梁士權(quán)，王建剛，田首元，郭志佳，朱 健，馮兆勝，武亞蕓

0 引言

睡眠對于維持機(jī)體的生理平衡至關(guān)重要，盡管麻醉技術(shù)和外科手術(shù)方法在不斷進(jìn)步，但是麻醉方式的選擇、阿片類藥物的應(yīng)用、手術(shù)切口的大小和疼痛等仍會(huì)對患者術(shù)后睡眠造成不良影響。術(shù)后睡眠障礙(Postoperative sleep disturbances，POSD)是指患者術(shù)后早期睡眠結(jié)構(gòu)和質(zhì)量發(fā)生變化，通常表現(xiàn)為快速動(dòng)眼睡眠減少，清醒時(shí)間延長和睡眠碎片化[1]，POSD會(huì)嚴(yán)重影響患者術(shù)后的晝夜節(jié)律、疼痛程度、炎癥反應(yīng)、認(rèn)知功能和心血管結(jié)局等，導(dǎo)致患者術(shù)后康復(fù)時(shí)間延長，死亡率增加[2]。氯胺酮是一種經(jīng)典的麻醉劑，是唯一一種兼有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和遺忘作用的麻醉藥物，其具有一些副作用，包括惡心、嘔吐、血壓升高、蘇醒時(shí)間延長和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)等，正是由于這些副作用限制了其臨床使用[3]。艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋拆分產(chǎn)品，其作用位點(diǎn)有N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA)受體、單胺類受體、阿片類受體等，相對于氯胺酮，其鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)，副作用更少[4]。已有相關(guān)研究表明，氯胺酮可以改善患者圍術(shù)期的睡眠質(zhì)量，但是目前關(guān)于艾司氯胺酮對患者術(shù)后睡眠質(zhì)量的影響的報(bào)道很少[5]。故本文探討術(shù)前注射亞麻醉劑量艾司氯胺酮對腹腔鏡全子宮切除術(shù)患者術(shù)后睡眠質(zhì)量的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年10月至2022年5月在山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院行全麻下行腹腔鏡全子宮切除術(shù)患者106例，ASA分級為I～I(xiàn)I級，年齡為20～65歲，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為艾司氯胺酮組(n=53)和對照組(n=53)。本研究通過山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批件號(hào)：【2021】倫審字(K089)號(hào)，所有患者或家屬術(shù)前均同意并自愿簽署知情同意書。

根據(jù)既往文獻(xiàn)資料，全身麻醉下行腹腔鏡子宮全切術(shù)患者術(shù)后PSQI評分為(15.9±8.2)分，當(dāng)PSQI評分下降25%時(shí)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。效應(yīng)值=3.975分(15.9分×25%)，PSQI評分標(biāo)準(zhǔn)差為8.2分，標(biāo)準(zhǔn)化效應(yīng)值=效應(yīng)值/標(biāo)準(zhǔn)差=3.975/8.2=0.484≈0.5。經(jīng)假設(shè)檢驗(yàn)，α=0.05、β=0.10，計(jì)算得出每組需要48例，允許病例10%的脫落率，即兩組各納入53例病例。

