耿雯倩， 朱 浩， 楊 鑫， 李婉玉， 許 芳， 蔡艷俊， 高普均

吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝膽胰內(nèi)科， 長春 130000

肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)，又稱肝小靜脈閉塞病(hepatic veno-occlusive disease，HVOD)，是由于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致肝竇流出道阻塞，從而引起肝內(nèi)竇性門靜脈高壓[1]。臨床表現(xiàn)主要為腹水、肝區(qū)疼痛、肝腫大、消瘦和黃疸，易與失代償期肝硬化、布加綜合征等混淆[2]，所以容易誤診?，F(xiàn)對服用土三七致肝竇阻塞綜合征1例患者進(jìn)行報(bào)道，該患者進(jìn)行抗凝治療后預(yù)后較好。

1 病例資料

患者女性，55歲，主因“腹脹、尿黃7 d ”于2020年11月12日收入本科。7 d前患者自覺腹脹、尿黃，腹圍較前增加，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)存在腹水，不除外肝硬化，給予治療(具體不詳)后未見明顯好轉(zhuǎn)，遂就診于本院。病程中無頭暈、頭痛，無發(fā)熱、咳嗽、咳痰，無胸悶，有氣短，無心悸、腹痛、腹瀉，尿少，24 h尿量350～500 mL，大便正常，飲食睡眠尚可。既往：間斷目黃30年，但未查過肝功能；甲狀腺腫物(具體不詳)切除20余年；高血壓病史多年，最高血壓140/90 mmHg，間斷服用降壓藥；腰間盤突出病史，未系統(tǒng)診治；30余天前因腰部疼痛、乏力，自行口服“土三七”15 d，5片/次，2～3次/d；無肝炎及家族史，無長期大量飲酒史。

入院時(shí)查體：皮膚、鞏膜無黃染，心肺查體未見明顯異常，無肝掌，頸部可見數(shù)枚蜘蛛痣，腹部略膨隆，腹式呼吸正常，未見腸胃蠕動(dòng)波，無腹壁靜脈曲張，腹軟，右上腹部有壓痛，無反跳痛，無肌緊張，未觸及腹部包塊，肝腫大，右肋下可觸及，約右肋下5 cm，質(zhì)韌，無結(jié)節(jié)，有壓痛，肝頸靜脈回流征陰性，移動(dòng)性濁音陽性，腸鳴音4次/min，未及血管雜音，雙下肢無水腫，余查體未見明顯異常。

輔助檢查：肝功能，AST 43.4 U/L，ALT 49.9 U/L，總蛋白 48.3 g/L，白蛋白28.7 g/L，球蛋白 19.6 g/L，總膽紅素14.2 μmol/L，直接膽紅素3.7 μmol/L，間接膽紅素10.5 μmol/L；凝血常規(guī)，PT 14.6 s，INR 1.25，凝血酶原時(shí)間比值1.26，PTA 76%；血常規(guī)，PLT 87×109/L。肝炎病原學(xué)陰性，銅藍(lán)蛋白、免疫球蛋白G4、抗線粒體抗體M2、抗核抗體、腫瘤標(biāo)志物等未見異常。肺部CT：考慮左肺下葉炎性小結(jié)節(jié)，右側(cè)胸腔積液。肝膽胰多排CT平掃+三期增強(qiáng)(圖1a、b)：肝臟形態(tài)改變，不除外慢性肝損傷所致，肝實(shí)質(zhì)密度欠均勻，肝內(nèi)靜脈分支顯示不清，考慮肝小靜脈閉塞綜合征可能，腹腔積液。腹部彩超：肝臟體積略增大，腹腔積液。門靜脈彩超：門靜脈壓力增高，肝動(dòng)脈代償性增寬。下腔靜脈彩超：下腔靜脈肝后段受壓。三條肝靜脈彩超：未見異常。心臟彩超：心包腔微量積液。

注：a、b為治療前肝內(nèi)靜脈分支顯示不清；c、d為治療后肝內(nèi)靜脈可見顯影(白色箭頭所示)。

入院后診斷為腹腔積液原因待查、低蛋白血癥，暫時(shí)給予輸注白蛋白、利尿及腹腔穿刺引流等治療。腹水外觀呈清亮淡黃色，腹水常規(guī)提示：蛋白29.73 g/L，雷氏試驗(yàn)陰性，紅細(xì)胞總數(shù) 200×106/L，白細(xì)胞總數(shù)129×106/L。治療的同時(shí)積極尋找病因，本例患者入院30余天前曾因腰部疼痛有土三七服用史，后出現(xiàn)腹脹、腹圍增加，腹水常規(guī)提示漏出液。肝膽胰增強(qiáng)CT提示肝內(nèi)靜脈分支顯示不清，但肝靜脈超聲提示肝左中右靜脈未見明顯異常，高度警惕是否存在HSOS。為進(jìn)一步明確診斷于12月7日行肝穿刺活檢，病理結(jié)果提示：肝腺泡結(jié)構(gòu)紊亂，肝小葉中央靜脈周圍Ⅲ帶及Ⅱ帶肝竇高度擴(kuò)張及淤血，Ⅲ帶大部分肝細(xì)胞萎縮、消失，Ⅱ帶殘留肝細(xì)胞肝板甚窄，肝細(xì)胞內(nèi)見膽汁淤積，Masson染色可見中央靜脈壁纖維化及局部竇周纖維化，匯管區(qū)未見明確界面炎及膽管破壞，個(gè)別匯管區(qū)擴(kuò)張及輕度纖維化，間質(zhì)內(nèi)少許淋巴細(xì)胞浸潤，結(jié)合病史符合肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病(圖2a)。

