陳梓林 王雯倩

1.廣州醫(yī)科大學第二臨床學院，廣東廣州 511495；2.廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，廣東廣州 510260

近年來，雖然國內(nèi)外腫瘤研究不斷深入，但我國結直腸癌的發(fā)病率和病死率仍不斷上升，2018年中國癌癥統(tǒng)計報告顯示，我國結直腸癌發(fā)病率和病死率在全部惡性腫瘤中分別位居第3位和第5位，新發(fā)病例37.6萬例，病死病例19.1萬例，在全球流行病學統(tǒng)計中被確認為高水平流行國家，且多數(shù)患者在確診時已屬于中晚期，疾病負擔嚴重[1-2]?；谕饪剖中g和新輔助化療的治療方案已廣為應用[1-2]，但手術指征的嚴格限制和一大部分低位直腸癌患者在術后生存質(zhì)量受到嚴重影響，成為目前主流治療方案的缺點[3]。因此，對中國結直腸癌患者的發(fā)病機制的研究是迫切需要的，能夠為藥物研發(fā)提供新思路。

白細胞介素33（interleukin-33，IL-33）是一種來自IL-1家族的組織來源的核細胞因子，在內(nèi)皮細胞、上皮細胞和成纖維細胞樣細胞中大量表達，在體內(nèi)的主要靶點是組織駐留免疫細胞，例如肥大細胞、2型固有細胞（innate lymphoid cells 2，ILC2s），調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory cells，Tregs），2型T輔助細胞（T helper type 2，Th2）、嗜酸性粒細胞等[4]。因此，IL-33正在成為一種重要的免疫調(diào)節(jié)劑。在腫瘤免疫中，IL-33主要通過與大多數(shù)免疫細胞群表達的受體腫瘤發(fā)生抑制物（suppression of tumorrigenicity 2，ST2）結合來同時介導抗腫瘤和促進腫瘤免疫逃逸的作用，哪一種作用占主導地位因腫瘤來源和具體的免疫微環(huán)境而不盡相同[4-5]。本文就IL-33在結直腸癌發(fā)生發(fā)展、預后評價及治療意義三方面展開綜述，以增進臨床和科研工作者對此的理解。

1 IL-33在結直腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用機制

1.1 IL-33在結直腸癌中的促瘤作用機制

目前，一系列研究證實了腫瘤源性的IL-33通過募集ST2+Tregs細胞來實現(xiàn)在結直腸癌中的促瘤作用。在結腸癌模型中[6]，腫瘤源性的IL-33通過腫瘤浸潤性ST2+Tregs的募集，從而在腫瘤微環(huán)境中使Th的分化向Th2偏移，抑制機體的抗腫瘤免疫應答，促進結直腸癌的進一步發(fā)展；而ST2中和抗體的施加和ST2基因的消融可以阻斷此作用，通過減少ST2+Treg浸潤并同時提高了效應CD8+T細胞的頻率，顯著降低荷瘤小鼠的腫瘤大小[6-7]。在結腸炎模型中[8]，慢性結腸炎及其相關的結腸直腸癌發(fā)展也需要IL-33/Tregs信號傳導，IL-33和Tregs顯著增加的結直腸慢性炎癥性疾病患者更有可能向腫瘤發(fā)展。

環(huán)氧加酶2（cyclooxygenase-2，COX2）是前列腺素E2（prostaglandia E2，PGE2）合成過程中的關鍵酶，它們在結直腸癌進展中的關鍵性促進作用[9-10]。而腫瘤源性IL-33可以通過激活核因子-κB信號通路誘導COX2的表達，并增加PGE2的產(chǎn)生，通過以上炎癥介質(zhì)促進炎癥性腸病相關結直腸癌細胞的增殖，這一效應能被COX2選擇性抑制劑和PGE2中和抗體所阻斷[11-12]。

