童雅茹， 尹曉春， 張 瑋， 孫 暢， 張 明， 諸葛宇征

南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院 消化內(nèi)科， 南京 210008

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)是一種慢性膽汁淤積性肝病,其典型特征是肝內(nèi)小膽管的破壞,從而導致了一系列的并發(fā)癥引起肝臟纖維化進而形成肝硬化[1]。PBC最常見的癥狀是疲勞和瘙癢，隨著疾病進展，可出現(xiàn)失代償期肝硬化的所有并發(fā)癥[1-2]，包括腹水、食管胃底靜脈曲張、肝性腦病和肝腎綜合征等[3]。PBC所致門靜脈高壓與病毒性肝炎肝硬化不同的是，PBC以竇前性門靜脈高壓為主,可以在肝硬化形成前即出現(xiàn)門靜脈高壓[4-5]，而病毒性肝炎肝硬化為竇性門靜脈高壓。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)是治療肝硬化門靜脈高壓引起的食管胃底曲張靜脈破裂出血和頑固性腹水的有效方法[6]。本研究通過收集接受TIPS治療的PBC患者和病毒性肝炎肝硬化患者的臨床資料，比較2組患者的療效差異。

1 資料與方法

1.1 研究對象 共收集52例于2015年1月1日—2021年8月30日在本院接受TIPS治療的PBC患者。納入標準：(1)根據(jù)指南明確診斷為PBC；(2)合并門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥。排除標準：(1)合并其他肝硬化病因；(2)合并嚴重心、肺等器官功能障礙；(3)臨床資料嚴重缺失；(4)術(shù)前合并惡性腫瘤；(5)合并球囊阻斷逆行靜脈血管栓塞術(shù)治療。最終共納入PBC患者44例，根據(jù)年齡、性別按照1∶2的比例與同期于本院行TIPS治療的病毒性肝炎肝硬化引起的門靜脈高壓患者進行傾向性匹配，最終篩查出88例作為病毒性肝炎肝硬化組。

1.2 研究方法 所有患者行TIPS治療前均接受計算機斷層掃描血管造影(computed tomography angiography，CTA)和超聲檢查，檢測門靜脈及其分支的通暢性。所有TIPS操作均由本院消化內(nèi)科有豐富經(jīng)驗的醫(yī)師完成。TIPS支架植入相關(guān)細節(jié)參照文獻[7]。根據(jù)患者的實際情況置入1枚金屬裸支架和1枚覆膜支架或1枚金屬覆膜支架，或1枚TIPS專用Viattor支架。支架植入前后分別測定門靜脈壓力[8-10]。術(shù)后對患者進行規(guī)律門診隨訪,同時記錄患者的支架通暢率、上消化道再出血率、肝性腦病發(fā)生率和病死率，末次隨訪時間為2022年4月20日。術(shù)后上消化道全因再出血的診斷依據(jù)為黑便、嘔血[11]，包括排膠潰瘍出血、食管胃靜脈曲張破裂出血等，且不論患者上消化道再出血次數(shù)。依據(jù)West-Haven標準[12]判斷，本研究定義的顯性肝性腦病的診斷依據(jù)為嗜睡、冷漠、性格改變、行為異常、時間或空間定向障礙，甚至出現(xiàn)昏迷[13]。本研究中，支架失功的定義為：(1)隨訪期間患者支架分流道內(nèi)徑縮小>50%且血流速度<90 cm/s，或分流道血流速度>250 cm/s；(2)支架內(nèi)無血流信號[14]。截尾事件定義為死亡或隨訪期間確診肝癌。在本文中所統(tǒng)計的病死率為疾病相關(guān)病死率，疾病相關(guān)死亡原因包括肝衰竭、肝性腦病、感染性休克、多器官衰竭、消化道出血、多器官衰竭以及肝癌。

2 結(jié)果

2.1 PBC組與病毒性肝炎肝硬化組基線資料比較 截止至2022年4月20日，PBC組有3例患者失訪，病毒性肝炎肝硬化組共7例患者失訪。2組患者在性別、年齡、白細胞計數(shù)、血紅蛋白水平、血小板計數(shù)、腎功能、門靜脈血栓發(fā)生率、基線門靜脈壓力、Child-Pugh評分、手術(shù)原因等差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。PBC組與病毒性肝炎肝硬化組患者術(shù)后門靜脈壓力較術(shù)前分別下降了33.00%和35.00%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1)。但是，2組患者基線肝酶、凝血酶原時間以及國際標準化比值差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)。

表1 傾向性匹配后PBC組和病毒性肝炎肝硬化組接受TIPS治療的患者基線資料比較

2.2 PBC組與病毒性肝炎肝硬化組TIPS術(shù)后觀察指標的比較 PBC組的中位隨訪時間為30個月，病毒性肝炎肝硬化組中位隨訪時間為25個月。在隨訪期間PBC組和病毒性肝炎肝硬化組分別有1例和4例患者確診肝癌。1組患者在上消化道再出血、術(shù)后顯性肝性腦病、疾病相關(guān)死亡率以及TIPS支架失功率方面,差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(表2)。

