董寧， 姜秋

吉林大學(xué)口腔醫(yī)院兒童口腔科，吉林 長春（130021）

牙齒固連是牙骨質(zhì)與牙槽骨直接結(jié)合，固連部分牙周膜喪失，患牙處于萌出停滯狀態(tài)的現(xiàn)象。隨著鄰牙的繼續(xù)萌出和周圍牙槽骨的發(fā)育，患牙面低于正常平面，又稱下沉牙或低位牙［1］。牙齒固連發(fā)病率較高，為1.3%～8.9%［2］。乳牙列中最易受累牙位為下頜第一乳磨牙，而在混合牙列中第二乳磨牙更易受累［3］。本文就乳磨牙固連的病因、發(fā)病機(jī)制、診斷、并發(fā)癥、治療等方面進(jìn)行綜述。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

乳磨牙固連的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為可能與遺傳、局部代謝紊亂、Malassez上皮剩余外形及位點(diǎn)發(fā)生改變、炎癥反應(yīng)等有關(guān)。

1.1 遺傳

研究發(fā)現(xiàn)乳磨牙下沉患者的兄弟姐妹的患病率遠(yuǎn)高于對(duì)照人群，其發(fā)生具有家族聚集性，是受多因素影響的遺傳病［4-5］。此外，多篇文獻(xiàn)報(bào)道的種族傾向也提示乳磨牙固連可能存在遺傳特征［2］。乳磨牙固連與其他遺傳性牙齒發(fā)育異常存在密切關(guān)聯(lián)，如第一恒磨牙牛牙癥、上頜尖牙異位萌出、錐形側(cè)切牙、釉質(zhì)發(fā)育不全、恒牙缺失等［5-6］。Peck［7］將兩種或兩種以上不同牙齒發(fā)育異常的組合稱為牙齒異常模式（dental anomaly patterns，DAP）。研究發(fā)現(xiàn)在320 例8 ～11 歲的低位乳磨牙患者中，33.2%表現(xiàn)為牙齒異常模式，且患者的總體牙齡明顯低于非低位乳磨牙組，表明低位乳磨牙患者的其余牙齒發(fā)育遲緩［5］。鑒于口腔疾病之間的基因多效性，乳磨牙固連可能與其他牙齒異常之間存在共同的致病基因或表觀遺傳調(diào)控機(jī)制。

1.2 局部代謝紊亂

牙周組織代謝紊亂可導(dǎo)致牙周膜消失或被礦化組織替代，牙骨質(zhì)與牙槽骨直接接觸，導(dǎo)致黏連的發(fā)生。Biederman［8］認(rèn)為，正常情況下乳牙根吸收的發(fā)生先于牙周膜消失，但當(dāng)局部代謝紊亂時(shí)，牙周膜可先發(fā)生吸收而消失，這可能是乳磨牙固連好發(fā)于牙根吸收期的原因。組織學(xué)研究進(jìn)一步明確牙齒固連部位牙骨質(zhì)結(jié)構(gòu)異常，破骨和成骨活動(dòng)活躍，存在不規(guī)則的牙槽骨吸收和修復(fù)［9］。并且有研究表明與礦化代謝紊亂相關(guān)的疾病能夠?qū)е卵例X固連，如骨硬化癥［10］、嬰兒期泛發(fā)性動(dòng)脈鈣化［11］和牙型低堿性磷酸酶血癥［12］等。

目前對(duì)牙齒固連過程中的相關(guān)信號(hào)通路及基因表達(dá)情況的研究較少。在破骨細(xì)胞分化和成熟過程中發(fā)揮重要作用的核因子κB 受體活化因子配體（receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL）- 核因子κB 受體活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）-骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）信號(hào)通路在牙齒固連部位的血管周圍細(xì)胞及骨樣細(xì)胞中表達(dá)異常［13］。RANK 通過與RANKL 結(jié)合抑制破骨細(xì)胞凋亡，刺激破骨細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)骨吸收，OPG 與RANKL 競爭性結(jié)合RANK，抑制骨吸收［14］；在此過程中，OPG 和RANKL 的表達(dá)受多種細(xì)胞因子和激素調(diào)控，但在牙齒固連中的上游調(diào)控機(jī)制尚不完全清楚。雙膦酸鹽（bisphosphonates，BPs）的動(dòng)物模型［13］及人雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死區(qū)域［15］均觀察到牙齒固連，可能與BPs 通過抑制甲羥戊酸途徑誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，以及通過減少RANKL 的表達(dá)量，抑制破骨細(xì)胞骨吸收，導(dǎo)致骨重建能力下降有關(guān)［16］。

