.2 抗EGFR治療與放療聯(lián)合

對于無法手術(shù)切除的局部復(fù)發(fā)HNSCC,再程放療(Reirradiation,Re-RT)可作為首選。SOCCER研究評估了Re-RT聯(lián)合西妥昔單抗(C)與5-FU+順鉑/卡鉑+西妥昔單抗(EXTREME方案)治療局部復(fù)發(fā)HNSCC的療效[22]。Re-RT+C組和EXTREME組患者的1年生存率(53%vs.28%,P<0.001)、1年無進(jìn)展生存率(28%vs.7%,P<0.001)均有統(tǒng)計學(xué)意義。此項研究證明了Re-RT在局部復(fù)發(fā)HNSCC治療中的重要性。但對于初始接受過放療的局部復(fù)發(fā)患者,短時間內(nèi)再接受Re-RT應(yīng)根據(jù)初始放療中正常組織和器官所接受到的照射劑量進(jìn)行計算,否則Re-RT中正常組織和器官的放射劑量超過劑量閾值,會導(dǎo)致嚴(yán)重的放射損傷,即Re-RT具有一定的限制性。

立體定向放射治療(Stereotactic body radiation therapy,SBRT)與調(diào)強(qiáng)放射治療(Intensity modulated proton therapy,IMRT)的主要不同之處在于SBRT單次劑量高,能通過立體定向更精確地定位和遞送劑量。國內(nèi)一項單臂研究將SBRT與西妥昔單抗聯(lián)合用于治療74例局部復(fù)發(fā)HNSCC。SBRT單次劑量8～10 Gy,共5次,每次間隔≥2天。初始西妥昔單抗劑量400 mg/m2,之后每周250 mg/m2,1次/周,連續(xù)三周。1年生存率和無進(jìn)展生存率分別為42.8%和42.5%;2年生存率和無進(jìn)展生存率分別為22%和19%[23]。因此,SBRT聯(lián)合西妥昔單抗為局部復(fù)發(fā)HNSCC患者提供了一種安全可靠的補(bǔ)救治療措施。

4.3 抗EGFR治療與化療聯(lián)合

對于無法手術(shù)和放療患者,化療是主要的治療方法。2008年,一項大樣本多中心研究比較了EXTREME方案與5-FU+順鉑/卡鉑的療效。EXTREME組和5-FU+順鉑/卡鉑組相比的中位生存期(OS)(10.1vs.7.4,P=0.04)、中位無進(jìn)展生存期(PFS)(5.6vs.3.3,P<0.01)和緩解率(36%vs.20%,P<0.01)均有統(tǒng)計學(xué)意義[24]。EXTREME方案提高了患者療效,是指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方法。

一項小樣本回顧性研究將EXTREME方案中西妥昔單抗每周1次改為每兩周1次,劑量500 mg/m2,治療持續(xù)到疾病進(jìn)展或患者不耐受?；颊咧形籓S為13.3個月,中位PFS為6.8個月[25]。結(jié)果與Ⅲ期EXTREME試驗相比,雙周給藥方案的中位OS(13.3個月vs.9.7個月)和中位PFS(6.8個月vs.5.0個月)在數(shù)值上優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)方案,但比較不同試驗的研究結(jié)果可能會產(chǎn)生誤差,應(yīng)開展前瞻性研究進(jìn)一步評估雙周給藥方案。

4.4 抗EGFR治療與免疫治療聯(lián)合

納武利尤單抗和帕博利珠單抗是阻斷程序性死亡受體1(Programmed cell death protein 1,PD-1)的典型代表藥物。它們阻斷配體(PD-L1和PD-L2)與PD-1之間的相互作用,從而重新激活腫瘤微環(huán)境中耗盡的T細(xì)胞來提高其抗腫瘤活性[26]。2016年,納武利尤單抗和帕博利珠單抗被批準(zhǔn)用于治療R/M HNSCC[27-28]。Sacco等[29]的Ⅱ期臨床試驗研究將帕博利珠單抗與西妥昔單抗聯(lián)合用于治療33例無法耐受鉑類化療和治療失敗的R/M HNSCC患者。所有患者接受帕博利珠單抗200 mg,1次/3周,西妥昔單抗首次劑量400 mg/m2,之后每周250 mg/m2,1次/周,直到疾病進(jìn)展。結(jié)果顯示ORR為45%,DCR為61%。雙藥聯(lián)合治療的療效超過了已公布的帕博利珠單抗和西妥昔單抗的單藥治療。由上述研究可知,西妥昔單抗聯(lián)合帕博利珠單抗免疫治療安全有效,使無法耐受鉑類化療和治療失敗的R/M HNSCC患者生存期延長,值得進(jìn)一步研究。

5 小結(jié)與展望

隨著對靶向藥物研究的逐漸深入,其有效性和安全性為患者提供了更好的選擇。在局部晚期HNSCC治療中,mAb聯(lián)合放化療改善了局部晚期HNSCC患者的預(yù)后。此外,mAb與放療聯(lián)合使用為無法耐受鉑類化療的患者提供了新的治療方向,但TKI在目前的研究中并未觀察到臨床獲益。在R/M HNSCC中,與EXTREME方案相比,mAb聯(lián)合Re-RT在局部復(fù)發(fā)的HNSCC中具有更好的生存優(yōu)勢,但Re-RT具有一定的限制性,初始治療接受過放療的患者,因受到正常組織和器官放射劑量的限制,短時間內(nèi)無法Re-RT,否則會產(chǎn)生嚴(yán)重的放射損傷。因此,對于無法接受放療和手術(shù)的R/M HNSCC患者,行EXTREME方案相比于5-FU+順鉑/卡鉑化療,能明顯改善患者預(yù)后。R/M HNSCC標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后,mAb和TKI的單藥治療具有良好的療效和耐受性,患者從單藥治療中獲益。近些年隨著免疫治療的不斷發(fā)展,mAb聯(lián)合帕博利珠單抗治療無法耐受鉑類化療和治療失敗的R/M HNSCC患者的療效已經(jīng)超過了靶向與免疫的單藥治療。因此抗EGFR治療可作為局部晚期和R/M HNSCC的一種新的治療方法。但目前大部分研究為回顧性研究或小樣本Ⅱ期試驗研究,結(jié)果可能存在偏倚或誤差。未來需開展Ⅲ期/Ⅳ期多中心研究和前瞻性的隨機(jī)對照研究,進(jìn)一步明確抗EGFR治療結(jié)果。