權(quán)禎 秦大平 高國棟 張曉剛 宋敏 徐斌 馬姣姣 鄭禮

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院,甘肅 蘭州 730000 2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院脊柱外科,甘肅 蘭州 730090

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis,PMOP)是一種以圍絕經(jīng)期婦女為主的漸進(jìn)性、隱匿性的慢性代謝性骨病,是指單位體積內(nèi)骨量減少,骨微觀結(jié)構(gòu)破壞,骨小梁變薄,骨強(qiáng)度和硬度下降,機(jī)械生物力學(xué)載荷力減弱,骨脆性增加,導(dǎo)致骨折風(fēng)險增高的一種骨病[1-2]。PMOP的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,與遺傳基因、骨免疫微環(huán)境、骨界面機(jī)械應(yīng)力刺激、營養(yǎng)不良及環(huán)境等多方面因素相關(guān)[3]。流行病學(xué)顯示,隨著我國人口老齡化趨勢日益明顯,老年人口基數(shù)大,我國60歲以上的老年女性骨質(zhì)疏松癥患者達(dá)到了2億,絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率達(dá)到了90%以上,骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病人群模型預(yù)測發(fā)現(xiàn)到2030年,我國的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者將達(dá)到3億,同時,PMOP帶來一系列并發(fā)癥,如脊柱骨折、髖部骨折、橈骨遠(yuǎn)端骨折及肱骨骨折等,預(yù)計(jì)到2035年我國的骨質(zhì)疏松性骨折患者將達(dá)到483萬例,到2050年預(yù)計(jì)達(dá)到599萬例,可見PMOP已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅老年女性人群骨骼健康的全球公共衛(wèi)生問題[4-7]。隨著中醫(yī)藥基礎(chǔ)研究的不斷深入和臨床應(yīng)用的普遍化,發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在骨質(zhì)疏松癥的防治中發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn),骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病是多途徑、多因素及多通路等綜合致病的病理學(xué)產(chǎn)物,其中,大量基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamus-pituitary-adrenal axis,HPAA)在機(jī)體內(nèi)分泌代謝、骨免疫平衡等方面發(fā)揮著重要的生物學(xué)調(diào)控效應(yīng),同時,中醫(yī)學(xué)“腎-髓-骨”軸向骨代謝學(xué)說與HPAA代謝通路在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病中存在著潛在關(guān)聯(lián)。故而中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“腎虛髓枯”理論與下丘腦-垂體-腎上腺軸骨代謝免疫調(diào)控通路的功能紊亂關(guān)系密切[8]。因此,本文系統(tǒng)地闡述圍絕經(jīng)期婦女在“腎虛髓枯”的病理狀態(tài)下,通過“補(bǔ)腎益髓法”正向調(diào)控HPAA的病理性衰退,明確其在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥治療中的應(yīng)用價值。

1 中醫(yī)學(xué)“腎虛髓枯”理論與HPAA通路的相關(guān)性認(rèn)識

基于祖國醫(yī)學(xué)“整體觀念、辨證論治”的一體觀病癥結(jié)合體系,更加注重臟腑、氣血及通路之間的理論淵源與相關(guān)性,中醫(yī)學(xué)認(rèn)為PMOP的中醫(yī)辨證以“腎虛型”多見,而中醫(yī)“腎”又為臟腑、陰陽互通互用之核心樞紐,同時,“腎主骨”理論直接闡明了“腎”與“骨”的微觀免疫及分子生物學(xué)代謝相關(guān)性,而腎臟作為“下丘腦-垂體-腎上腺軸”的下游靶位和骨代謝軸心,在干預(yù)和調(diào)控HPAA軸介導(dǎo)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制中較為關(guān)鍵[9-10]。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為PMOP的發(fā)病核心是腎精、腦髓、氣血、臟腑之間的物質(zhì)轉(zhuǎn)化與互通互用的調(diào)節(jié)功能紊亂,使得HPAA代謝軸相關(guān)的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)、內(nèi)分泌代謝、骨免疫調(diào)節(jié)因子等多重途徑內(nèi)在轉(zhuǎn)化失衡,最終導(dǎo)致骨代謝、骨免疫動態(tài)生理平衡狀態(tài)被破壞[11]。

