高云鶴 鄭海清 何耀娟

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是指在妊娠期間首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的糖耐量異常[1]，是產(chǎn)科常見病、多發(fā)病，發(fā)病率在國內(nèi)孕婦中高達10%，且逐年增高[2]。胎盤作為聯(lián)系母體與胎兒的重要組織器官，對妊娠的維持和妊娠結(jié)局至關(guān)重要，近年來，胎盤成為GDM引起各種類型母嬰并發(fā)癥機制研究的熱點。但既往研究大多集中在GDM患者分娩時胎盤超微結(jié)構(gòu)改變的觀察及其胎盤血管內(nèi)皮細胞損傷過程的機制[2]。關(guān)于GDM患者孕中期血糖控制水平與后續(xù)孕期胎盤功能減退(如胎盤早熟)相關(guān)性的臨床研究尚未見報道。胎盤老化主要表現(xiàn)為胎盤生長減慢甚至停止，常伴有胎盤功能減退[3]，胎盤早熟可能會加速胎盤老化的進程。

研究顯示，糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c)水平作為GDM孕婦血糖控制效果的衡量指標(biāo)，對妊娠結(jié)局有較好的預(yù)測作用[4-5]。因此，本研究擬從胎盤功能學(xué)改變結(jié)合GDM孕婦孕中期血糖控制情況，系統(tǒng)探討孕中期血糖控制情況與孕期胎盤功能早熟發(fā)生風(fēng)險之間的相關(guān)性，為GDM的孕期規(guī)范化管理及妊娠結(jié)局的改善提供依據(jù)。

對象與方法

1. 研究對象：回顧性選取2014年1月至2016年9月在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心進行常規(guī)產(chǎn)前檢查至分娩的GDM 孕婦作為研究對象。GDM 的診斷參照《婦產(chǎn)科學(xué)》(8版)的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，于孕24～28周行75 g葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test, OGTT)，空腹血糖，服糖后1 h和2 h血糖值正常值應(yīng)分別低于5.1 mmol/L、10.0 mmol/L和8.5 mmol/L，任何一項血糖值等于或超過上述標(biāo)準(zhǔn)，即診斷為GDM。納入標(biāo)準(zhǔn)為(1)單胎妊娠，(2)孕24～28周行OGTT檢查和HbA1c檢測者，(3)自然妊娠，(4)孕前無急慢性疾病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)多胎妊娠，(2)合并肝臟、腎臟、心臟等重大疾病者，(3)妊娠前糖尿病患者，(4)資料不全者。本研究經(jīng)廣州市婦女兒童醫(yī)療中心醫(yī)學(xué)倫理委員會審查并批準(zhǔn)。

2. 血糖控制：參照《2014年妊娠合并糖尿病診治指南》[7]，由本院產(chǎn)科醫(yī)師制定，從健康教育、飲食管理、營養(yǎng)分配、三餐的能量控制范圍和運動量等方面對患者進行治療指導(dǎo)。應(yīng)用胰島素治療的糖尿病孕婦，推薦每2個月檢測1次HbA1c。

3. 資料收集：資料信息均來自本院電子病歷系統(tǒng)，包括研究對象的一般特征，包括懷孕年齡，孕期身高，體重，孕期增重，孕次，不良孕產(chǎn)史(自然流產(chǎn)、異位妊娠、死胎、死產(chǎn)史等)，糖尿病家族史，分娩方式等，孕期檢測指標(biāo)，包括孕中期OGTT三次血糖水平，孕中期(24～28周)HbA1c，孕中晚期(24～40周)超聲檢查和胎盤功能分級，新生兒體重和妊娠結(jié)局等。

4. 相關(guān)指標(biāo)定義：為分析不同HbA1c水平對妊娠結(jié)局的影響，將HbA1c分為四組，即HbA1c≤6.0%，6.0%<～≤6.5%，6.5%<～≤7.0%和HbA1c>7.0%。將75 g OGTT檢測結(jié)果中僅其中1項時間點血糖異常為GDMⅠ組，2項時間點血糖異常為GDMⅡ組，3項時間點血糖異常為GDM Ⅲ組。

