文｜潘繼成

應用AI、大數(shù)據(jù)進行藥物制劑預測，可以快速、高效地進行藥用輔料篩選與藥物制劑配方開發(fā)

我國制藥行業(yè)長期以來有“重原料藥，輕輔料”的現(xiàn)象，導致藥物輔料行業(yè)起步晚、發(fā)展緩，一種含新型藥用輔料的化學藥物的開發(fā)過程可能需要十年以上，平均花費28 億美元。即便如此，也有90%的治療性分子未能通過二期臨床試驗和監(jiān)管機構(gòu)的批準。近年來，AI 已經(jīng)被廣泛應用于藥用輔料這一行業(yè)。AI 和大數(shù)據(jù)等技術(shù)應用于藥劑學中，能大大減少藥物制劑處方開發(fā)過程中人力、物力的消耗，節(jié)省時間成本，且更有可能找到更優(yōu)的處方，對藥物監(jiān)管和提升藥品質(zhì)量起到重要作用。

AI 在藥用輔料行業(yè)中的應用

AI 對藥用輔料行業(yè)的影響廣而深，根據(jù)性質(zhì)不同，AI 在藥物篩選、藥物設(shè)計和質(zhì)量保證等多方面有不同的應用。

AI 助力篩選藥用輔料。AI 技術(shù)可用于基于合成可行性的虛擬篩選，也可預測體內(nèi)的活性和毒性。一是理化性質(zhì)預測。藥物的物理化學性質(zhì)，如溶解度、分配系數(shù)、電離度和內(nèi)在通透性，都會間接影響藥物的藥代動力學特性和靶向受體。不同的AI工具可以用來預測藥物的物理化學性質(zhì)。二是生物活性預測。在某些情況下，開發(fā)出的藥物分子可能與非預期的蛋白質(zhì)或受體相互作用，導致毒性。因此，藥物靶向結(jié)合親和力是預測藥物與靶點相互作用的關(guān)鍵?；贏I 的方法可以通過考慮藥物及其靶點的特性或相似性來測量藥物的結(jié)合親和力。三是毒性預測。以細胞為基礎(chǔ)的體外試驗通常被用作初步研究，然后是動物研究來確定化合物的毒性，增加了藥物的發(fā)現(xiàn)成本?，F(xiàn)在通過一些基于網(wǎng)絡的工具，如LimTox、pkCSM、admetSAR 和Toxtree，可以幫助有效降低成本。

AI 協(xié)助預測藥物設(shè)計。在開發(fā)化學藥物的過程中，預測靶蛋白的結(jié)構(gòu)對于設(shè)計藥物分子至關(guān)重要。AI 可以通過預測3D 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)來幫助基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)，從而使藥物設(shè)計符合目標蛋白位點的化學環(huán)境，從而有助于在合成或生產(chǎn)前預測化合物對靶點的影響以及安全考量。

AI 嚴控藥物質(zhì)量。藥物輔料雖不具有明顯的藥物活性，但會與藥物一同進入人體，在體內(nèi)吸收、代謝、轉(zhuǎn)運和消化，因此對人的作用也不容忽視。從原材料生產(chǎn)所需產(chǎn)品包括各種參數(shù)的平衡，產(chǎn)品的質(zhì)量控制測試以及批次間一致性的維護都需要人工干預。AI 可用于在線制造過程的監(jiān)管，以達到產(chǎn)品的預期標準。全面質(zhì)量管理專家系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)挖掘和各種知識發(fā)現(xiàn)技術(shù)也可作為制定復雜決策的有價值方法，為智能質(zhì)量控制創(chuàng)造新技術(shù)。

AI 在藥用輔料行業(yè)應用困境

目前，整體而言，藥用輔料行業(yè)還處于AI 化的低層次階段，既缺乏將AI 作為戰(zhàn)略重點的領(lǐng)軍企業(yè)，也缺少持續(xù)推動AI 技術(shù)創(chuàng)新和應用落地的高端人才，難以推動技術(shù)創(chuàng)新和突破，更難以形成“AI+藥用輔料”產(chǎn)業(yè)融合的動力，致使AI 在藥用輔料產(chǎn)業(yè)的應用層次偏低。

生產(chǎn)能力的困境。自20世紀50年代以來，每投入10 億美元的研發(fā)投資，批準的新藥數(shù)量幾乎每年減少一半。這些年來，這種趨勢一直非常穩(wěn)定，被稱為制藥業(yè)的反摩爾定律。新藥的開發(fā)成本迅速增長，藥物研發(fā)面臨著嚴重的生產(chǎn)力危機。

高質(zhì)量數(shù)據(jù)的制約。我國醫(yī)療大數(shù)據(jù)存在數(shù)據(jù)量小、體系不完善、標準不統(tǒng)一、機制不完善等問題。傳統(tǒng)的藥物研究和開發(fā)是以實驗科學為基礎(chǔ)，根據(jù)實驗的需要進行調(diào)整。隨著數(shù)字化、信息化在全社會的迅速推進，藥用輔料研發(fā)設(shè)備的升級和長期積累，可供藥物研發(fā)的數(shù)據(jù)越來越多，因此無法利用普通的方法和軟件工具對一定時間范圍內(nèi)的所有數(shù)據(jù)進行分析處理。作為虛擬科學、計算科學和數(shù)據(jù)科學范疇中的一種方法，AI 將數(shù)據(jù)放在首位，從數(shù)據(jù)中提取知識，對數(shù)據(jù)格式、標準、質(zhì)量和數(shù)量有嚴格的內(nèi)部要求。