Wnt（Wingless/Integrated）信號(hào)通路在維持牙周膜穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。Wu 等［17］運(yùn)用DaβcatOt轉(zhuǎn)基因小鼠使其牙槽骨和牙骨質(zhì)中β-連環(huán)蛋白表達(dá)穩(wěn)定，上調(diào)Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路后，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞牙骨質(zhì)和骨組織形成增加，牙齒固連，以及骨硬化蛋白作為一種骨形成負(fù)性調(diào)控因子在牙周膜中表達(dá)增強(qiáng)。Lim 等［18］構(gòu)建的動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)上調(diào)Wnt 信號(hào)通路使牙周組織中骨橋蛋白、鋅指結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄因子（osterix，OSX）、Runt 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（runt-related transcription factor 2，Runx2）和堿性磷酸酶表達(dá)增加，RANKL 表達(dá)下降，破骨細(xì)胞活性降低，膠原含量減少，牙周膜間隙明顯變窄；相反，下調(diào)Wnt 信號(hào)通路使成骨標(biāo)志物表達(dá)減少，破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，導(dǎo)致牙周膜間隙增寬；該研究還發(fā)現(xiàn)纖維調(diào)節(jié)素僅在牙周韌帶部位表達(dá)，且其表達(dá)受Wnt 通路的影響，可能與抑制牙周膜礦化有關(guān)。以上動(dòng)物模型雖難以代表人類乳磨牙的固連過程，但可提示W(wǎng)nt 通路的上調(diào)可直接或間接引起某些基因異常表達(dá)，導(dǎo)致牙齒固連。

牙周膜擁有防止過度礦化的自我調(diào)節(jié)機(jī)制，故牙齒固連的發(fā)生可能與抑制牙周膜礦化的基因有關(guān)。肌節(jié)同源盒基因同系物2（muscle segment homeobox gene，Msx2）可抑制Runx2 的轉(zhuǎn)錄活性［19］，鈣離子結(jié)合蛋白A4（S100A4）基因抑制成骨相關(guān)基因表達(dá)，調(diào)節(jié)牙周膜細(xì)胞的分化及礦化［20］。牙周膜相關(guān)蛋白1（periodontal ligament associated protein-1，PLAP-1）由Asporin 基因編碼，在牙周膜組織中穩(wěn)定且高表達(dá)，作為一種負(fù)性調(diào)控因子，PLAP-1/Asporin 可同時(shí)抑制自然或骨形成蛋白2（bone morphogenetic proteins-2，BMP-2）誘導(dǎo)的礦化，且可以通過抑制BMP-2 的活性影響牙周膜細(xì)胞的分化活性［21］。研究表明牙齒固連與牙周組織礦化代謝的異常有關(guān)，可能是Wnt 等多個(gè)信號(hào)通路及礦化基因聯(lián)系在一起的協(xié)調(diào)表達(dá)［13］。

1.3 Malassez 上皮剩余（epithelial rests of malassez，ERM）外形及位點(diǎn)發(fā)生改變

ERM 是存在于牙周膜中唯一的牙源性上皮細(xì)胞，是維持牙周膜穩(wěn)態(tài)的屏障［22］。Fujiyama 等［23］發(fā)現(xiàn)大鼠行下牙槽神經(jīng)撕脫術(shù)后，ERM 的體積和細(xì)胞數(shù)量減少，6 周后牙周膜間隙變窄，出現(xiàn)牙齒固連，10 周后隨著ERM 再生，牙周膜間隙明顯增寬。以上研究表明ERM 在維持牙周膜間隙、預(yù)防根骨黏連等方面發(fā)揮重要作用。

