TACE聯(lián)合靶向或免疫藥物在不可切除肝癌患者治療中的現(xiàn)狀

黃城督 張明浩 靳 嵩 楊緒鵬 何 坤 張 雪 王志鵬 趙德信▲

1.牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院介入血管科，黑龍江牡丹江 157011；2.牡丹江醫(yī)學院醫(yī)學影像學院，黑龍江牡丹江 157011

原發(fā)性肝癌是全球第六大癌癥，第三大癌癥相關病死原因，其中最常見亞型是肝細胞癌，占75%～85%[1]。肝癌常見于發(fā)展中國家，約50%的病例發(fā)生在中國，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染與我國肝癌發(fā)生密切相關[2]。多數肝癌患者確診時已是中晚期，失去外科手術等根治性治療機會，其自然中位生存期僅8個月[3]。腫瘤局部治療是不可切除肝癌患者主要治療手段，在50%～60%的肝癌治療中起主導作用，經導管動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是肝癌巴塞羅那分期[4]推薦不可切除肝癌患者標準治療方法。1979年，林貴等在國內使用肝動脈栓塞術（transcatheter arterial embolization，TAE）治療肝癌患者，開啟我國肝癌介入治療新時代，TACE通過導管將碘油和細胞毒性藥物直接輸送至瘤體處從而阻斷腫瘤供血，成為中國不可切除肝癌患者首次治療最常用方案[5]。

1 TACE發(fā)展及現(xiàn)狀

至今，TACE有兩種方案，常規(guī)TACE（conventional TACE，cTACE）手術終點是腫瘤供血分支完全阻塞可視化[5]，載藥微球TACE（drug-eluting bead TACE，DEB-TACE）利用不可吸收栓塞微球以實現(xiàn)細胞毒性藥物持續(xù)靶向釋放[6]。cTACE和DEB-TACE在腫瘤反應、疾病進展時間（time to progression，TTP）或總生存率（overall survival，OS）方面沒有顯著差異[7]。

TACE的局限性在于瘤體不能完全壞死，受到術后腫瘤微環(huán)境缺氧刺激，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、血小板衍生因子等分泌增加，促血管生成作用顯著。肝細胞適應異常氧濃度誘使血竇血流逐漸動脈化，從而導致氧擴散受損，上調促血管生成途徑[8]。

2 靶向或免疫藥物

2007年，索拉非尼作為首個晚期肝癌一線治療藥物上市。2018年，侖伐替尼療效在RELFECT試驗中得到證明[9]，是十年來第一個在一線環(huán)境中被批準用于晚期肝癌的新藥。同年，索拉菲尼-瑞戈非尼序貫治療被證實可能延長患者的生存時間[10]。

肝癌單藥治療客觀緩解率（overall response rate，ORR）低于10%[11]，聯(lián)合治療成為近年來的研究熱點。研究顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（A+T方案）OS和無進展生存期（progression-free survival，PFS）明顯優(yōu)于索拉非尼[12]。信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物也在OS和PSF上展現(xiàn)出比索拉非尼更好的優(yōu)勢，其安全性可耐受且可控[13]。

3 聯(lián)合治療

根據中國《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》[14]，一線抗腫瘤治療靶向及免疫藥物有索拉非尼、侖伐替尼、多納非尼、A+T方案以及信迪利單抗加貝伐單抗類似物；二線抗腫瘤藥物用于一線系統(tǒng)治療后病情發(fā)生進展的患者，瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利株單抗以及替雷利珠單抗被推薦作為二線治療。

3.1 TACE聯(lián)合一線抗腫瘤藥物

3.1.1 TACE聯(lián)合索拉非尼 索拉非尼是一種多靶點激酶抑制劑，靶向作用于RAF/MEK/ERK通路和酪氨酸激酶受體達到抑制腫瘤血管生成和腫瘤細胞增殖的雙重抗腫瘤作用[15]。

SPACE研究主要終點為TTP，研究顯示，DEBTACE聯(lián)合索拉非尼在改善TTP方面沒有臨床意義，但研究存在不足，近30%的患者無法進行主要終點評估，30%的患者在違反研究方法的情況下接受進一步TACE治療[16]。TACE 2研究認為提高歐洲肝癌患者的PFS并不能通過在DEB-TACE中加入索拉非尼實現(xiàn)，TACE聯(lián)合索拉非尼改善患者預后還需要進一步評估[17]。