表2 PBC組和病毒性肝炎肝硬化組接受TIPS術(shù)后觀察指標的比較

需要說明的是，2組發(fā)生支架失功且同時行TIPS再通術(shù)的患者中，7例為PBC患者，13例為病毒性肝炎肝硬化患者，在TIPS支架再通率方面，2組患者差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。PBC患者中7例發(fā)生術(shù)后上消化道再出血，其中有3例同時合并了支架失功。病毒性肝炎肝硬化組共有20例患者術(shù)后發(fā)生上消化道再出血，其中有13例同時合并了支架失功。隨訪期間共有21例患者因不同原因死亡，其中14例患者因原發(fā)肝臟疾病死亡，7例患者因車禍、腦血管意外等其他原因死亡。14例因原發(fā)肝臟疾病死亡的患者中，PBC組6例，其中3例患者死于肝衰竭，2例患者死于感染性休克，1例患者死于消化道出血；病毒性肝炎肝硬化組8例，其中3例患者死于肝衰竭，2例死于多器官衰竭，2例死于肝癌，還有1例患者死于肝性腦病。此外，2組患者在累積生存率、累積上消化再出血率、累積顯性肝性腦病(OHE)發(fā)生率以及累積支架失功率方面差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(圖1)。

圖1 PBC組和病毒性肝炎肝硬化組患者疾病相關(guān)生存率、無上消化道再出血率、免于OHE發(fā)生率和支架通暢率比較

3 討論

PBC是一種慢性的膽汁淤積性自身免疫性疾病，其進展過程可能持續(xù)數(shù)十年[15]，被認為是由遺傳易感性和環(huán)境誘因共同引起的[16]。PBC的病理表現(xiàn)為肝內(nèi)膽管上皮細胞的損害，導致小葉間和間隔膽管的炎癥、瘢痕和破壞，從而導致膽汁可通過膽管滲漏到肝實質(zhì)和匯管區(qū)，肝細胞受到膽汁鹽的傷害，隨后壞死、凋亡，導致纖維化和肝硬化[17]。門靜脈高壓是PBC常見且嚴重的并發(fā)癥，易引起消化道出血、頑固性腹水[18]。與病毒性肝炎肝硬化不同，PBC患者的門靜脈高壓可發(fā)生于肝硬化尚未形成時[4]。TIPS對于治療竇性門靜脈高壓引起的食管胃底靜脈曲張出血及頑固性腹水具有很好的療效，但是目前尚無研究揭示TIPS在PBC引起的門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥方面的療效。本研究旨在比較TIPS治療PBC伴門靜脈高壓與病毒性肝炎肝硬化引起的門靜脈高壓的療效與安全性。本研究中，PBC組患者在TIPS術(shù)后門靜脈壓力較術(shù)前顯著降低(P<0.01)。

PBC患者組在ALT、AST、GGT、ALP方面顯著高于病毒性肝炎肝硬化組患者，但二者在支架失功、上消化道再出血、肝性腦病發(fā)生率及生存率方面無差異，原因可能為PBC所致的T淋巴細胞介導的膽管上皮細胞的破壞，從而導致導管減少和持續(xù)的膽汁淤積。另一方面，由于膽管的缺失導致膽汁分泌減少，有毒物質(zhì)在肝臟內(nèi)滯留，這導致了進一步的肝臟損傷[2]，這一點可以解釋PBC組患者肝酶水平高于病毒性肝炎肝硬化患者的原因。此外，由于部分伴有門靜脈血栓的患者接受了抗凝治療，對于凝血功能造成了影響，可能造成了本研究中PBC組與病毒性肝炎肝硬化組患者在凝血酶原時間及國際標準化比值方面均有統(tǒng)計學差異(P值均<0.01)。

雖然2組患者在上消化道再出血和支架失功率方面均無顯著統(tǒng)計學差異，但是本研究中PBC組患者術(shù)后上消化道再出血風險相對于支架失功率在數(shù)值上較高，考慮為部分患者上消化道再出血的原因并不全歸因于支架失功，可能合并了其他原因，如消化性潰瘍、組織膠排膠潰瘍、門靜脈高壓性胃病等。此外，并非所有患者因上消化道出血而接受TIPS治療，有部分患者因頑固性腹水而接受TIPS治療，這一點可能導致了本研究中上消化道再出血與支架失功率不一致。

本研究只比較和分析了患有門靜脈高壓癥的PBC患者的臨床結(jié)果，對于伴有門靜脈血栓形成的患者沒有進行嚴重程度的分級和分期，還需要進一步的研究去評估。另一方面，本研究中接受巴德支架的PBC患者有25例，病毒性肝炎肝硬化患者52例；接受戈爾支架的PBC患者16例，病毒性肝炎肝硬化患者29例。其中，PBC組使用6 mm直徑巴德支架的有12例，7 mm直徑有2例，8 mm直徑有11例。病毒性肝炎肝硬化患者使用6 mm直徑巴德支架的有24例，7 mm直徑有9例，8 mm直徑有19例。2組患者使用的支架直徑大小及類型并不一致，可能對結(jié)局造成影響。

總體來說，本研究是一項單中心的回顧性研究，但所納入的病例數(shù)據(jù)相對完整，病例匹配合理，臨床隨訪密切，使結(jié)果具有準確性。本研究得出接受TIPS治療且伴有門靜脈高壓的PBC患者及病毒性肝炎肝硬化患者在支架失功率、上消化道再出血風險、肝性腦病發(fā)生率及長期生存獲益方面均無統(tǒng)計學差異。因此TIPS治療對于伴有門靜脈高壓的PBC患者及病毒性肝炎肝硬化患者，均可以有效降低門靜脈高壓，從而緩解門靜脈高壓的并發(fā)癥，是一種安全有效的治療方法。

倫理學聲明：本研究于2020年4月通過南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院倫理委員會審批，批號：2020-035-01。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻聲明：諸葛宇征、張明、張瑋對研究的思路或設計有關(guān)鍵貢獻；童雅茹、尹曉春、孫暢參與了研究數(shù)據(jù)的獲取分析解釋過程；張明、童雅茹參與起草或修改文章關(guān)鍵內(nèi)容。