Tong 等［13］研究顯示固連乳磨牙中ERM 細(xì)胞的外形及位點(diǎn)均發(fā)生變化，使受這些細(xì)胞保護(hù)的根部牙本質(zhì)暴露，從而引發(fā)機(jī)體特定的免疫反應(yīng)，這種免疫反應(yīng)可能與固連有關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為ERM 可能通過分泌某些細(xì)胞因子抑制牙周膜細(xì)胞的成骨作用，如表皮生長因子和前列腺素E2，二者均有調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞活性的作用，ERM 被破壞后，促進(jìn)破骨細(xì)胞增生的介質(zhì)無法達(dá)到所需濃度，故導(dǎo)致牙槽骨與牙骨質(zhì)黏連［23-24］；Islam 等［22］通過體外及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ERM 細(xì)胞產(chǎn)生的釉原蛋白可抑制牙周膜間隙的骨組織形成。但同時(shí)Fujiyama等［23］研究發(fā)現(xiàn)破骨細(xì)胞和破牙細(xì)胞的數(shù)量隨著ERM 的消失而增加，即ERM 對(duì)破骨細(xì)胞和破牙細(xì)胞的功能也具有潛在的抑制作用。另一種可能的機(jī)制是，ERM 通過分泌基質(zhì)金屬蛋白酶降解膠原纖維，加速膠原纖維更新有關(guān)，從而維持牙周膜間隙和預(yù)防固連［25］。

1.4 炎癥反應(yīng)

固連乳磨牙的牙根吸收及可能伴隨的炎癥較正常乳磨牙嚴(yán)重［13］。乳磨牙固連與由促炎介質(zhì)如白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF -α）等驅(qū)動(dòng)的牙根吸收有關(guān)，表現(xiàn)為牙根吸收和周圍骨沉積的交替過程，通過這種方式，固連發(fā)生部位不斷重塑和移位。固連乳磨牙齦溝液中的TNF-α 水平是正常乳磨牙的1.6 倍［26］，TNF-α 既可獨(dú)立于RANK-RANKL-OPG 信號(hào)通路也可通過促進(jìn)與RANKL 相連接的破骨前體細(xì)胞成熟而促進(jìn)破骨細(xì)胞形成［27-28］。轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)固連乳磨牙中存在432 個(gè)差異表達(dá)基因，主要參與炎癥反應(yīng)和上皮發(fā)育，且ERM的變化可能與炎癥反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)［12］，這些發(fā)現(xiàn)為研究乳磨牙固連的發(fā)病機(jī)制開辟了新的途徑。

1.5 其他

除上述理論外，還有學(xué)者提出了局部機(jī)械外傷、局部骨生長不足、局部感染、化學(xué)或熱刺激、超負(fù)荷的咀嚼力、異常舌肌力和正常骨吸收與硬組織修復(fù)相互作用失控等可能的易發(fā)因素［29-30］。乳磨牙固連還與全身系統(tǒng)性疾病有關(guān)，如先天性梅毒、鎖骨顱骨發(fā)育不良、骨硬化癥、外胚層發(fā)育不良、神經(jīng)纖維瘤病和唐氏綜合征等［31-32］。有病例報(bào)道低位乳磨牙及固連恒牙出現(xiàn)了罕見的自發(fā)性再萌，可能是牙周組織的礦化代謝恢復(fù)正常后固連部位的礦化結(jié)節(jié)被吸收所致［29,33］。從細(xì)胞水平闡明自發(fā)性再萌的機(jī)制或可實(shí)現(xiàn)患牙的再萌。

2 診 斷

口腔醫(yī)師可通過臨床表現(xiàn)及X 線檢查診斷乳磨牙固連：臨床表現(xiàn)為不同程度的牙齒下沉、正常的生理動(dòng)度消失及實(shí)性叩診音［9］，根據(jù)牙齒下沉程度可將乳磨牙固連分為輕、中、重度［1］；X 線檢查可見牙周膜連續(xù)性中斷及近遠(yuǎn)中牙槽骨平面向患牙根方傾斜［34］。二維影像和臨床表現(xiàn)不典型難以診斷時(shí)，可行錐形束計(jì)算機(jī)體層攝影（cone beam computed tomography，CBCT）檢查輔助診斷早期乳磨牙固連［35］。

