邵麗娟 田嘉嘉 向菲 吳學(xué)毅 劉明 周卓

ACTH非依賴性庫欣綜合征為庫欣綜合征的一種類型,病因包括腎上腺皮質(zhì)腺瘤、腎上腺皮質(zhì)腺癌、ACTH非依賴性大結(jié)節(jié)增生(ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia,AIMAH)和原發(fā)性色素沉著性結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)病(primary pigmented nodular adrenocortical disease,PPNAD)［1］,報(bào)道本院4例不同病因的ACTH非依賴性庫欣綜合征患者的診治,旨在提高對(duì)該類疾病的診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年11月～2021年7月 在本院內(nèi)分泌科住院的4例ACTH非依賴性庫欣綜合征患者的臨床資料,4例患者均為女性,年齡24～56歲。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 詳細(xì)詢問患者病史,檢測血壓、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、皮質(zhì)醇、血ACTH、24 h尿游離皮質(zhì)醇(UFC),完善小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)(LDDST)、大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)(HDDST)及腎上腺CT等檢查,3例患者行手術(shù)治療,1例患者行穿刺活檢術(shù)。

1.2.2 ACTH非依賴性庫欣綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn) 患者有庫欣綜合征的臨床表現(xiàn),如向心性肥胖、多血質(zhì)、高血壓、月經(jīng)紊亂、滿月臉、皮膚紫紋等,血皮質(zhì)醇水平高,皮質(zhì)醇節(jié)律消失,標(biāo)準(zhǔn)LDDST后血皮質(zhì)醇不被抑制到＜1.8 μg/dl,早上8:00～9:00血ACTH ＜2 pmol/L。

2 結(jié)果

4例患者均為女性,年齡24～56歲,有庫欣綜合征的癥狀及體征,實(shí)驗(yàn)室檢查符合ACTH非依賴性庫欣綜合征。2例患者行單側(cè)腎上腺切除術(shù),術(shù)后病理提示腎上腺皮質(zhì)腺瘤、PPNAD；1例患者行左側(cè)腎上腺切除術(shù)后病理診斷為AIMAH,術(shù)后4+年復(fù)查皮質(zhì)醇高,再次行右側(cè)腎上腺大部切除術(shù)；另1例患者考慮診斷為腎上腺皮質(zhì)癌,因合并肝臟、肺部多發(fā)轉(zhuǎn)移,采用間斷口服米托坦治療。

3 討論

庫欣綜合征年發(fā)病率約為(2～3)/100萬人,ACTH非依賴性庫欣綜合征約占內(nèi)源性庫欣綜合征的15%～ 20%［2］,國內(nèi)學(xué)者病例系列研究報(bào)道顯示,庫欣綜合征患者中,ACTH非依賴性庫欣綜合征占比為53.6%［3］,其中腎上腺皮質(zhì)腺瘤多見,庫欣綜合征病因構(gòu)成存在人種、性別、年齡差異。

ACTH非依賴性庫欣綜合征臨床表現(xiàn)為皮質(zhì)醇增多所致,成人患者常見的癥狀和體征有：向心性肥胖、多血質(zhì)面容、近端肌無力、高血壓、月經(jīng)紊亂、滿月臉、皮膚紫紋等［4］,癥狀及體征是否出現(xiàn)取決于皮質(zhì)醇增多的程度及持續(xù)時(shí)間,骨質(zhì)疏松在該類疾病中也更容易發(fā)生,皮質(zhì)醇增多引起骨質(zhì)疏松的原因主要為腸道對(duì)鈣的吸收減少、骨形成減少、骨質(zhì)吸收增加以及腎臟對(duì)鈣的重吸收減少［5,6］。除皮質(zhì)醇增多的常見癥狀、體征外,PPNAD患者還可出現(xiàn)生長緩慢,也可作為卡尼綜合征的一部分發(fā)病,特征表現(xiàn)為皮膚和黏膜表面有獨(dú)特的色素性病變、心臟和非心臟黏液性腫瘤,以及多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤等［7］。與腎上腺皮質(zhì)腺瘤及PPNAD患者相比,AIMAH患者發(fā)病年齡更晚,40～ 60歲多見,大部分AIMAH患者皮質(zhì)醇僅為輕度水平升高,在疾病早期患者可能沒有庫欣綜合征的典型癥狀、體征,而是偶然發(fā)現(xiàn)腎上腺結(jié)節(jié)而被診斷［8］。腎上腺皮質(zhì)腺癌較罕見,根據(jù)有無激素高分泌癥狀分為功能性腫瘤和無功能性腫瘤,約40%～60%患者為功能性腫瘤,有激素高分泌癥狀,無功能性腫瘤患者往往會(huì)因?yàn)楦雇?、腹脹就診,或偶然發(fā)現(xiàn)腎上腺腫塊,在無功能性腫瘤患者中,全身癥狀往往較常見,晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移多見,常見的轉(zhuǎn)移部位為肝臟、肺及骨骼［9］。本研究4例患者均為女性,有庫欣綜合征的癥狀和體征,病例1診斷為腎上腺皮質(zhì)腺瘤,癥狀體征較典型；病例 2診斷為腎上腺皮質(zhì)癌,因癥狀缺乏特異性,初次診斷時(shí)已有肝臟、肺部多發(fā)轉(zhuǎn)移；病例3診斷為AIMAH,其發(fā)病年齡相對(duì)較晚,主要表現(xiàn)為高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松,其腎上腺結(jié)節(jié)為偶然發(fā)現(xiàn)；病例4診斷為PPNAD,主要表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂,其癥狀相對(duì)較輕,易被誤診、漏診。4例患者的臨床特點(diǎn)與文獻(xiàn)報(bào)道一致［10］。