TACTICS研究顯示，TACE聯(lián)合索拉非尼組中位PFS為25.2個月，明顯長于單一TACE組的13.5個月（P=0.006）；兩組1年和2年的OS分別為96.2%和82.7%、77.2%和64.6%；故認為聯(lián)合治療可以顯著提高臨床療效[18]?；诟伟┓从吃u估標準[19]，研究中的“Process”定義為患者無法再次接受TACE治療或從TACE中受益，研究者認為肝癌多中心發(fā)病或肝內轉移是一種自然的腫瘤生物學現(xiàn)象，新的肝內病變不代表疾病發(fā)生進展。因此，TACTICS患者治療時間（38.7周）明顯長于SPACE（21周）及TACE 2（17.1周）。

預測肝癌治療結果的共識目前尚未統(tǒng)一，由于多數肝癌患者的病因與HBV感染有關，其預后不僅取決于實體腫瘤負擔，還與肝功能下降密切相關。考慮到限制研究設計的因素，如研究終點、TACE標準、治療順序等，TACE與索拉非尼聯(lián)合治療不可切除肝癌患者的臨床意義還需要進一步探討，以上研究最終數據的展示為后續(xù)的研究研究和臨床推廣提供了大量信息。

3.1.2 TACE聯(lián)合侖伐替尼 侖伐替尼對VEGF和FGF通路具有雙重抑制作用，其發(fā)揮抗腫瘤作用關鍵是抑制成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）1-4，是一種選擇性多靶點酪氨酸激酶抑制劑[20]。

LANCE是一項肝癌術后使用TACE聯(lián)合侖伐替尼對比單一TACE治療高危復發(fā)風險患者的前瞻性隊列研究，結果顯示，聯(lián)合治療組患者的中位無病生存期12.0個月較單一TACE組8.0個月明顯延長（HR=0.5，P=0.0359）[21]。Lai等[22]對比了不可切除肝癌患者應用侖伐替尼加特瑞普利單抗聯(lián)合肝動脈灌注化療與侖伐替尼單藥的療效，三聯(lián)治療組與單藥組相比，具有更長的PFS（11.1個月vs.5.1個月，P＜ 0.001）和OS（未達到vs.11個月，P＜ 0.001），表明三聯(lián)療法可以顯著提高晚期肝癌患者的療效。局部治療聯(lián)合侖伐替尼能夠延長不可切除肝癌患者生存期，穩(wěn)定肝功能，具有一定的臨床療效。

3.1.3 TACE聯(lián)合多納非尼 多納非尼是索拉非尼的氘衍生物，可以阻斷Raf/MEK/ERK通路信號，并抑制血管內皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）和血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）。氘化可以提高藥物分子穩(wěn)定性，延長半衰期，增加全身暴露，因此能減少治療所需的藥物劑量，提高患者藥物耐受性[23]。

目前尚未有文獻報道在臨床上應用TACE聯(lián)合多納非尼治療不可切除肝癌患者。在兔VX2肝臟腫瘤模型研究中，TAE聯(lián)合多納非尼可以加強抗腫瘤T細胞反應和殺瘤效果，抑制抗血管生成[24]。這為探索肝癌栓塞治療聯(lián)合多納非尼在提供了理論基礎。

3.1.4 TACE聯(lián)合A+T方案 研究顯示，A+T方案與索拉非尼在臨床上都能使患者受益，在改善不可切除肝癌患者OS和PFS上A+T優(yōu)于索拉非尼[25]。也有研究表明，對于未接受過系統(tǒng)治療的不可切除肝癌患者，A+T方案比單獨使用阿替利株單抗的PFS更長[26]。

DEMAND試驗[27]主要探究TACE聯(lián)合A+T方案治療不可切除肝癌患者的臨床療效以及最佳治療順序。研究原理是免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，CPI）通過阻斷程序性死亡受體-1（programmed cell death protein-1，PD-1）、程序性死亡受體-配體1（programmed cell death protein-ligand 1，PD-L1）以及細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4介導的信號傳導來增強抗腫瘤免疫反應；VEGF可以募集、激活未成熟樹突狀細胞、調節(jié)性T細胞和髓源性抑制細胞至腫瘤部位以發(fā)揮強大的免疫抑制分子的作用，加強單劑CPI引發(fā)的中度抗腫瘤免疫反應；TACE可致腫瘤及周圍肝實質局部缺血缺氧，從而誘導VEGF等促血管生成細胞因子大量分泌[27]。該研究尚在研究中。