胎盤功能定義及分組：采用Grannum分級[8]方法對胎盤功能進行評價，即根據(jù)妊娠各期胎盤絨毛膜板、胎盤實質(zhì)及基底板的回聲和形態(tài)把胎盤分為4級(0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級)；根據(jù)胎盤的發(fā)育成熟度是否超過了相應(yīng)的孕周來衡量胎盤功能是否存在減退和早熟(0級：≤28周，Ⅰ級：28<～≤36周，Ⅱ級：36<～≤40周，Ⅲ級：>40周)，鑒于>40周的孕婦理論上只存在胎盤功能晚熟和正常的現(xiàn)象，故本研究僅將≤40周的研究對象排除晚熟組之后分為胎盤功能早熟組和胎盤功能正常組，并記錄對應(yīng)的胎盤功能檢查孕周。

5. 統(tǒng)計學(xué)處理：采用R3.4.3軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。按胎盤功能早熟與否分組對研究對象一般人口特征進行描述，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)和百分比(%)表示，組間比較采用卡方檢驗。不同HbA1c水平與胎盤功能早熟的相關(guān)性分析：單因素采用Kaplan-Meier分析；多因素采用Cox回歸模型，計算回歸系數(shù)β，風(fēng)險比HR值及其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

結(jié)果

1. 研究對象一般人口特征：本研究從2 224名GDM孕婦中，篩選出1 678名符合要求的研究對象，其中胎盤功能早熟組396例，發(fā)生率為17.8%(396/2 224)。胎盤功能早熟組孕婦空腹血糖、孕期增重及HbA1c水平，均顯著高于胎盤功能正常組，并且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。孕婦年齡，孕前BMI，糖尿病家族史，不良孕產(chǎn)史組間均無差異。見表1。

表1 妊娠期糖尿病患者胎盤功能早熟組與胎盤功能正常組一般資料比較

2. 不同HbA1c水平的胎盤功能早熟發(fā)生率：如表2所示，不同HbA1c水平胎盤功能早熟的發(fā)生率不同。隨著HbA1c水平的升高，胎盤功能早熟的發(fā)生率呈顯著增加的趨勢(P<0.001)，HbA1c>7.0%水平組的胎盤功能早熟發(fā)生率(38.0%)是HbA1c≤6.0組發(fā)生率(20.8%)的1.83倍。

表2 孕中期不同HbA1c水平妊娠期糖尿病患者胎盤功能早熟發(fā)生情況比較

3. 不同HbA1c水平下胎盤功能早熟發(fā)生的Kaplan-Meier曲線：Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示(見圖1)，不同HbA1c水平胎盤功能早熟的發(fā)生率不同(log-rankP=0.0003)，發(fā)生早熟的平均孕周隨HbA1c水平升高而不斷提前(35.21周→34.79周→34.68周→33.26周)。

圖1 不同HbA1c水平胎盤功能早熟發(fā)生的Kaplan-Meier曲線

4. 不同HbA1c水平下胎盤功能早熟發(fā)生風(fēng)險的多因素分析：多因素Cox回歸模型調(diào)整孕婦年齡、孕前BMI、孕次、不良孕產(chǎn)史、糖尿病家族史和OGTT異常值個數(shù)后，與HbA1c水平≤6.0%的患者相比，HbA1c水平在6.0%<～≤6.5%、6.5%<～≤7.0%和>7.0的患者發(fā)生胎盤功能早熟的風(fēng)險HR值分別為1.27(95%CI：1.01～1.59)、1.66(95%CI：1.19～2.32)和1.96(95%CI：1.20～3.22)，風(fēng)險HR值差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。

表3 不同HbA1c水平下胎盤功能早熟發(fā)生風(fēng)險的多因素Cox分析

討論

HbA1c是葡萄糖進入紅細胞后與血紅蛋白縮合重排后形成的醛酮結(jié)構(gòu)，紅細胞內(nèi)沒有分解醛酮的酶，該過程為一相對連續(xù)、不可逆、緩慢的非酶促反應(yīng)變化?？梢?，HbA1c水平只與紅細胞壽命和該時期體內(nèi)血糖的平均濃度有關(guān)，與每天的葡萄糖波動、運動或食物等無關(guān)，可反映個體過去2～3個月平均血糖水平。妊娠期紅細胞壽命縮短，導(dǎo)致HbA1c水平生理性下降。妊娠期HbA1c的水平更能反映GDM的嚴(yán)重程度有關(guān)[9-10]。