1.3 研究方案 患者術(shù)前常規(guī)禁飲食，入手術(shù)室前開放外周靜脈通路，入室后連接監(jiān)護(hù)儀，常規(guī)監(jiān)測ECG、HR、BP、SpO2、PETCO2和BIS，面罩吸氧3 L/min。麻醉誘導(dǎo)：兩組患者依次靜脈注射咪達(dá)唑侖1～3 mg，舒芬太尼0.2～0.4 μg/kg，丙泊酚2～3 mg/kg，順式阿曲庫銨0.15 mg/kg，3 min后于可視喉鏡下行氣管內(nèi)插管術(shù)。麻醉維持：兩組持續(xù)泵注丙泊酚4～9 mg/(kg·h)、瑞芬太尼10～20 μg/(kg·h)，間斷靜脈注射順式阿曲庫銨(每次給藥劑量為0.03 mg/kg)。艾司氯胺酮組于切皮前靜脈注射0.3 mg/kg艾司氯胺酮。術(shù)中根據(jù)手術(shù)刺激大小調(diào)節(jié)麻醉深度，維持BP和HR波動(dòng)不超過基礎(chǔ)水平20%，BIS值處于40～60，設(shè)置潮氣量6～8 ml/kg，通氣頻率12～16次/min，PEEP 3～5 cmH2O，維持PETCO235～40 mmHg。麻醉終止：在手術(shù)結(jié)束前5 min停用丙泊酚、瑞芬太尼，手術(shù)結(jié)束前30 min停止使用順式阿曲庫銨。術(shù)后鎮(zhèn)痛：根據(jù)患者體重采用相同配方配置鎮(zhèn)痛泵(舒芬太尼100 μg，昂丹司瓊12 mg，0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 ml，泵注速度1.5 ml/h，自控鎮(zhèn)痛量1.0 ml，鎖定時(shí)間15 min)，術(shù)后連接靜脈鎮(zhèn)痛泵進(jìn)行靜脈患者自控鎮(zhèn)痛(Patient controlled intravenous analgesia，PCIA)。

1.4 觀察指標(biāo) ①于術(shù)前(T0)、術(shù)后當(dāng)天(T1)、術(shù)后2 d(T2)采用PSQI和SDS評估患者睡眠狀況和抑郁狀態(tài)；②使用可穿戴智能手環(huán)分別于術(shù)前1晚(T0)、手術(shù)當(dāng)晚(T1)、術(shù)后2晚(T2)對患者進(jìn)行客觀睡眠評估，包括總睡眠時(shí)長、深睡眠時(shí)長和覺醒次數(shù)；③分別于術(shù)后4 h(T3)、術(shù)后48 h(T4)采用疼痛數(shù)字評分(Numerical rating scale，NRS)對患者進(jìn)行疼痛評估，記錄患者鎮(zhèn)痛泵舒芬太尼的使用量，當(dāng)NRS>4分時(shí)，給予患者靜脈注射氟比洛芬酯50 mg；④記錄患者術(shù)中喉痙攣、術(shù)后惡心、嘔吐、頭痛、譫妄等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2 結(jié)果

本研究共納入106例患者，其中3例術(shù)中轉(zhuǎn)為開腹，1例術(shù)后失訪而被剔除，最終納入102例患者，艾司氯胺酮組50例，對照組52例。

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、身高、體重、ASA分級、月經(jīng)史、手術(shù)時(shí)長等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料、疾病史及手術(shù)時(shí)長比較

2.2 兩組患者PSQI評分及SDS評分比較 兩組患者T0時(shí)PSQI評分及SDS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在T1、T2時(shí)，艾司氯胺酮組患者PSQI評分及SDS評分低于對照組，兩組患者PSQI評分及SDS評分均高于T0時(shí)(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)PSQI評分及SDS評分比較(分)

2.3 兩組患者睡眠結(jié)構(gòu)比較 兩組患者T0時(shí)總睡眠時(shí)長、深睡眠時(shí)長、覺醒次數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。T1、T2時(shí)，艾司氯胺酮組患者總睡眠時(shí)長及深睡眠時(shí)長均長于對照組(P<0.05)，且長于T0(P<0.05)；T1時(shí)對照組患者總睡眠時(shí)長長于T0，但深睡眠時(shí)長短于T0(P<0.05)；T2時(shí)對照組患者總睡眠時(shí)長長于T0(P<0.05)，深睡眠時(shí)長與T0相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者T0時(shí)覺醒次數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，T1、T2時(shí)艾司氯胺酮組覺醒次數(shù)少于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者睡眠結(jié)構(gòu)比較

2.4 兩組患者術(shù)后NRS、鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)及補(bǔ)救鎮(zhèn)痛次數(shù)比較 T3、T4時(shí)艾司氯胺酮組患者NRS評分和舒芬太尼用量均低于對照組(P<0.05)，T3時(shí)艾司氯胺酮組患者補(bǔ)救鎮(zhèn)痛例數(shù)少于對照組(P<0.05)，T4時(shí)兩組患者補(bǔ)救鎮(zhèn)痛例數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者術(shù)后NRS評分、舒芬太尼消耗量補(bǔ)救鎮(zhèn)痛例數(shù)比較