ACTH非依賴性庫欣綜合征實(shí)驗(yàn)室檢查除皮質(zhì)醇增多外,血ACTH 常＜2 pmol/L,PPNAD患者在連續(xù)LDDST和HDDST期間,出現(xiàn)尿游離皮質(zhì)醇反常性增高,該現(xiàn)象可能與結(jié)節(jié)中顯著的糖皮質(zhì)激素受體過表達(dá)有關(guān),本研究病例4診斷為PPNAD,其實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致［10］。ACTH非依賴性庫欣綜合征影像學(xué)檢查首選腎上腺薄層CT掃描,良性腺瘤常表現(xiàn)為圓形、密度均勻、輪廓光滑且邊界清晰,直徑＜4 cm,單側(cè)病變,CT值≤10 Hu；腎上腺皮質(zhì)腺癌常表現(xiàn)為形狀不規(guī)則,密度不均,腫瘤鈣化,直徑通常＞4 cm,單側(cè)病變,CT值＞20 Hu,常伴有局部浸潤或轉(zhuǎn)移［11］；AIMAH患者典型的腎上腺CT可表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺體積明顯增大,伴雙側(cè)不對(duì)稱性大結(jié)節(jié)增生,也可表現(xiàn)為單側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)伴對(duì)側(cè)腎上腺增大,或雙側(cè)腎上腺彌漫性增生而無明顯結(jié)節(jié)；PPNAD患者腎上腺影像學(xué)檢查可呈串珠樣改變,也可表現(xiàn)為正常,影像學(xué)檢查對(duì)早期疾病的診斷往往缺乏特異性。

ACTH非依賴性庫欣綜合征首選手術(shù)治療,腎上腺腺瘤采用單側(cè)腎上腺切除術(shù)通?？梢灾斡?。腎上腺皮質(zhì)癌手術(shù)后常需輔助放療及化療延長生存期。AIMAH患者多選擇行雙側(cè)腎上腺切除術(shù),雙側(cè)腎上腺切除術(shù)是最有效的治療手段,但術(shù)后需終身口服糖皮質(zhì)激素及鹽皮質(zhì)激素替代治療,有發(fā)生腎上腺危象的風(fēng)險(xiǎn)［12］,該手術(shù)方式推薦用于臨床癥狀重,皮質(zhì)醇增多明顯的患者。對(duì)于癥狀較輕,年齡較大,腎上腺病變表現(xiàn)為不對(duì)稱受累的患者,可選擇行單側(cè)腎上腺切除術(shù),優(yōu)先切除較大側(cè)腎上腺,單側(cè)腎上腺切除術(shù)后可使患者癥狀、體征及血糖、皮質(zhì)醇、血鉀等生化指標(biāo)緩解,與雙側(cè)腎上腺切除相比,患者發(fā)生腎上腺危象的風(fēng)險(xiǎn)明顯減低,但據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,其對(duì)生化指標(biāo)的控制不夠充分,可導(dǎo)致更高的死亡率［12-15］,故術(shù)后應(yīng)密切隨訪,一旦病情復(fù)發(fā)需要行對(duì)側(cè)切除術(shù)或輔以藥物治療。國內(nèi)外指南均推薦PPNAD患者行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)［1,16］,雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后患者預(yù)后較好,有學(xué)者提出［17,18］,對(duì)于術(shù)前癥狀較輕的年輕患者,行單側(cè)腎上腺切除術(shù)或次全切除術(shù),術(shù)后庫欣綜合征癥狀也可以明顯改善,查閱文獻(xiàn)報(bào)告發(fā)現(xiàn),在診斷的PPNAD患者中,大部分首先選擇行單側(cè)腎上腺切除術(shù)［19,20］,術(shù)后庫欣綜合征癥狀有不同程度的緩解,但隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇有再次升高的情況,需要再次行對(duì)側(cè)腎上腺切除術(shù)。藥物治療主要有糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑、類固醇合成酶抑制劑,藥物治療常用于不能手術(shù)的患者。本研究4例患者患者中,病例1為腎上腺皮質(zhì)腺瘤,行腎上腺切除術(shù)后治療效果好。病例2因診斷時(shí)已存在肝肺轉(zhuǎn)移,患者及家屬拒絕行手術(shù)治療,口服米托坦治療緩解皮質(zhì)醇增多癥的癥狀。病例3診斷為AIMAH,先行單側(cè)腎上腺切除術(shù),術(shù)后患者血壓、血糖較術(shù)前易控制,乏力好轉(zhuǎn),但隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇再次增多,最終行對(duì)側(cè)腎上腺大部切除術(shù),術(shù)后口服糖皮質(zhì)激素替代治療中,目前密切隨訪,應(yīng)警惕腎上腺危象可能。病例4診斷為PPNAD,行右側(cè)腎上腺切除術(shù)后,術(shù)后1年半隨訪發(fā)現(xiàn)其尿皮質(zhì)醇再次升高,建議患者行左側(cè)腎上腺切除術(shù)治療,患者及家屬暫不同意行手術(shù)治療。4例患者的治療與文獻(xiàn)報(bào)道［20］相符。