注：a，治療前肝穿刺活檢：肝腺泡結(jié)構(gòu)紊亂，肝小葉中央靜脈周圍Ⅲ帶及Ⅱ帶肝竇高度擴(kuò)張及淤血，Ⅲ帶大部分肝細(xì)胞萎縮、消失；b，治療后肝穿刺活檢：肝腺泡結(jié)構(gòu)大致維持正常，肝細(xì)胞彌漫水樣變性，肝竇不規(guī)則擴(kuò)張。

綜上，結(jié)合患者口服土三七病史、癥狀、體征及輔助檢查，確診為HSOS。給予低分子肝素鈣5000單位，1次/12 h，皮下注射，右旋糖酐40葡萄糖注射液500 mL，1次/d，間斷補(bǔ)充白蛋白，利尿及對癥支持治療近1個(gè)月。治療過程中患者腹水最初提示漏出液，后培養(yǎng)出唾液鏈球菌，抗感染治療后復(fù)查腹水培養(yǎng)陰性，腹水消退后拔出腹腔引流管，但拔管4 d后腹水再次增長。該患者經(jīng)低分子肝素鈣抗凝及右旋糖酐改善循環(huán)治療近1個(gè)月后，肝臟未縮小，白蛋白仍低，腹水退而復(fù)升，考慮效果不佳，進(jìn)一步建議患者應(yīng)用去纖苷，同時(shí)考慮行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)降低門靜脈壓力以及評估是否可行肝移植術(shù)，患者因經(jīng)濟(jì)原因拒絕并要求出院。

出院后口服利伐沙班，15 mg 、1次/d，近3個(gè)月返院復(fù)查。查體：肝臟回縮至約右肋下2 cm，質(zhì)軟，移動(dòng)性濁音陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查凝血常規(guī)：APTT 33.6 s；血常規(guī)：PLT 148×109/L；肝功能：AST 44.5 U/L，ALT 45.0 U/L，GGT 187.2 U/L，ALP 140.3 U/L，總蛋白 71.0 g/L，白蛋白44.8 g/L，球蛋白 26.2 g/L，總膽紅素12.8 μmol/L。肺CT：無胸腔積液。肝膽胰多排CT平掃+三期增強(qiáng)(圖1c、d)：肝臟形態(tài)改變，不除外慢性肝損傷所致；肝左葉內(nèi)側(cè)段異常強(qiáng)化影，待除外血管瘤。腹部彩超：肝實(shí)質(zhì)回聲密集。門靜脈彩超、下腔靜脈彩超、三條肝靜脈彩超、心臟彩超未見異常。因患者口服抗凝藥物未行肝穿刺活檢復(fù)查，為行肝穿刺給予停用利伐沙班。于停用利伐沙班20 d后復(fù)查肝功能：ALT 26.8 U/L，AST 20.7 U/L, GGT 62.7 U/L，ALP 83.7 U/L，總蛋白 65.0 g/L，白蛋白40.2 g/L，球蛋白 24.8 g/L，總膽紅素11.2 μmol/L，直接膽紅素2.1 μmol/L。復(fù)查肝穿刺結(jié)果顯示：肝腺泡結(jié)構(gòu)大致維持正常，肝細(xì)胞彌漫水樣變性，局灶肝細(xì)胞氣球樣變性，散在肝細(xì)胞脂肪變性，局灶中央靜脈周圍彌漫纖維化，管壁水腫不規(guī)則，周圍肝細(xì)胞內(nèi)褐色色素顆粒沉積。局灶竇周纖維化(Masson染色)，并見較多中間型肝細(xì)胞位于Ⅲ帶(CK7染色)，肝竇不規(guī)則擴(kuò)張，Kupffer細(xì)胞吞噬色素顆粒，病理診斷符合肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病慢性期改變(圖2b)。

