姚蓉 董曉靜

病例資料

患者女，28歲，G1P0，外院規(guī)律產(chǎn)檢，自訴3年前體檢首次發(fā)現(xiàn)膽總管擴張(直徑約25 mm)，無癥狀未處理。2021年5月19日(孕21+6周)患者出現(xiàn)進食后腹痛、惡心、嘔吐于外院就診，檢查示肝酶及膽汁酸升高(見表1)，肝臟彩超：第一肝門處囊性占位，膽總管增寬，肝內(nèi)膽管擴張；MRCP：膽總管中上段見5.7 cm×4.9 cm囊性擴張。予以解痙護胃、多烯磷脂酰膽堿保肝治療癥狀好轉(zhuǎn)于2021年5月23日出院，院外口服多烯磷脂酰膽堿保肝、熊去氧膽酸降膽酸治療，隨訪膽汁酸、肝酶進行性增高?；颊哂谠?4周開始出現(xiàn)雙手、前臂及腳踝瘙癢。2021年6月9日(孕24+5周)患者轉(zhuǎn)至本院就診。體格檢查：體溫 36.6℃，脈搏 80次/分，呼吸20次/分，血壓105/53 mmHg，身高160 cm，體重48 kg。皮膚黏膜、鞏膜黃染，未見明顯皮疹及抓痕。腹部膨隆如孕周，未捫及明顯包塊，腹軟，無壓痛及反跳痛。余無特殊。入院考慮診斷：(1)G1P0 24+5周孕；(2)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥；(3)妊娠期糖尿?。?4)膽總管囊腫。給予腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿保肝、降膽酸治療。2021年6月10日腹部彩超示：第一肝門見大小約9.6 cm×7.9 cm囊狀結(jié)構(gòu)，邊界清楚，邊緣不規(guī)則，其內(nèi)暗區(qū)欠清，可見細(xì)密點狀弱回聲，囊狀結(jié)構(gòu)兩端分別與膽管相通；肝內(nèi)膽管擴張。肝膽外科及感染科會診后加用復(fù)方甘草酸苷保肝。完善EB病毒DMA、自免肝抗體譜、免疫球蛋白補體、免疫球蛋白亞類定量測定、肝炎相關(guān)病毒檢測、TORCH未見明顯異常。用藥期間患者黃疸及瘙癢癥狀及肝功能無明顯改善，患者保胎意愿強烈，2021年6月23日本科室聯(lián)合感染科、肝膽外科、臨床藥學(xué)部會診，考慮患者存在梗阻性黃疸，停用熊去氧膽酸、增加復(fù)方甘草酸苷用量。2021年6月28日(孕27+3周)復(fù)查腹部彩超示：第一肝門處見一囊狀結(jié)構(gòu)，約13.2 cm×8.2 cm，邊界清楚，邊緣不規(guī)則，其內(nèi)暗區(qū)欠清，可見細(xì)密弱回聲飄動，囊狀結(jié)構(gòu)上端與膽囊腔相通；肝內(nèi)膽管擴張?？紤]患者膽總管囊腫進行性增大，非手術(shù)治療效果差，與患者及家屬溝通后于2021年6月30日(孕27+5周)于肝膽外科行經(jīng)皮經(jīng)肝膽管穿刺置管引流術(shù)(percutaneous transhepatic bile duct drainage，PTCD)：床旁超聲檢查見患者肝內(nèi)外膽管重度擴張，膽囊腫大淤膽明顯，選擇左肝內(nèi)膽管為穿刺部位，超聲引導(dǎo)下將18G穿刺針順利進入左肝內(nèi)膽道，拔出針芯見500 mL墨綠色膽汁流出，沿針道置入導(dǎo)絲，拔出穿刺針，并沿導(dǎo)絲置入7F豬尾管，成功置管于左肝內(nèi)膽管內(nèi)。術(shù)后膽汁送培養(yǎng)：無致病菌生長。術(shù)后予以頭孢唑肟鈉預(yù)防感染，利托君抑制宮縮，地塞米松促胎肺成熟，再次加用熊去氧膽酸降膽酸治療?；颊咝g(shù)后引流液顏色逐漸清亮，皮膚瘙癢及黃疸癥狀緩解，未出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)等癥狀。術(shù)后隨訪膽汁酸波動于正常水平，轉(zhuǎn)氨酶進行性增高?？紤]患者肝臟置管周圍感染引起肝功能惡化可能，遂升級抗生素為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，肝功仍無明顯好轉(zhuǎn)，遂轉(zhuǎn)入本院感染科進一步治療。感染科升級美羅培南抗感染、予以腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、復(fù)方甘草酸苷、雙環(huán)醇片保肝利膽治療后肝功及癥狀總體好轉(zhuǎn)，2021年7月26日(孕30+4周)復(fù)查相關(guān)指標(biāo)好轉(zhuǎn)，患者帶引流管出院，院外繼續(xù)保肝、降膽酸治療，每周門診隨訪血常規(guī)及肝功呈好轉(zhuǎn)趨勢，產(chǎn)科門診隨訪良好。2021年9月14日(孕38+5周)患者于本院擇期剖宮產(chǎn)終止妊娠，產(chǎn)1活女嬰，重2 950 g，1分鐘、5分鐘、10分鐘Apgar評分均為10分?；颊弋a(chǎn)后恢復(fù)可，2021年10月27日于本院肝膽外科行全麻下開腹膽總管囊腫切除+膽囊切除術(shù)+膽管空腸吻合術(shù)。術(shù)中見肝臟形態(tài)大小正常，色澤正常，膽囊稍腫大，周圍網(wǎng)膜輕度粘連呈慢性炎癥表現(xiàn)。左側(cè)PTCD管經(jīng)左肝進入膽管，路徑被網(wǎng)膜包裹嚴(yán)密。膽總管明顯增粗，直徑2 cm，壁稍厚，呈慢性炎癥表現(xiàn)，其內(nèi)未捫及結(jié)石。術(shù)中確診膽總管囊腫(I型)。術(shù)后病檢示：(1)(膽管囊腫)膽管擴張，管壁血管擴張伴淤血，慢性炎癥細(xì)胞浸潤；(2)慢性膽囊炎。術(shù)后抗生素治療1周并指導(dǎo)患者退奶，患者好轉(zhuǎn)出院。整個病程中患者無寒戰(zhàn)高熱，體溫正常。至2021年12月隨訪患者情況良好。