2.5 兩組患者術(shù)中及術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者術(shù)中及術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者術(shù)中及術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

艾司氯胺酮是一種NMDA受體拮抗劑，其效價(jià)高、受體親和力強(qiáng)，故臨床應(yīng)用劑量僅為氯胺酮的一半，患者術(shù)后恢復(fù)期短、認(rèn)知功能恢復(fù)快、副作用發(fā)生率更低[4]。既往研究表明，單次給予0.5 mg/kg艾司氯胺酮與1 mg/kg氯胺酮相比，艾司氯胺酮組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率低于氯胺酮組，且術(shù)后蘇醒較快，可安全地應(yīng)用于中國患者[7]。另有研究表明，麻醉誘導(dǎo)時(shí)給予0.2 mg/kg艾司氯胺酮，老年患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)更加穩(wěn)定，阿片類藥物誘發(fā)咳嗽的發(fā)生率減少，且精神錯(cuò)亂、惡心、嘔吐等副作用發(fā)生率沒有增加[8]。故結(jié)合艾司氯胺酮說明書和預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，本研究選擇麻醉誘導(dǎo)時(shí)艾司氯胺酮靜脈注射劑量為0.3 mg/kg。

高睡眠質(zhì)量可加速切口愈合，減少炎癥反應(yīng)，促進(jìn)機(jī)體康復(fù)，是加速康復(fù)外科中重要的一環(huán)，POSD被定義為全身麻醉術(shù)后早期出現(xiàn)的睡眠結(jié)構(gòu)的改變和睡眠質(zhì)量的降低，是一種常見的術(shù)后并發(fā)癥，其發(fā)生率高達(dá)64.9%[2，9]。本研究使用PSQI評分對患者的睡眠質(zhì)量進(jìn)行了評估，并使用手環(huán)記錄了患者的睡眠時(shí)長，結(jié)果顯示，在T1、T2時(shí)，艾司氯胺酮組患者PSQI評分更低，表明艾司氯胺酮組患者對睡眠質(zhì)量主觀評價(jià)更好。兩組患者的總睡眠時(shí)長在術(shù)后時(shí)較術(shù)前都有所增加，但艾司氯胺酮組患者總睡眠時(shí)間增加更多；艾司氯胺酮組患者術(shù)后的深睡眠時(shí)間多于對照組，且覺醒次數(shù)減少。深睡眠也被稱為“黃金睡眠”，是反映患者睡眠質(zhì)量最重要的指標(biāo)，深睡眠時(shí)間越長，患者睡眠質(zhì)量越高。故術(shù)前應(yīng)用亞麻醉劑量艾司氯胺酮不僅增加了患者的睡眠時(shí)長，還提升了患者的睡眠質(zhì)量。在本研究中，患者術(shù)前PSQI評分和睡眠時(shí)長出現(xiàn)了不匹配的現(xiàn)象，我們考慮是因?yàn)樾g(shù)前采集的PSQI評分評估的是術(shù)前1個(gè)月的睡眠質(zhì)量，而手環(huán)采集的是術(shù)前1 d的睡眠時(shí)長，患者入院后，由于病房的噪聲、光亮及對手術(shù)的恐懼、焦慮等都會(huì)造成患者術(shù)前睡眠質(zhì)量下降，表現(xiàn)為PSQI評分升高、總睡眠時(shí)長減少。