中醫(yī)古籍早已證實(shí)了PMOP的發(fā)病及轉(zhuǎn)歸與“腎虛髓枯”理論密不可分,認(rèn)為“腎虛-髓枯-骨痿”的“腦-腎-骨”生理代謝調(diào)節(jié)軸的失衡和紊亂是發(fā)病的核心和本質(zhì),正如《類經(jīng)·臟象類》指出:“髓藏骨中,骨賴髓以充養(yǎng),精能生髓,髓能養(yǎng)骨”,“髓者,骨之充也”。又如《醫(yī)經(jīng)精義》曰:“腎藏精,精生髓,精足則髓生,髓滿則骨強(qiáng)”等,明確闡明了機(jī)體只有在精充髓滿的生理狀態(tài)下,骨才得以滋養(yǎng)和發(fā)育,“精充”和“髓滿”是維持骨發(fā)育和骨強(qiáng)度的內(nèi)在物質(zhì)基礎(chǔ)[12]。同時,“腎精”與“腦髓竅”又為互通互調(diào)關(guān)系,《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰:“腦為髓之竅”“腦為髓海”,揭示了“腎精”與“腦髓”互生的骨生長代謝機(jī)制。此外,《醫(yī)經(jīng)精義·上卷》曰:“蓋髓者,腎精所生,精足則髓足,髓在骨內(nèi),髓足則骨強(qiáng)”,可見,“精-髓-骨”的微觀互生互化代謝通路是維持“骨強(qiáng)”的內(nèi)在循環(huán)網(wǎng)絡(luò)。若“精-髓-骨”的三者動態(tài)循環(huán)代謝因子調(diào)控異常,則會出現(xiàn)“骨痿”級聯(lián)效應(yīng)的發(fā)生,則出現(xiàn)《素問·痿論》所云的“腎虛,則腰脊不舉,……骨枯而髓空,發(fā)為骨痿”的病理結(jié)局,因此,中醫(yī)學(xué)從多角度綜合闡釋了“骨痿”的生理及病理代謝轉(zhuǎn)化過程[13]。同時,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)明確了“下丘腦-垂體-腎上腺軸”與“腦-腎-骨”通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮著骨代謝成骨免疫效應(yīng),從而促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與分化[14]。因此,“補(bǔ)腎填精益髓”是腎虛髓枯導(dǎo)致的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和理論基礎(chǔ),腎臟是骨代謝礦物質(zhì)調(diào)節(jié)的重要器官,其通過對鈣、磷的排泄及重吸收效應(yīng)達(dá)到骨免疫代謝的重塑與調(diào)衡,機(jī)體在“腎虛髓枯”的病理狀態(tài)下,“腦-腎-骨”代謝軸所主導(dǎo)的“神經(jīng)體液-內(nèi)分泌因子-骨免疫微環(huán)境”級聯(lián)化骨代謝循環(huán)網(wǎng)絡(luò)功能失調(diào),骨免疫微環(huán)境被破壞,最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生[15]。

