益氣活血類中藥促進(jìn)血管新生的研究進(jìn)展*

付 林 吳 鴻，2※

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450046；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)心血管病研究所，河南 鄭州 450002）

缺血是缺血性疾病的主要病理基礎(chǔ)，在缺血缺氧的病理狀態(tài)下，機(jī)體為保障血氧供應(yīng)、改善缺血環(huán)境會刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移形成新的毛細(xì)血管。通過形成新的毛細(xì)血管，改善缺血環(huán)境是防治缺血性疾病的重要研究方向。中醫(yī)學(xué)沒有血管新生的概念描述，血管屬于中醫(yī)學(xué)“脈”的范疇。“脈為血之府”與促進(jìn)血管新生的理論不謀而合，為中醫(yī)藥促血管新生研究奠定理論基礎(chǔ)[1]。益氣活血類中藥單體以及復(fù)方等是促進(jìn)血管新生的研究熱點[2]。本文對近年來益氣活血類中藥促進(jìn)血管新生的研究進(jìn)行綜述。

1 益氣補(bǔ)血類

人參皂苷具有抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、促進(jìn)血管新生、降低缺血損傷的作用[3]。人參皂苷Rb1 激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號通路促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，恢復(fù)血液供應(yīng)[4]。Rg1 和Rb1 激活PI3K/Akt 信號通路下游蛋白eNOS、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白，均可以促進(jìn)血管新生[5，6]。而Cai 等[7]發(fā)現(xiàn)Rg1可以抑制miR-23 表達(dá)水平，上調(diào)Runt 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2促進(jìn)血管新生。另外，人參皂苷F1 通過胰島素樣生長因子1 挽救斑馬魚血管缺陷，提高微血管密度[8]，同時可以抑制孤兒核受體NR4A1 的轉(zhuǎn)錄活性和蛋白表達(dá)，進(jìn)而有效抑制VEGF 誘導(dǎo)的血管滲漏[9]，從多方面確保恢復(fù)缺血組織的血流供應(yīng)。

黃芪的單體可以明顯降低內(nèi)皮細(xì)胞損傷，改善缺血環(huán)境[10，11]。黃芪甲苷通過增加Ang-1、VEGF 的表達(dá)量，促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖、遷移和成管[12]。Janus 激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子信號通路同樣是黃芪甲苷促進(jìn)血管新生的作用途徑[13]。黃芪甲苷增加連接蛋白Cx37/40/47、蛋白激酶D1、組蛋白脫乙酰酶5 的表達(dá)，促進(jìn)血管新生[14]，其中組蛋白脫乙酰酶5 突變體可以抑制NR4A1，防止血管新生過程出現(xiàn)血管滲漏。另外，盧飛艷等[15]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以激活自噬通路，促進(jìn)血管新生。

當(dāng)歸補(bǔ)血湯是補(bǔ)氣生血的代表方，可以增加VEGFR1/2 表達(dá)量[16]，進(jìn)而缺血區(qū)微血管數(shù)量、密度[17]。除此之外，當(dāng)歸補(bǔ)血湯能激活PI3K/Akt、TGF-β/Smads信號通路，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管新生[18]。血液對內(nèi)皮細(xì)胞具有流體剪切應(yīng)力，低剪切力可以促進(jìn)一氧化氮和Akt 表達(dá)增加，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能正常[19]，提示低剪切力是促進(jìn)血管新生的新方向。當(dāng)歸補(bǔ)血湯提高HIF-1α 和SDF-1 等生長因子的表達(dá)量，提高內(nèi)皮祖細(xì)胞的自噬能力，促進(jìn)血管新生[20]。

2 活血行氣類

川芎嗪可以有效減輕患者的缺血缺氧損傷程度，降低梗死面積[21]。川芎嗪刺激內(nèi)皮祖細(xì)胞活化，增加內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量[22]，然后向缺血區(qū)遷移，促進(jìn)血管新生和功能恢復(fù)，該過程涉及基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1 和CXC趨化因子受體4[23]。川芎嗪還可以通過調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子[24]以及Akt/核因子E2 相關(guān)因子信號通路，促進(jìn)血管新生和抑制細(xì)胞凋亡，提高微血管數(shù)量，增加缺血區(qū)存活面積[25]。保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞正常生理功能同樣可以改善缺血環(huán)境。川芎嗪通過抑制丙二醛降低細(xì)胞氧化損傷，上調(diào)超氧化物歧化酶，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，還可以通過p38 MAPK 降低細(xì)胞損傷[26]。

羥基紅花黃色素A 對缺血缺氧造成的內(nèi)皮細(xì)胞損傷、凋亡有抑制作用。Yang 等[27]發(fā)現(xiàn)羥基紅花黃色素A 激活PI3K/Akt/mTOR，抑制自噬，抗氧化損傷，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。同時羥基紅花黃色素A 對內(nèi)皮祖細(xì)胞的募集、遷移有重要作用[28]，這與增加血紅素加氧酶-1、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α、血管生成素-1（Ang-1）有關(guān)[29]。羥基紅花黃色素A 也可以調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9），促進(jìn)血管新生[30]。羥基紅花黃色素A 可以激活A(yù)ng-1，與其受體結(jié)合，增加p-Akt、p-ERK 表達(dá)水平，促進(jìn)血管新生，發(fā)揮改善缺血環(huán)境的作用[31]。

血府逐瘀湯可以行氣活血、祛瘀生新，上調(diào)Ang-2、MMP-9 等的表達(dá)，增加腦梗死患者微血管數(shù)量[32]。桃紅四物湯通過上調(diào)Notch3 受體，增加微血管數(shù)量，提高微血管密度，改善缺血損傷[33]。另外，桃紅四物湯可以通過促進(jìn)血管新生因子的釋放，發(fā)揮促進(jìn)血管新生、改善缺血組織供血量的作用[34]。Yin 等[35]發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯促進(jìn)血管新生的作用機(jī)制與PI3K/Akt/eNOS 信號通路相關(guān)，之后發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯同樣可以促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖來促進(jìn)血管新生[36]。血府逐瘀湯含藥血清能夠增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和成管能力[37]。另外，血府逐瘀湯可以通過抑制miR-34a 降低內(nèi)皮細(xì)胞損傷、凋亡[38]，促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖、遷移和成管[39]。張偉等[40]發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯通過促進(jìn)Akt磷酸化，上調(diào)PI3K、SDF-1 表達(dá)量促進(jìn)血管新生，改善缺血環(huán)境。

3 討論

中醫(yī)從減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、成管等方面促進(jìn)血管新生。但中藥促進(jìn)血管新生作用機(jī)制的研究對基因?qū)用嫔婕拜^少，且中藥單體及復(fù)方對血管新生的調(diào)節(jié)具有雙向性，既可以促進(jìn)血管新生，又可以抑制血管新生，因此，仍需通過基礎(chǔ)實驗確定其安全劑量及劑型。因此，本文對近年來益氣活血類中藥促進(jìn)血管新生的研究進(jìn)行總結(jié)，為益氣活血類中藥防治缺血性疾病提供科學(xué)依據(jù)。