綜上所述,不同病因?qū)е碌腁CTH非依賴性庫欣綜合征臨床表現(xiàn)相似,治療方法存在差異,臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該類疾病的認(rèn)識(shí),提高診治率。

4 附病例報(bào)告

4.1 病例1 患者,女,24歲,因“面部變圓、體重增加伴皮膚紫紋5+個(gè)月”于2020年2月入院,既往史、個(gè)人史、月經(jīng)史、家族史無特殊,體格檢查：BMI 22.19 kg/m2,腰圍 81 cm。滿月臉,面部皮膚菲薄,多血質(zhì),水牛背,向心性肥胖,下腹部可見寬大紫紋,雙下肢大腿可見較多細(xì)小紫紋,實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查結(jié)果見 表1。心電圖：竇性心律不齊,平均心室率83次/min；腎上腺CT：左側(cè)腎上腺結(jié)節(jié),腺瘤可能(見圖1A),完善術(shù)前檢查后行腹腔鏡下左側(cè)腎上腺腫瘤切除術(shù),術(shù)后病理示左腎上腺皮質(zhì)腺瘤,術(shù)后患者顏面部浮腫、乏力逐漸好轉(zhuǎn),體型逐漸恢復(fù)正常。

4.2 病例2 患者,女,32歲,因“顏面部浮腫1年,加重伴乏力2+個(gè)月”于2019年11月入院。1年前患者出現(xiàn)顏面部浮腫,伴性欲減退,完善檢查后診斷“高血壓、低鉀血癥”,行上腹部CT檢查提示：左側(cè)腎上腺占位；肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移,雙肺多發(fā)結(jié)節(jié),考慮轉(zhuǎn)移；行肝臟包塊穿刺活檢示符合神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G1。2+個(gè)月前出現(xiàn)顏面部浮腫加重,伴全身乏力。既往史、個(gè)人史、家族史無特殊,月經(jīng)史：14歲(3～5 d/22～28 d),末次月經(jīng)2019年4月30日。體格檢查：血壓170/132 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa),BMI 22.03 kg/m2,滿月臉、水牛背、多血質(zhì)外貌、鎖骨上脂肪墊、皮膚菲薄,腋下可見寬大紫紋；實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查結(jié)果見表1。血鉀 3.32 mmol/L(正常值范圍：3.5～5.5 mmol/L),17α羥基孕酮5.30 ng/ml(正常值范圍：0.30～2.34 ng/ml),硫酸去氫表雄酮340.6 μg/dl(正常值范圍：98.8～340.0 μg/dl),醛固酮水平正常；心電圖：竇性心律,左室肥大,ST-T改變；心臟B超：室間隔增厚,三尖瓣輕度反流,左室舒張功能減低；胸腹部CT：雙肺彌漫性軟組織結(jié)節(jié)影,考慮轉(zhuǎn)移瘤(見圖1B)；左側(cè)第2～6、9肋、右側(cè)第2～8肋骨陳舊性骨損傷可能；T4、T6、T10、T12、L1椎體考慮壓縮性骨折；左側(cè)腎上腺外側(cè)肢及胰尾部交界處軟組織腫塊影,考慮惡性(見圖1C)；肝臟多發(fā)稍低密度團(tuán)塊影,考慮轉(zhuǎn)移瘤(見圖1D)；結(jié)合患者病史資料,多學(xué)科會(huì)診后考慮腎上腺皮質(zhì)癌并肝肺多發(fā)轉(zhuǎn)移,建議腫瘤科進(jìn)一步治療,患者拒絕,間斷口服米托坦治療,目前長期臥床,生活不能自理。