3 并發(fā)癥

乳磨牙固連的常見并發(fā)癥：①咬合紊亂：低位乳磨牙可引起側(cè)方開，對(duì)頜牙過萌，鄰牙傾斜，牙弓長度減?。蝗舫霈F(xiàn)在單側(cè)，可導(dǎo)致中線偏斜；患牙缺乏正常的近中移動(dòng)［3］。②受累牙延遲脫落：有繼承恒牙者通常患牙較正常乳磨牙延遲脫落6 個(gè)月以內(nèi)，無繼承恒牙者延遲的時(shí)間則更長；患牙易齲壞，可引起牙齦炎癥，還可導(dǎo)致繼承恒牙萌出路徑異常、遲萌或阻生［33］。③牙槽骨發(fā)育不足［2］。Peretz 等［36］量化了下頜乳磨牙下沉高度、鄰牙傾斜度及牙槽骨高度之間的關(guān)系，第二乳磨牙低位咬合每增加1 mm，第一乳磨牙的遠(yuǎn)中傾斜度增加1.26°；乳磨牙低位咬合增加1 mm，第一恒磨牙或第二乳磨牙的近中傾斜度增加2.52°；鄰牙遠(yuǎn)中傾斜度每增加1°，患牙近中牙槽骨距離釉牙骨質(zhì)界增加0.02 mm。

有學(xué)者經(jīng)頭影測(cè)量分析發(fā)現(xiàn)，下頜低位乳磨牙可導(dǎo)致下頜骨順時(shí)針旋轉(zhuǎn)及下頜角增大，但此結(jié)果未進(jìn)行長期評(píng)估［32,37］。因此早期診斷乳磨牙固連十分重要，可進(jìn)行及時(shí)且適當(dāng)?shù)奶幚恚A(yù)防并減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥的出現(xiàn)。

4 治 療

對(duì)于乳磨牙固連的治療需綜合考慮患者年齡、低位咬合嚴(yán)重程度、是否存在繼承恒牙等因素，采取合適的個(gè)性化治療策略。

繼承恒牙存在的固連乳磨牙的主要治療目標(biāo)是促進(jìn)繼承恒牙的正常萌出。若乳磨牙無重度低位咬合或無進(jìn)行性下沉，則以觀察隨訪為主。研究發(fā)現(xiàn)輕度低位乳磨牙引起的牙弓長度減小、牙槽骨發(fā)育不足和咬合紊亂等并發(fā)癥可隨繼承恒牙的萌出而消失，因此無需干預(yù)；但也有學(xué)者主張應(yīng)利用樹脂、金屬冠或嵌體等恢復(fù)咬合高度及鄰接關(guān)系；如果患牙重度低位且進(jìn)展快速，或已導(dǎo)致嚴(yán)重的咬合問題，則應(yīng)拔除患牙并進(jìn)行間隙管理［2］。有病例報(bào)道可通過外科松解技術(shù)或輔以正畸牽引，促使患牙繼續(xù)萌出并自然脫落［38］。

繼承恒牙缺失的固連乳磨牙的牙根會(huì)緩慢吸收，但患牙一般無法自行脫落。臨床上需醫(yī)師根據(jù)乳磨牙診斷固連的時(shí)間，患者的年齡和性別，患牙牙體、牙根及牙周的狀況等決定是否拔除患牙及拔除患牙的時(shí)機(jī)。有研究顯示，拔牙后3 年內(nèi)25%的頰舌側(cè)牙槽骨寬度將喪失，拔除患牙后可視情況行間隙關(guān)閉或通過修復(fù)體、種植體或自體牙移植的方式修復(fù)［2］。

乳磨牙固連可能是其他牙齒異常的早期標(biāo)志［5-6］，因此臨床上發(fā)現(xiàn)乳磨牙固連時(shí)，應(yīng)檢查是否存在其他牙齒異常，并制定全面的長期管理計(jì)劃。

5 小 結(jié)

綜上所述，乳磨牙固連的發(fā)病率較高，且對(duì)咬合及齒槽發(fā)育造成的危害較大。其確切病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，現(xiàn)有研究多集中在與礦化有關(guān)的基因及信號(hào)通路方面，后續(xù)研究可以牙齒發(fā)育過程中的礦化相關(guān)基因及牙齒發(fā)育異常的突變基因作為切入點(diǎn)進(jìn)行探索。

【Author contributions】 Dong N wrote the article. Jiang Q revised the article. Both authors read and approved the final manuscript as submitted.