高端復合型人才缺失。AI 藥用輔料新藥研發(fā)具有信息技術(shù)和醫(yī)學的雙重屬性，需要一批既精通AI 尖端技術(shù)又精通藥用輔料新藥研發(fā)的復合型人才，但我國目前相關(guān)領(lǐng)域的人才問題在短時間內(nèi)還難以解決。一方面，我國人才缺口較大。另一方面，藥用輔料制藥企業(yè)進行數(shù)字化轉(zhuǎn)型后，需要根據(jù)AI 對藥用輔料開發(fā)進行多維同步優(yōu)化。在考慮數(shù)據(jù)規(guī)模和復雜性的同時，需要重寫機器學習算法。因此，AI深入到傳統(tǒng)醫(yī)藥行業(yè)的核心業(yè)務中，還需要行業(yè)人員有更深入的理解和更高的技術(shù)準確性。

政策法規(guī)的制定滯后。AI 在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的應用已經(jīng)出現(xiàn)如監(jiān)管體系滯后于技術(shù)發(fā)展，政府單向監(jiān)管不能有效控制風險，企業(yè)缺乏有效合規(guī)的治理工具和制度等問題。且AI 算法具有不透明、跨界傳播和溢出等特點，比一般的數(shù)字治理覆蓋范圍更廣、難度更大。目前，藥用輔料新藥研發(fā)的AI監(jiān)控體系還不完善，缺乏具體的評價標準、市場準入、收費和退出機制，導致對潛在問題的監(jiān)控和反饋困難。在人身權(quán)、知識產(chǎn)權(quán)、財產(chǎn)權(quán)、侵權(quán)責任認定、法律地位等方面的AI 藥品法律法規(guī)也尚屬空白。

AI 在藥用輔料行業(yè)發(fā)展對策建議

突破新技術(shù)和新算法，引導技術(shù)創(chuàng)新深入應用。AI 在藥用輔料新藥研發(fā)的各個階段都發(fā)揮著重要作用，在一定程度上幫助制藥企業(yè)降低成本、提高效率。未來，隨著與AI 輔助新藥研發(fā)相關(guān)的研究和應用進一步深入，需要傳統(tǒng)醫(yī)學（生物化學、生物學、生物醫(yī)學等）基礎(chǔ)研究與開發(fā)的深度整合；需要AI 核心技術(shù)專家、生物學家、醫(yī)學專家等的聯(lián)合研發(fā)，借此推進AI 技術(shù)在研發(fā)藥用輔料新藥各個方面的深入應用。

完善醫(yī)藥研發(fā)數(shù)據(jù)庫，構(gòu)建高質(zhì)量數(shù)據(jù)支撐體系。重點關(guān)注大數(shù)據(jù)解決藥用輔料行業(yè)的應用問題，完善藥物靶點/表型/分子分型研究，完善醫(yī)學研發(fā)數(shù)據(jù)庫，為擴展AI 在新藥研發(fā)領(lǐng)域的應用構(gòu)建高質(zhì)量的數(shù)據(jù)支撐系統(tǒng)。在AI 的背景下，要求持有者和輔料生產(chǎn)商如實填寫自己生產(chǎn)、使用的輔料信息，建立輔料數(shù)據(jù)庫。建議藥品審批中心輔料的注冊信息由省級相關(guān)單位查詢共享，供日常監(jiān)管參考。建議省藥品管理局對其轄區(qū)內(nèi)輔料生產(chǎn)流通企業(yè)進行整理，建立相關(guān)數(shù)據(jù)庫，包括藥品配制中使用的輔料名稱和生產(chǎn)廠家名稱，并將包括檢驗、抽樣、出廠等日常監(jiān)控的相關(guān)信息輸入數(shù)據(jù)庫中，供監(jiān)管參考。

建立復合人才培養(yǎng)機制，滿足行業(yè)人才發(fā)展需求。構(gòu)建“AI+新藥研發(fā)”跨學科人才的跨學科培養(yǎng)和產(chǎn)出機制，自主培養(yǎng)一批高素質(zhì)的“AI+新藥研發(fā)”科研人員和技術(shù)人員，加快形成適應行業(yè)發(fā)展需要的人才網(wǎng)絡。鼓勵高校建立與醫(yī)藥行業(yè)相關(guān)的數(shù)據(jù)分析和信息管理學科，培養(yǎng)“醫(yī)學、藥學、生物、化學+大數(shù)據(jù)”處理的復合型人才，為促進醫(yī)藥行業(yè)的轉(zhuǎn)型和升級提供人才。

明細產(chǎn)權(quán)結(jié)構(gòu)，建立健全的醫(yī)藥監(jiān)管機制。加強創(chuàng)新體系設(shè)計，采取支持和保護措施，包括適時建立監(jiān)管機制，明晰產(chǎn)權(quán)結(jié)構(gòu)，重點保護藥用輔料新藥研發(fā)中的數(shù)據(jù)資源安全和知識產(chǎn)權(quán)。對相關(guān)法律法規(guī)和審批制度的及時修改和完善也必須及時更新。充分利用專利信息，充分了解國內(nèi)外市場需求和研究動態(tài)，有利于科學確立研究方向，追求市場競爭的主動性，避免項目啟動研究中低起點、低層次的重復，造成人力財力物力及時間等方面的浪費。

螺旋上升和波浪前進是新事物的發(fā)展規(guī)律，重組、建構(gòu)和處理萬物的自然改變，這是一個復雜、漫長、艱巨的過程。當大數(shù)據(jù)能塑造更精確的模型，提供更好的藥物，擁有實踐成熟的數(shù)據(jù)的循環(huán)邏輯時，“AI+藥用輔料”將大大加快技術(shù)的應用和推廣。AI 和大數(shù)據(jù)驅(qū)動的藥物研發(fā)模式仍需進一步深入研究和實踐，才能真正體現(xiàn)價值。