腫瘤微血管生成可以通過促進腫瘤的生長，浸潤和肝轉移來加速結直腸癌的進展，目前西妥昔單抗等血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體抑制劑的良好療效證實了這一點，在國內(nèi)外結直腸癌治療指南中被推薦為轉移性結直腸癌的一線治療藥物[1-2]。有趣的是，Zhang等[13]卻發(fā)現(xiàn)腫瘤而非宿主來源的IL-33促進腫瘤血管生成卻并非VEGF介導，而是通過募集CD11b+F4/80+和CD11b+GR1+骨髓細胞來重塑腫瘤免疫微環(huán)境，產(chǎn)生的IL-6、IL-1β和TNF-α可以激活內(nèi)皮細胞，促進腫瘤微血管的生成。此外，Landskron等[14]的研究結果表明IL-33/ST2能夠通過激活結締組織的形成影響上皮腫瘤細胞之間的相互作用，從而成為結直腸癌的侵襲和轉移又一因素。

另外，IL-33可以通過巨噬細胞在其他腫瘤中介導促瘤作用。研究表明，在鱗狀細胞癌小鼠模型中，IL-33可以促進巨噬細胞表達高親和力受體，以接受腫瘤細胞發(fā)送的轉化生長因子β信號，誘導腫瘤的侵襲性和耐藥性，并進一步上調(diào)IL-33的表達，形成閉合的前饋回路，是導致預后不良的影響機制[15]。也可以顯著上調(diào)巨噬細胞中金屬蛋白酶9的表達，作為一種脫落酶來修剪腫瘤活化細胞的表面活化受體，其高表達能夠減輕T細胞對黑素細胞瘤的殺傷作用[16]。但在結直腸癌中，尚未有證據(jù)表明IL-33是否也能通過巨噬細胞產(chǎn)生相似的作用，因此還需進一步的研究。

1.2 IL-33在結直腸癌中的抑瘤作用機制

腫瘤源性的IL-33可以通過誘導結腸癌細胞表達IL-5，CCL2和CCL24等一系列細胞因子和趨化因子，從而增加腫瘤免疫微環(huán)境中嗜酸性粒細胞和巨噬細胞的浸潤[17-18]，嗜酸性粒細胞的活化、脫顆粒，以及巨噬細胞介導的腫瘤排斥反應，一定程度上能夠介導正向的抗腫瘤免疫效應，減緩腫瘤的進一步發(fā)展。

與Li等[11]報道的IL-33能夠促進炎癥性腸病相關結直腸癌細胞的增殖不同，Chen等[19]發(fā)現(xiàn)在非炎癥性腸病相關結直腸癌中，IL-33可以通過對細胞周期蛋白B、細胞周期蛋白D和細胞周期蛋白依賴性激酶2的下調(diào)來阻滯結腸癌細胞的細胞周期，實現(xiàn)抗增殖作用；同時，IL-33也可能破壞促凋亡分子和抗凋亡分子之間的平衡，通過下調(diào)淀粉樣抑制蛋白和Bcl-2家族蛋白抑制劑等抗凋亡因子來促進結直腸癌細胞的凋亡。

此外，重組小鼠IL-33能夠抑制結腸癌的生長和肺和肝轉移。這種效應可能與CD4+T細胞和CD40 L信號傳導有關，CD4+T細胞的消耗或在體內(nèi)阻斷CD40 L信號傳導能夠部分消除IL-33的抑瘤作用，IL-33治療上調(diào)了腫瘤浸潤淋巴細胞上CD40 L的表達，并促進了CD4+T和CD8+T的活化，大大增加了腫瘤殺傷作用，抑制了腫瘤的進一步浸潤和轉移[20]。

2 IL-33在結直腸癌中的預后價值

近年來，多種細胞因子被試驗證實有作為腫瘤預后評價標志物的潛力，IL-33也不例外。與正常結直腸組織或結直腸癌患者的癌旁組織相比，結直腸癌患者的癌組織中IL-33表達水平顯著升高[21-23]。但關于癌組織中IL-33高表達的預后價值，目前有兩種不同的觀點：Li等[9，21]認為IL-33高表達的結直腸癌患者預后不良，而趙學勤等[22]的動物實驗和周巍等[23]的臨床研究均表明，癌組織中IL-33高表達的患者生存時間較長，預后良好。這兩種截然不同觀點的出現(xiàn)可能是研究者未同時測定IL-33特異性受體ST2在癌組織中的表達情況所導致的。