表1 患者肝功能、血常規(guī)、彩超變化

討論

膽總管囊腫(choledochal cysts,CC)是肝內(nèi)或肝外膽管樹的畸形擴張，于1723年由Vater和Ezler首次描述，其確切機制尚不清楚，多認(rèn)為是原發(fā)性膽管病變，較大多數(shù)人認(rèn)同Babbitt膽胰管吻合異常學(xué)說(APBDJ)，即先天性胰膽管合流異常，但據(jù)統(tǒng)計僅50～80%膽總管患者與胰膽管異常結(jié)合相關(guān)[1-2]。1977年Todani等將膽總管囊腫分為5型，其中I型最為常見[2-3]。膽總管囊腫80%于兒童時期發(fā)病，20%～25%于成人中檢出，其發(fā)病率有明顯的地域差異，西方國家發(fā)病率約為1/10～15萬，亞洲人群發(fā)病率約為1/1 000，女性發(fā)病率為男性3～4倍，但在妊娠期很少見[ 2,4-5]。膽總管囊腫典型的臨床表現(xiàn)為右肋下腹痛、黃疸及可捫及的腹部包塊，在成人中臨床表現(xiàn)多不典型，83.0%的患者出現(xiàn)腹痛，黃疸占13.2%，腹部腫塊僅占0.9%[6]，通常有急性膽道/胰腺炎表現(xiàn)，腹痛最為多見[2,7-9]。膽總管囊腫被認(rèn)為是一種癌前病變，一項薈萃分析的結(jié)果表明約11.0%的膽總管囊腫患者可能會發(fā)生惡性腫瘤，積極治療可降低惡變風(fēng)險[10]。

文獻復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)1985年至今國內(nèi)外共發(fā)表了62例關(guān)于妊娠期合并膽總管囊腫的病例報道(見表2)，平均年齡為(25.4±4.6)歲，年齡范圍15～39歲，在已知分娩史的51例中43例(84.3%)為初產(chǎn)婦，發(fā)病以妊娠中晚期居多。在62例病例中，僅4例同時存在三種典型癥狀，55例(88.7%)出現(xiàn)腹痛，28例(45.2%)出現(xiàn)黃疸，7例(11.3%)可捫及腹部包塊，24例(38.7%)出現(xiàn)發(fā)熱，22例(35.5%)伴隨惡心、嘔吐，其中9例(14.5%)以腹痛、2例(3.2%)以黃疸為唯一表現(xiàn)。在明確分型的58例病例中，I型膽總管囊腫47例(81.0%)，IV型膽總管囊腫9例(15.5%)，2例(3.5%)為Caroli病。