2 討論

HSOS是由各種原因引起的肝血竇、肝小靜脈和小葉間靜脈內(nèi)皮細(xì)胞壞死脫落進(jìn)而形成微血栓，引起肝內(nèi)淤血性肝損傷和急性門靜脈高壓的一種肝臟血管性疾病[3]。在西方國家，HSOS通常與造血干細(xì)胞移植前大劑量化療藥物的預(yù)處理、實(shí)體瘤化療以及肝移植后免疫抑制劑的應(yīng)用有關(guān)[4]。而在我國，HSOS多出現(xiàn)在誤食含有吡咯烷類生物堿(PA)成分的藥材中，中草藥在中國廣泛應(yīng)用，許多中藥含有PA，如土三七等[5-6]。PA本身及其水解產(chǎn)物并無毒性，到達(dá)肝臟后脫氧形成吡咯樣衍生物，與肝細(xì)胞中DNA/RNA等大分子結(jié)合從而影響蛋白質(zhì)合成、抑制細(xì)胞分裂，進(jìn)而對肝臟造成嚴(yán)重?fù)p傷。由于肝腺泡Ⅲ區(qū)含有豐富的CYP3A，而谷胱甘肽相對缺乏，因此此病主要以該區(qū)病變?yōu)橹鱗7]。臨床表現(xiàn)為腹脹、肝區(qū)疼痛、腹水、黃疸、肝腫大等。

2017年《吡咯生物堿相關(guān)肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識意見(2017，南京)》[3]提出了PA-HSOS診斷的“南京標(biāo)準(zhǔn)”：有明確服用含PA植物服用史，且符合以下3項(xiàng)或通過病理確診，同時(shí)排除其他已知病因所致肝損傷：(1)腹脹和/或肝區(qū)疼痛、肝腫大和腹水；(2)血清總膽紅素升高或其他肝功能異常；(3)典型的增強(qiáng)CT或MRI表現(xiàn)。此外，“南京標(biāo)準(zhǔn)”中也提出，明確的PA服用史結(jié)合典型的病理表現(xiàn)也可以診斷PA-HSOS。典型病理表現(xiàn)可表現(xiàn)為：肝腺泡Ⅲ區(qū)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、損傷、脫落，肝竇顯著擴(kuò)張、充血和肝細(xì)胞凝固性壞死。

據(jù)專家共識意見[3]指出：對癥支持治療是吡咯烷類生物堿相關(guān)性HSOS的基礎(chǔ)治療，包括保肝、利尿及改善微循環(huán)等。在急性/亞急性期時(shí)排除禁忌證后應(yīng)盡早給予抗凝治療，首選藥物為低分子肝素。去纖苷具有抗栓、抗炎活性，是目前唯一被證明有效的預(yù)防和治療HSOS的藥物，2014年歐洲藥品管理局批準(zhǔn)去纖苷用于治療HSOS[3，8-10]，但由于去纖苷價(jià)格昂貴，且未在我國上市，所以使用并不廣泛。和去纖苷相比，低分子肝素同樣具有抗凝、抗栓、抗炎作用，用于治療靜脈血栓效果好且出血風(fēng)險(xiǎn)較小[11]，且國內(nèi)曾有低分子肝素治療HSOS的報(bào)道[12-13]。對于內(nèi)科治療效果不佳的患者，在平衡利弊后可考慮行TIPS控制頑固性腹水和門靜脈高壓，對于合并肝衰竭內(nèi)科治療無效的患者，可考慮行肝移植術(shù)。

本例患者有明確土三七服用史，出現(xiàn)腹脹、尿黃入院，肝功能及凝血等存在異常，影像學(xué)CT提示肝內(nèi)靜脈分支顯示不清，考慮HVOD可能，病理活檢提示符合HSOS/HVOD，綜上情況符合“南京標(biāo)準(zhǔn)”，可明確診斷為吡咯生物堿相關(guān)HSOS。本例患者經(jīng)低分子肝素鈣抗凝、右旋糖酐注射液改善循環(huán)治療1個(gè)月后未見明顯好轉(zhuǎn)，治療過程中腹水反復(fù)，患者因經(jīng)濟(jì)原因未行TIPS及肝移植等治療，后繼續(xù)予以利伐沙班治療近3個(gè)月后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，影像學(xué)復(fù)查無腹腔積液，且肝內(nèi)靜脈未見異常，復(fù)查肝穿刺結(jié)果提示病變轉(zhuǎn)為慢性期。結(jié)合患者的治療過程及復(fù)查結(jié)果，考慮患者經(jīng)過足夠療程的抗凝治療后病情好轉(zhuǎn)，且預(yù)后較好。

由于我國是一個(gè)中草藥大國，很多中草藥成分不明確，易食用致HSOS藥物。該病例具有代表性，總結(jié)如下經(jīng)驗(yàn)及教訓(xùn)：(1)對于某些不認(rèn)為土三七是藥物或不清楚是否已服用此類藥物的患者，應(yīng)詳細(xì)采集病史；(2)對于影像學(xué)提示HSOS，但肝靜脈彩超不典型的患者，不應(yīng)輕易除外；(3)盡管抗凝治療效果有限，但對于部分患者療程足夠時(shí)仍能達(dá)到滿意的效果；(4)在安全的前提下動(dòng)態(tài)肝穿刺。所以對于無基礎(chǔ)疾病出現(xiàn)腹脹、腹腔積液的患者，要進(jìn)行詳細(xì)的病史采集，必要時(shí)行肝穿刺活檢明確診斷，以進(jìn)行盡早地治療。

倫理學(xué)聲明：本例報(bào)告已獲得患者知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：耿雯倩負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；朱浩、楊鑫、許芳、蔡艷俊參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；李婉玉、高普均負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。