2 下丘腦-垂體-腎上腺軸與“骨痿”的病理演變機(jī)制

基礎(chǔ)研究已經(jīng)明確證實(shí)了“腎虛-髓枯-骨痿”的病理性演變過程與HPAA骨代謝調(diào)節(jié)軸密切相關(guān)[16]。祖國醫(yī)學(xué)將絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥歸屬于“骨痿”“骨枯”等范疇,骨痿的發(fā)生是一種隱匿性、漸進(jìn)性的動態(tài)病理性骨代謝失調(diào)的最終產(chǎn)物,受到神經(jīng)體液因子、骨代謝因子、內(nèi)分泌激素及骨機(jī)械應(yīng)力刺激等多種生物學(xué)因素的綜合調(diào)控和影響,然而,隨著近年來對“骨痿”的骨免疫微觀代謝通路的認(rèn)識不斷深入,發(fā)現(xiàn)下丘腦-垂體-腎上腺軸與“骨痿”的慢性動態(tài)性病理演變機(jī)制關(guān)系密切,該內(nèi)分泌代謝軸的生理性平衡和穩(wěn)態(tài)對維持骨代謝穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[17-18],因此,HPAA內(nèi)分泌代謝軸的調(diào)控水平失衡及相關(guān)成骨誘導(dǎo)因子的表達(dá)減弱則明顯加速了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病[19]。下丘腦-垂體-腎上腺軸是機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要信號調(diào)控通路,HPAA的主要受控部位是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的下丘腦室旁核(paraventricular nucleus of hypothalamus,PVN),當(dāng)應(yīng)激信號經(jīng)過神經(jīng)元細(xì)胞下達(dá)至PVN后,可刺激下丘腦合成分泌促腎上腺激素釋放激素,該激素經(jīng)過垂體門脈血流系統(tǒng)作用于腺垂體,促使垂體前葉釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone,ACTH),然后作用于腎上腺皮質(zhì),促使腎上腺皮質(zhì)合成皮質(zhì)醇激素(cortisol hormone,CORT),最后釋放出的糖皮質(zhì)激素作用于相應(yīng)的靶器官、靶組織和靶細(xì)胞,從而發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng),此外,CORT又能夠在上游的下丘腦-腺垂體水平啟動負(fù)反饋機(jī)制,進(jìn)一步抑制HPAA軸的生物學(xué)活性,從整體上調(diào)控下丘腦-腺垂體-腎上腺軸的生物學(xué)動態(tài)穩(wěn)定效應(yīng)[20-23]。

研究發(fā)現(xiàn),絕經(jīng)后婦女卵巢功能的老化和早衰與HPAA內(nèi)分泌代謝軸的功能失調(diào)密切相關(guān),卵巢是重要的內(nèi)分泌器官,其作為下丘腦-腺垂體-腎上腺軸的下游靶器官,參與和分泌的類固醇激素、雌激素、孕激素等直接影響骨的周期性生長代謝,然而,隨著HPAA內(nèi)分泌代謝軸和卵巢功能的不斷下降,骨膜、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)、骨膠原蛋白的成骨礦化途徑受到影響,下調(diào)了骨鈣素、骨唾液蛋白等骨代謝蛋白的合成和分泌水平,漸進(jìn)性地誘導(dǎo)和加劇了“骨痿”的發(fā)生[24-26]。此外,新的研究發(fā)現(xiàn)隨著下丘腦-垂體-腎上腺軸的調(diào)節(jié)功能減退,通路相關(guān)的激素和骨免疫分化調(diào)節(jié)因子失活,對HPAA軸的生理性反饋平衡效應(yīng)減弱,其中,MSCs的分化偏倚是骨髓脂肪積累擴(kuò)張的主要中間環(huán)節(jié)[27]。同時,隨著基因多態(tài)性與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病相關(guān)性不斷被揭示,發(fā)現(xiàn)SIRT1基因與下丘腦-垂體-腎上腺軸等一系列骨代謝通路顯著關(guān)聯(lián),該基因廣泛參與甲狀腺激素、睪酮、醛固酮、雌激素、胰高血糖素、皮質(zhì)醇和垂體激素等諸多激素的分泌與代謝,介導(dǎo)骨微觀代謝的氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、線粒體損傷及細(xì)胞自噬等,隨著HPAA骨代謝信號軸的功能失調(diào),SIRT1的表達(dá)水平也相應(yīng)減弱,加速了破骨細(xì)胞分化和骨溶解,從而誘導(dǎo)和加劇絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病[28]。

3 補(bǔ)腎益髓法對“下丘腦-垂體-腎上腺軸”的代謝穩(wěn)態(tài)重建效應(yīng)