血清IL-33對結直腸癌的預后有著更明確的預后作用。結直腸癌患者血清IL-33水平升高，與結直腸癌的浸潤、轉移和肝轉移密切相關，并更容易伴發(fā)貧血[24-25]。此外，F(xiàn)arc等[26]發(fā)現(xiàn)血清IL-33水平隨腫瘤Stage分期的上升而上升，同樣說明高血清IL-33水平提示預后不良。

3 IL-33在結直腸癌中的治療作用

3.1 阻斷IL-33相關促瘤作用機制的臨床應用

IL-33/ST2信號通路不僅在包括結直腸癌在內(nèi)的各種腫瘤發(fā)揮重要作用，也在過敏性疾病[27]、風濕性疾病[28]和移植免疫[29]中發(fā)揮重要作用，但遺憾的是，目前其靶向藥物的研發(fā)卻遲遲未能成功。而阿司匹林作為一種能夠阻斷IL-33的促增殖通路COX2/PGE2的非甾體抗炎藥，在相關機制明確之前就被用于結直腸癌的預防和治療之中，并被證明是一種低成本而高效的結直腸癌預防和治療方法[30-32]，但相較于其在疾病高危人群預防性治療中的作用被廣泛認可，確診患者在對抗癌細胞增殖和轉移上所需要的阿司匹林使用量更大，很容易導致消化道出血和心腦血管出血風險等一系列不良反應，限制了其在抗癌治療中的使用[33-34]。

3.2 IL-33能夠作為晚期結直腸癌患者使用西妥昔單抗治療的預測因子

西妥昔單抗作為國內(nèi)外結直腸癌治療指南中的一線治療藥物，能夠降低腫瘤微血管生成水平，但不同患者的療效卻差異甚大，可能因IL-33對腫瘤微血管生成的影響在不同個體中不一致所導致。因此Zhang等[35]提出對于使用西妥昔單抗治療超過四周仍未檢測到外周血IL-33增高的患者，不主張繼續(xù)使用西妥昔單抗治療，以免延誤治療時機和加重患者經(jīng)濟負擔。

3.3 基于IL-33相關通路的治療能夠減輕結直腸癌化療的不良反應

腸道損傷和嚴重腹瀉是結直腸癌化療的嚴重副作用，并限制了大多數(shù)化療藥物的使用，但目前基于IL-33相關通路的治療在這個問題的解決上為我們提供了新的思路。抑制腫瘤源性IL-33/ST2途徑是一種減輕并發(fā)結直腸黏膜炎的新方法，從而提高化療的有效性和可持續(xù)性[36]。但外源性IL-33卻顯示出截然不同的效果，它可以通過調(diào)節(jié)ILC2s和Tregs數(shù)量顯著減輕化療相關結腸炎癥，對腸道黏膜起著至關重要的保護作用[37]。

4 小結與展望

各種免疫細胞和細胞因子在腫瘤免疫微環(huán)境中的研究不斷深入，為腫瘤治療提供了新的治療方案。目前IL-33在結直腸癌中的發(fā)生發(fā)展機制已有一些研究，并有適用于臨床的預后價值和治療意義。總的來說，國內(nèi)外不同研究對于IL-33/ST2信號通路在結直腸癌中的作用機制尚未形成學界共識，目前公認的觀點是IL-33在腫瘤免疫中發(fā)揮雙重作用，同時介導抗瘤作用和免疫逃逸，以哪種作用為主和個體的免疫微環(huán)境密切相關，作用機制的不明確以及靶向IL-33/ST2信號通路藥物的缺乏大大限制了IL-33相關治療在結直腸癌中的研發(fā)。本文認為，IL-33在各項研究中體現(xiàn)的矛盾結果可能與其來源不同相關，希望在以后的動物模型中區(qū)分開內(nèi)源性和外源性的IL-33，腫瘤源性和非腫瘤源性的IL-33，這可能是明確IL-33在結直腸癌中作用機制的關鍵，相信IL-33在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的機制和治療等方面的研究一定會取得重要進展，為結直腸癌的治療帶來新的曙光。