胎盤作為母親與胎兒之間的紐帶，是維持妊娠的重要臨時器官。它承擔(dān)著物質(zhì)交換、代謝、分泌激素、防御以及合成等多項生理功能，胎盤功能的變化將會不同程度地影響胎兒的宮內(nèi)發(fā)育。1979年由Grannum等[8]根據(jù)胎盤基底板、實質(zhì)和絨毛膜板的回聲強弱把胎盤圖像分為0級～Ⅲ級。胎盤成熟為漸進過程，成熟度在各孕周分布幅度較大。目前，超聲胎盤成熟度分級已廣泛應(yīng)用于產(chǎn)科胎兒成熟度和胎盤功能的監(jiān)護，提前出現(xiàn)的Ⅲ級胎盤成熟度與伴有胎盤功能下降的妊娠并發(fā)癥如妊娠高血壓、胎兒宮內(nèi)生長受限、羊水過少的發(fā)生率增加有關(guān)[11-12]。近年來，鑒于胎盤的重要作用，研究開始集中于GDM患者胎盤超微結(jié)構(gòu)及妊娠結(jié)局，研究發(fā)現(xiàn)胎盤超微結(jié)構(gòu)改變可影響胎盤與胎兒間的供血和供氧功能，導(dǎo)致胎兒生長受限、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息、甚至胎死宮內(nèi)等發(fā)生，是GDM患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的重要原因之一[13-14]。由于胎盤生長是一個連續(xù)的過程，因此妊娠中期或晚期的血糖控制可能對胎盤的生長發(fā)育有更顯著的影響[15]。本研究顯示，隨著孕中期HbA1c水平的升高，孕婦后續(xù)發(fā)生胎盤功能早熟的風(fēng)險顯著增加，多因素分析顯示，在控制了孕婦年齡、孕前BMI、同期OGTT異常值個數(shù)等潛在混雜因素后，HbA1c>7.0%組與≤6.0%組相比，胎盤功能早熟發(fā)生風(fēng)險增加了96%(HR=1.96)。同時，高水平HbA1c組發(fā)生胎盤功能早熟的平均孕周也較低水平組提前了近2個孕周(35.21周→33.26周)。這可能與胎盤合體滋養(yǎng)細胞受高血糖持續(xù)刺激，引起胎盤合體滋養(yǎng)細胞的損傷如微絨毛排列紊亂腫脹、線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹，導(dǎo)致GDM孕婦的胎盤超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變[2]，從而影響胎盤功能進而發(fā)生早熟有關(guān)。然而，關(guān)于HbA1c水平與胎盤功能早熟之間相關(guān)性的研究有限。

此外，本研究結(jié)果還顯示，不同HbA1c分組和胎盤功能分組與胎兒生長發(fā)育遲緩、羊水過少、胎兒宮內(nèi)窘迫等不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性一致(P均<0.05)，從側(cè)面證實了高HbA1c水平與胎盤早熟的關(guān)聯(lián)性。既往改善GDM妊娠結(jié)局的研究主要從疾病診斷后臨床控制血糖的角度出發(fā)，本研究從另一個角度說明孕婦GDM診斷前孕早期和孕中期血糖管理的重要性。本研究優(yōu)勢在于收集了較大樣本量的GDM孕婦群體，且采用多因素Cox回歸模型，控制了孕婦年齡、孕期BMI、同期OGTT血糖異常值個數(shù)等潛在混雜因素的影響。然而，本文也存在一些不足，首先，本文為回顧性研究，存在回顧性臨床流行病學(xué)研究天然的不足，如缺乏研究對象在血糖干預(yù)后的HbA1c動態(tài)監(jiān)測數(shù)據(jù)，因此，無法確定HbA1c水平降低后能否延緩胎盤功能早熟或老化，需要進一步的前瞻性研究確定；其次，胎盤功能的檢測是非連續(xù)性的，所以本研究觀察到的胎盤早熟發(fā)生的孕周是遲于真實發(fā)生時間的，即本研究低估了胎盤功能早熟的發(fā)生時間點。

綜上所述，孕中期HbA1c水平越高，發(fā)生胎盤功能早熟的風(fēng)險越高，發(fā)生胎盤功能成熟的時間越提前。因此，應(yīng)加強懷孕后孕早期和孕中期血糖管理，減少或避免孕婦診斷GDM后的胎盤功能早熟，減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。