下丘腦-垂體-腎上腺軸是人體參與代謝免疫應(yīng)激反應(yīng)的重要信號調(diào)控通路,參與機(jī)體的內(nèi)分泌代謝、激素調(diào)節(jié)、骨代謝等過程,下丘腦-垂體-腎上腺軸通過級聯(lián)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與調(diào)控途徑,通過激素調(diào)節(jié)的方式控制下游靶器官的生理功能,同時,下游腎上腺激素的異常又通過負(fù)反饋機(jī)制調(diào)控腦神經(jīng)體液的分泌。李偉杰等[29]研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)腎益髓方劑“腎氣丸”能夠通過調(diào)節(jié)HPAA信號軸的生理性穩(wěn)態(tài),進(jìn)而提高下游靶器官腎臟的腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)類固醇激素的表達(dá)含量,從而抑制破骨細(xì)胞的活性,促進(jìn)成骨細(xì)胞的增值與分化效應(yīng),達(dá)到抗骨質(zhì)疏松的生物學(xué)效應(yīng)。Tong等[30]對補(bǔ)腎益髓中藥的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),中藥補(bǔ)骨脂具有很強(qiáng)的補(bǔ)腎益髓增骨功效,能夠正向調(diào)節(jié)HPAA信號軸的生物學(xué)代謝穩(wěn)態(tài),其所含的黃酮類化合物、槲皮素等活性成分具有強(qiáng)大的抗氧化潛能,能夠直接作用于雌激素ɑ靶點(diǎn),通過多成分、多靶點(diǎn)途徑對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥起到良性干預(yù)效應(yīng),有效抑制了破骨細(xì)胞的活性,促進(jìn)了成骨細(xì)胞的增殖和分化。Zhou等[31]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎益髓中藥鹿茸在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療中作用顯著,其能夠重塑腎臟的纖維化,維持腎臟的生理性穩(wěn)態(tài),通過干預(yù)下丘腦-垂體-腎上腺軸以調(diào)節(jié)骨代謝免疫微環(huán)境,達(dá)到增骨成骨的抗骨質(zhì)疏松效應(yīng),并通過Micro-CT和BMD進(jìn)行了成骨效應(yīng)驗(yàn)證。此外,還發(fā)現(xiàn)鹿茸能夠調(diào)節(jié)和修復(fù)骨代謝的相關(guān)靶點(diǎn)基因,從而達(dá)到強(qiáng)骨效應(yīng)。有學(xué)者對性腺功能和骨質(zhì)疏松的相關(guān)性進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)多數(shù)骨質(zhì)疏松患者的性腺功能明顯減退,尿17-羥基表達(dá)普遍下調(diào),補(bǔ)腎填精益髓的枸杞子、益智仁、遠(yuǎn)志、黃芪、女貞子等方劑能夠改善患者的性腺功能,正向調(diào)控HPAA軸的生理功能和代謝平衡[32]。一項(xiàng)有關(guān)補(bǔ)腎益髓法調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥臨床療效的薈萃分析發(fā)現(xiàn),有關(guān)補(bǔ)腎益髓中藥的現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示該類藥物可增加血清中促卵泡激素、促黃體生成素、雌二醇及組織蛋白酶-Ⅰ蛋白等代謝性激素的表達(dá)水平,可以有效反饋和干預(yù)下丘腦-垂體-性腺軸的衰退的功能失調(diào),從而發(fā)揮有效的增強(qiáng)骨免疫和抗骨質(zhì)疏松效應(yīng)[33]。同樣,補(bǔ)腎填精法干預(yù)骨缺損及骨代謝的動物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了其臨床有效性,通過對模型大鼠的補(bǔ)腎益髓增骨對照實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)腎中藥干預(yù)血管生成-成骨耦合機(jī)制而調(diào)控下丘腦-垂體-腎上腺軸對成骨誘導(dǎo)生長因子的表達(dá),直接作用于骨祖細(xì)胞、成骨細(xì)胞及軟骨細(xì)胞等而逐級啟動骨代謝微觀靶細(xì)胞成骨耦合通路,從而發(fā)揮有效的成骨生物學(xué)特性[34]。

總之,骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病與下丘腦-垂體-腎上腺軸的病理性功能失調(diào)密不可分,該代謝軸的動態(tài)失衡嚴(yán)重影響了骨的生長發(fā)育及成骨重塑,誘導(dǎo)了成骨細(xì)胞的調(diào)亡與分化,使得成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的動態(tài)代謝平衡被打破。因此,通過“補(bǔ)腎益髓法”正向調(diào)控HPAA軸干預(yù)的骨代謝發(fā)育的軸性失穩(wěn),重建其“神經(jīng)體液-內(nèi)分泌-骨免疫微環(huán)境”的三維動態(tài)骨免疫平衡對于絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥的防治潛在價值較大,從多靶點(diǎn)、多通路重塑骨微觀代謝失衡。