膽總管管壁的薄弱和膽管腔內(nèi)壓力的增加被認(rèn)為是膽總管囊腫發(fā)病的關(guān)鍵因素[1]，由于妊娠期的生理性改變，無癥狀女性的膽總管囊腫在妊娠期會出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)。由于正常妊娠可導(dǎo)致肝臟和膽汁功能的改變，例如膽汁酸分泌增加，鵝去氧膽酸與膽酸的比率降低促進污泥和膽結(jié)石的形成；孕酮抑制膽囊收縮導(dǎo)致的膽囊排空減少，雌激素抑制Oddi括約肌的運動從而增加膽道系統(tǒng)內(nèi)的壓力；孕期子宮增大對膽總管的壓迫加重遠(yuǎn)端膽總管梗阻[11-13]。這些因素都有可能導(dǎo)致肝膽系統(tǒng)梗阻性并發(fā)癥的發(fā)展，并可以解釋妊娠期出現(xiàn)相關(guān)癥狀的原因，加上懷孕導(dǎo)致正常解剖結(jié)構(gòu)的改變和增大子宮的遮擋，妊娠期間膽總管囊腫的診斷略有困難，并且缺乏規(guī)范指南引導(dǎo)，患者就診時易誤以妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥進行診治。不正確的診治導(dǎo)致發(fā)生囊腫破裂的風(fēng)險增加，及時發(fā)現(xiàn)該病并正確治療十分重要。膽總管囊腫的診斷包括實驗室和放射學(xué)檢查。實驗室檢查包括肝功能檢查、膽汁淤積試驗和淀粉酶水平[7-8]，但診斷價值通常有限，可作為疾病篩查[14]，回顧文獻發(fā)現(xiàn)多數(shù)病例報告中對于實驗室指標(biāo)未予以特別描述，而本例患者自就診到囊腫引流術(shù)前正是通過其相關(guān)實驗室指標(biāo)異常反映了病情的進展情況，因此在治療過程中建議嚴(yán)密監(jiān)測。影像學(xué)檢查包括彩超、經(jīng)內(nèi)鏡下逆行膽胰管造影(endoscopic retro-grade cholangiography，ERCP)、磁共振胰膽管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography,MRCP)、MRI、CT以及內(nèi)鏡檢查，其中MRCP和ERCP可以很好的顯示膽道樹的結(jié)構(gòu)，并確定膽總管囊腫類型，被認(rèn)為是首選的診斷方法，MRCP優(yōu)于ERCP，且為無創(chuàng)操作[4,2,9]。在妊娠期，彩超因孕期子宮遮擋增加誤診風(fēng)險，高度懷疑診斷時建議以MRCP作為首選，既避免輻射也提高了診斷的準(zhǔn)確性，明確診斷后彩超用于隨訪檢查。在診斷時需鑒別膽道重復(fù)、膽囊重復(fù)、腸系膜囊腫以及卵巢囊腫。

膽總管囊腫可導(dǎo)致梗阻性黃疸、膽總管結(jié)石、胰腺炎、膽管炎、自發(fā)性囊腫破裂、繼發(fā)性膽汁性肝硬化和膽管癌等并發(fā)癥的發(fā)生，在妊娠期無疑對母兒的生命安全造成很大威脅，其最大風(fēng)險在于囊腫自發(fā)破裂導(dǎo)致彌慢性腹膜炎及感染性休克，導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)，甚至母體與胎兒死亡。對于確診膽總管囊腫的患者何時手術(shù)目前還沒有明確的循證建議，為減少膽道感染與惡變風(fēng)險，一旦確診建議完全切除囊腫，通過肝管空腸Roux-en-Y吻合術(shù)(hepaticojejunostomy，HJ)或肝管十二指腸吻合術(shù)(hepaticoduodenostomy，HD)恢復(fù)膽腸連續(xù)性[9]。肝管空腸Roux-Y吻合術(shù)是大多數(shù)患者首選的治療方法[6-8]，但具體手術(shù)方式應(yīng)根據(jù)膽總管囊腫類型決定。手術(shù)干預(yù)應(yīng)該是選擇性的，在手術(shù)干預(yù)之前，應(yīng)該對患者進行醫(yī)學(xué)上的優(yōu)化[15]，尤其是妊娠期患者。妊娠期手術(shù)可能會增加母兒并發(fā)癥發(fā)生和死亡風(fēng)險,因此，選擇合理的手術(shù)時機和手術(shù)方式是手術(shù)成功的關(guān)鍵。在妊娠期預(yù)防囊腫破裂是首要關(guān)注的問題，回顧文獻后建議在妊娠期先通過囊腫引流減輕囊內(nèi)壓力，緩解膽管炎癥狀，同時保證腹中胎兒生長的自然環(huán)境，有利于妊娠的正常進行。囊腫引流術(shù)目前的術(shù)式有：(1)超聲引導(dǎo)下PTCD；(2)超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊內(nèi)置管引流(percutaneous transhepatic gallbladder drainage，PTGBD)；(3)開腹/腹腔鏡膽囊切除+T管引流；(4)ERCP+支架置入引流。1985年Angel等[16]報道了一例妊娠期膽囊造口術(shù)置管引流及產(chǎn)后行病變切除術(shù)成功治療雙胎孕婦的案例，2004年Nasu等[17]報道了首例經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺引流保守治療妊娠期膽總管囊腫，表明在超聲引導(dǎo)下穿刺引流比開腹或腹腔鏡囊腫引流更具優(yōu)勢?；仡櫸墨I發(fā)現(xiàn)，9例妊娠期行膽囊切除+T管引流的患者中4例流產(chǎn)，1例早孕人流，而16例行經(jīng)皮經(jīng)肝膽管/膽囊穿刺引流患者除外1例要求引產(chǎn)外，均取得了好的母胎結(jié)局。本例患者的成功診治也驗證了該方法的可行性及安全性。除非癥狀危及生命，在妊娠期盡量避免手術(shù)，理想情況下，手術(shù)應(yīng)在妊娠中期進行，此時手術(shù)和麻醉風(fēng)險最低[18]。報道中分娩前接受手術(shù)治療膽總管囊腫10例，孕婦死亡2例(20.0%)，胎兒死亡3例(30.0%)[19-21]，均為一期手術(shù)。而產(chǎn)前未接受引流術(shù)或手術(shù)25例，早產(chǎn)14例(56.0%)，6例患者妊娠<28周，并導(dǎo)致流產(chǎn)1例，母體及胎兒死亡1例(4.0%)[19]，表明妊娠期僅內(nèi)科治療可能增加胎兒的并發(fā)癥及死亡率。由于產(chǎn)程中高腹壓可能導(dǎo)致囊腫破裂，一般建議在胎兒充分成熟時進行選擇性剖宮產(chǎn)[18]。病變切除術(shù)需等到母體生命體征平穩(wěn)后進行。