4.3 病例3 患者,女,56歲,發(fā)現(xiàn)血壓升高11+年,乏力6年,體重增加2年于2020年6月入院?；颊?1+年前發(fā)現(xiàn)血壓升高診斷為高血壓,6年前因乏力多次查靜脈血糖30+mmo/L診斷為糖尿病。4年前不慎跌倒后腰椎、胸椎、肋骨等多處骨折,住院治療時(shí)意外發(fā)現(xiàn)“雙側(cè)腎上腺占位”,住院期間反復(fù)出現(xiàn)血鉀低,完善術(shù)前準(zhǔn)備后經(jīng)腹腔鏡行左側(cè)腎上腺腫瘤切除術(shù),術(shù)后診斷AIMAH。2年前出現(xiàn)體重逐漸增加約20 kg。既往史、個(gè)人史、月經(jīng)史、婚育史無特殊。家族史：母親患有高血壓,父親患有糖尿病,兄弟姐妹身體健康。體格檢查：血壓：150/92 mm Hg,BMI 26.22 kg/m2,腰圍 102 cm,頸后脂肪墊,腹部可見寬大紫紋。實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查詳見表1。心電圖：①竇性心律,心率 86次/min；②電軸不偏；③T波倒置。心臟B超：①室 間隔增厚；②左室舒張功能減低。婦科B超示絕經(jīng)后子宮,子宮多發(fā)肌瘤聲像；骨密度示骨量減少；腎上腺CT：右側(cè)腎上腺占位(見圖1E)。基因檢測：由深圳華大臨床檢驗(yàn)中心完成,結(jié)果顯示ARMC5基因chr16：31473286 NM-001105247.1：C.517＞T突變,因患者血皮質(zhì)醇明顯升高,1+年前再次行右側(cè)腎上腺大部切除術(shù),術(shù)后口服氫化可的松治療,體重逐漸減輕約 10 kg。

4.4 病例4 患者,女,26歲,因“月經(jīng)紊亂、體重增加4年”于2020年8月入院。既往史、個(gè)人史、家族史無特殊。月經(jīng)史：13歲(4～5 d/28～30 d),近4年月經(jīng)紊亂,末次月經(jīng)2020年8月2日。體格檢查：生命體征平穩(wěn),腰圍89 cm,BMI 23.05 kg/m2,皮膚色澤未見異常,抽血部位瘀斑,毛發(fā)分布正常,腹壁及四肢毳毛稍多,滿月臉,頸部脂肪墊,心肺腹、四肢查體未見異常。實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查詳見表1。骨密度提示低于同年齡人；腹部B超、心臟B超、婦科B超、乳腺B超、甲狀腺B超未見明顯異常；腎上腺CT(見 圖1F)：右側(cè)腎上腺結(jié)合部結(jié)節(jié)(5 mm),左側(cè)腎上腺內(nèi)側(cè)肢稍增粗?；驒z測：由深圳華大臨床檢驗(yàn)中心完成,結(jié)果顯示PRKAR1A基因chr17：66523965-66523970 NM_002734.3：C.709-16_709_11deTTATTT變異。完善 術(shù)前檢查后經(jīng)腹腔鏡行右側(cè)腎上腺切除術(shù),術(shù)中見腎上腺上多發(fā)黑褐色結(jié)節(jié)樣凸起,術(shù)后病理：病變符合色素性結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)增生；免疫組化：SyN+、Melan A+、a-inhibin+、CgA-、Ki67＜1%+；術(shù)后月經(jīng)逐漸恢復(fù)正常,體重?zé)o變化。術(shù)后1+年半監(jiān)測UFC再次升高,患者暫不同意行左側(cè)腎上腺切除術(shù),目前密切隨訪中。

圖1 4例患者CT檢查結(jié)果

表1 4例患者激素水平結(jié)果