4 小結(jié)

《素問》早已對“腎”“髓”“骨”三者的生理相關(guān)性進(jìn)性了經(jīng)典的論述,“腎主骨生髓”,“腎強(qiáng)則精充髓滿,腎虛則髓枯骨痿”,闡明了“腎虛髓枯”是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥發(fā)病的本質(zhì)根源,而中醫(yī)藥通過多靶點(diǎn)、多通路、多系統(tǒng)等優(yōu)勢能夠?qū)Α澳I-髓-骨”骨代謝軸進(jìn)行靶向調(diào)控與干預(yù)。因此,中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“補(bǔ)腎益髓”是治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的生物學(xué)前提和基礎(chǔ),大量的臨床研究及實(shí)驗(yàn)研究均發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎填精益髓類中藥能夠有效地改善骨骼強(qiáng)度和硬度,提高骨密度,改善骨骼的生物力學(xué)性能和微觀結(jié)構(gòu)的再重塑,整體上調(diào)節(jié)了體內(nèi)的鈣磷代謝穩(wěn)態(tài),有效抑制了骨丟失[35-36]。然而,當(dāng)下丘腦-垂體-腎上腺軸的自調(diào)功能被破壞后,上下游信號調(diào)控通路及反饋機(jī)制的生理性平衡出現(xiàn)紊亂,導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone,ACTH)和皮質(zhì)醇(cortisol,COR)等激素分泌急劇減少,使得成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的微觀修飾與平衡表達(dá)異常[37]。絕經(jīng)后婦女機(jī)體多種調(diào)節(jié)因子的動態(tài)性生理平衡被破壞,尤其是下丘腦-垂體-腎上腺軸對骨代謝的關(guān)鍵性應(yīng)激反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能逐漸下移,對HPAA軸負(fù)反饋的敏感性降低以及醛固酮和脫氫表雄酮分泌減少,而這種骨代謝的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)因子的感應(yīng)通路和敏感性降低則嚴(yán)重影響微觀骨代謝平衡,這與中醫(yī)學(xué)“腎虛髓枯”理論相契合,隨著骨細(xì)胞代謝界面的成骨活性和破骨活性動態(tài)穩(wěn)態(tài)機(jī)制的漸進(jìn)性失衡,最終出現(xiàn)“骨漸痿,骨漸枯”的病理骨丟失狀態(tài)[38-39]。因此,基于祖國醫(yī)學(xué)的整體觀和系統(tǒng)觀思想,中醫(yī)學(xué)認(rèn)為下丘腦-垂體-腎上腺軸的生理性穩(wěn)態(tài)失衡與“腎虛”“骨枯”等導(dǎo)致的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制極為密切,而這個過程與神經(jīng)體液調(diào)節(jié)、內(nèi)分泌代謝、免疫調(diào)控及信號反饋機(jī)制等多重因素密切相關(guān)[40-43]?！把a(bǔ)腎益髓法”重建和干預(yù)了HPAA軸的病理性失衡狀態(tài),正向調(diào)控該軸的生理學(xué)平衡和代謝穩(wěn)態(tài),最終達(dá)到“益髓強(qiáng)骨”的增骨成骨生物學(xué)效應(yīng),進(jìn)一步闡明下丘腦-垂體-腎上腺軸在內(nèi)分泌調(diào)控、骨微觀代謝途徑的相關(guān)性,揭示其與中醫(yī)學(xué)“腎虛髓枯”的理論源淵與發(fā)病機(jī)制相關(guān)的信號通路、分子免疫及微觀代謝的耦合性[44-45],探索應(yīng)用補(bǔ)腎益髓法干預(yù)HPAA代謝軸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的理論相關(guān)性,能夠?yàn)榻^經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病再認(rèn)識及治療策略提供新靶點(diǎn)和新思路。