杜偉民證言證明，為讓尹在審批方面不要為難其公司，他兩次給尹送錢共計47萬元。2011年的一天，其和尹紅章、郭×甲都在鄰居家做客，尹紅章和郭×甲回家的時候，杜讓司機毛×送他們回家，順便讓毛×把一個裝有現(xiàn)金17萬元的袋子給予尹紅章。

競爭性基金的磋商包括以下幾個方面：一是評審專家可在評審綜合意見中對項目的特定目標(biāo)和/或經(jīng)費提出調(diào)整建議，工作人員決定是否立項時將綜合考慮評審專家意見。二是美國國立衛(wèi)生研究院項目管理人員將對擬立項課題進行查重，以排除重復(fù)資助。三是如美國國立衛(wèi)生研究院經(jīng)費不足以100%支持，可對資助經(jīng)費進行調(diào)整。四是美國國立衛(wèi)生研究院可和申請人所在單位就管理費（間接費用）進行協(xié)商。

本例患者以腹痛、惡心、嘔吐為主要表現(xiàn)，后期出現(xiàn)黃疸、皮膚瘙癢，同時伴隨肝酶及膽汁酸增高，符合膽汁淤積表現(xiàn)，因妊娠合并膽總管囊腫十分罕見，治療初期容易按妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥進行治療。然而密切監(jiān)測彩超提示囊腫大小迅速增加，實驗室指標(biāo)呈惡化趨勢，本院婦產(chǎn)科大夫及時調(diào)整方案，在多學(xué)科指導(dǎo)下于妊娠27周行PTCD術(shù)引流，有報道即使孕期進行了保守引流治療，產(chǎn)后仍有發(fā)生膽管炎、囊腫破裂的風(fēng)險[22]，最終選擇剖宮產(chǎn)這一較為安全的生產(chǎn)方式，并在產(chǎn)后情況穩(wěn)定后行病變切除術(shù)，未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。同時需要強調(diào)的是外科術(shù)后的復(fù)發(fā)率及病死率雖然較低，但存在癌變的風(fēng)險[7-8]，告知患者進行長期隨訪。妊娠期膽總管囊腫較為罕見，值得總結(jié)。本患者得以成功診治，嚴(yán)密的檢查、及時在妊娠中期行囊腫外引流術(shù)、抗生素及保肝降膽酸藥物的正確使用是治療的關(guān)鍵。從本例患者得到的經(jīng)驗教訓(xùn)是，在發(fā)生肝功能異常時要及時完善肝膽B(tài)超排除器質(zhì)性病變，存在膽道梗阻時熊去氧膽酸禁忌使用。

表2 62例妊娠期膽總管囊腫病例臨床資料

表2(續(xù))

表2(續(xù))