艾司氯胺酮改善患者術(shù)后睡眠質(zhì)量與以下幾點(diǎn)相關(guān)：①調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)：阻斷NMDA受體會(huì)導(dǎo)致α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid，AMPAR)表達(dá)上調(diào)，激活A(yù)MPAR可刺激BDNF的釋放，已有研究表明，輸注艾司氯胺酮后，血清中BDNF水平會(huì)顯著升高[5，10]。BDNF屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子家族，是一種神經(jīng)可塑性的調(diào)節(jié)劑，可以調(diào)節(jié)人類睡眠，增加慢波睡眠時(shí)長、快動(dòng)眼睡眠潛伏期和持續(xù)時(shí)間，且BDNF可以改善患者的抑郁癥狀，這與艾司氯胺酮的抗抑郁作用相關(guān)[11-12]。②減輕術(shù)后疼痛：疼痛可延長患者睡眠的潛伏期，減少總睡眠時(shí)長，而且睡眠障礙也可增加患者對疼痛的敏感性，降低患者疼痛閾值，造成惡性循環(huán)。艾司氯胺酮通過直接阻斷NMDA受體，產(chǎn)生麻醉、鎮(zhèn)痛及遺忘作用，并通過間接阻斷阿片受體，產(chǎn)生中樞抗傷害感受，相關(guān)研究已表明，圍術(shù)期使用艾司氯胺酮可使患者術(shù)后疼痛程度減輕20%～25%[13-14]。在本研究中，艾司氯胺酮組患者術(shù)后NRS評分較對照組降低，鎮(zhèn)痛泵中舒芬太尼用量也更少，術(shù)后4 h采用補(bǔ)救鎮(zhèn)痛例數(shù)更少，這提示艾司氯胺酮可以減輕術(shù)后短期的疼痛程度，這與Wang等[13]的研究結(jié)果一致。③減少阿片類藥物的應(yīng)用：阿片類藥物會(huì)減少患者快速動(dòng)眼睡眠和深度睡眠時(shí)間，增加輕度睡眠時(shí)間，導(dǎo)致睡眠中斷，無論是急性給藥或是長期使用的患者，睡眠質(zhì)量都可能會(huì)受到影響，NMDA受體拮抗劑可預(yù)防阿片類藥物的急性耐受及其引起的痛覺過敏，減少阿片類藥物的使用，從而改善術(shù)后睡眠質(zhì)量[15-17]。既往研究表明，小劑量氯胺酮(0.35 mg/kg)可以減少20%的阿片類藥物用量，Jonkman等[18]在經(jīng)皮肝射頻消融術(shù)中使用艾司氯胺酮，發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼用量明顯減少。④抗抑郁、抗炎作用：圍術(shù)期患者可能會(huì)因自身病情或接受手術(shù)而存在焦慮、憂郁，有研究顯示，超過一半的宮頸癌患者存在焦慮或者抑郁狀態(tài)[19]。在多數(shù)情況下睡眠障礙是抑郁癥的主要癥狀，炎癥與抑郁癥之間也有很強(qiáng)的關(guān)系，三者互相影響[5]。艾司氯胺酮具有抗抑郁作用，在國內(nèi)外已廣泛應(yīng)用。相關(guān)研究表明，小劑量艾司氯胺酮可以降低剖宮產(chǎn)孕婦術(shù)后疼痛程度，并有效改善患者產(chǎn)后抑郁[20]；艾司氯胺酮可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，減少NO和促炎細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6、IL-8)產(chǎn)生，增強(qiáng)抗炎細(xì)胞因子作用，減輕炎性疼痛，這些對于改善患者術(shù)后睡眠都是有益的[21]。本研究結(jié)果顯示，雖然兩組患者術(shù)后SDS評分分級都處于無抑郁發(fā)生階段，但是艾司氯胺酮組患者SDS評分更低，表明艾司氯胺酮對于改善抑郁更有積極作用。

本研究存在以下局限性：①本研究為小樣本、單中心臨床研究，僅對行腹腔鏡手術(shù)的女性患者進(jìn)行了觀察，未來可行大樣本、多中心的深入研究；②由于住院時(shí)間限制，本研究只評估了住院患者術(shù)后2 d的睡眠質(zhì)量，對于遠(yuǎn)期睡眠質(zhì)量的影響不得而知；③本研究基于既往論文及預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果選擇給予患者0.3 mg/kg的艾司氯胺酮，可能并非該藥物的最佳劑量，需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)論證。

綜上所述，在本實(shí)驗(yàn)條件下，術(shù)前給予亞麻醉劑量艾司氯胺酮可以改善腹腔鏡全子宮切除術(shù)患者術(shù)后睡眠質(zhì)量，且未增加術(shù)中及術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率。