3.2 TACE聯(lián)合二線抗腫瘤藥物

3.2.1 TACE聯(lián)合瑞戈非尼 與索拉非尼相比，瑞戈非尼更有效作用于VEGFR-2、PDGFR-β、FGFR-1和酪氨酸激酶受體c-Kit、Tie-2，抗血管生成作用更廣泛[28]。研究顯示，TACE聯(lián)合瑞戈非尼用于一線治療抵抗肝癌患者的中位OS為14.3個月，優(yōu)于RESOURCE試驗[29]單藥治療數據，但存在樣本量較小的不足之處。一線治療抵抗肝癌患者可能從TACE聯(lián)合瑞戈非尼中受益，尚且需要前瞻性大規(guī)模研究確認。

3.2.2 TACE聯(lián)合阿帕替尼 阿帕替尼由我國自主研發(fā)，可以選擇性競爭VEGFR-2的ATP結合位點、降低多種酪氨酸激酶活性并阻斷其下游通路，從而抑制血管內皮細胞增殖，減少腫瘤新生血管，達到抗腫瘤目的[30]。研究顯示，TACE聯(lián)合阿帕替尼組9個月和12個月ORR分別為45%和35%，單一TACE組分別為13.64%和9.09%（P＜ 0.05）；兩組中位PFS分別為6.0個月vs.12.5個月（P＜ 0.05）[31]。TACE與阿帕替尼聯(lián)合治療能夠改善不可切除肝癌患者的生活質量。

3.2.3 TACE聯(lián)合卡瑞利株單抗 卡瑞利株單抗是一種抗PD-1人源化單克隆抗體，可以與阻斷PD-1與PD-L1結合，抑制腫瘤細胞逃逸。TACE可以激活新的腫瘤相關抗原誘導特異性T細胞，卡瑞利株單抗通過逆轉T細胞衰竭來恢復抗腫瘤免疫反應[32]。研究顯示，TACE聯(lián)合卡瑞利株單抗治療不可切除肝癌患者可有效控制腫瘤，提高生存率，兩者存在協(xié)同抗腫瘤作用，保持了較高的抗腫瘤活性，比使用單藥治療效果更好[33]。

3.2.4 TACE聯(lián)合替雷利珠單抗 替雷利珠單抗是IgG 4單克隆抗體，設計目的是減少與巨噬細胞上Fcγ受體結合，以消除抗體依賴性細胞吞噬作用，從而降低抗PD-1治療的耐藥性，對PD-1具有高親和力和結合特異性[34]。目前尚未有研究探討TACE聯(lián)合替雷利珠單抗的臨床療效。值得一提的是，有病例報道患者使用TACE聯(lián)合替雷珠單抗治療三個療程后，腫瘤體積明顯縮小、放射反應完全，挽救性切除后病理檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤完全壞死，腫瘤-非腫瘤界面大量淋巴細胞浸潤[35]。TACE聯(lián)合替雷利珠單抗可能協(xié)同激活免疫反應，為后續(xù)的研究提供了新的思路。

4 總結

TACE有助于局部腫瘤控制，防止腫瘤進展，可以用作新輔助治療或肝部分切除術以及肝移植的橋接，是臨床上不可切除肝癌患者治療首選。靶向藥物以及免疫抑制劑的引入可以有效提高不可切除肝癌患者生存率，改善生活質量。TACE術后瘤體及局部肝組織受到缺氧刺激大量分泌促血管生成因子，抗腫瘤藥物可以選擇性阻斷這些通路，基于這一原理，TACE聯(lián)合靶向或免疫治療成為現(xiàn)階段不可切除肝癌診治的研究熱點。部分研究表明聯(lián)合治療較單一療法能夠顯示其優(yōu)越性，但研究結果受多種變量影響，目前尚無統(tǒng)一標準?？偟膩碚f，肝癌的治療正在向精準、聯(lián)合、多樣化發(fā)展，肝癌的MDT治療模式將有望開啟新的篇章。