黃國(guó)曉，彭登輝

作者單位： 525100 廣東省化州市人民醫(yī)院呼吸與危重癥科(黃國(guó)曉)，介入與腫瘤科(彭登輝)

肺癌的發(fā)病率和病死率已位于各種惡性腫瘤之首，肺癌患者5年生存率在20%以下[1-2]。肺癌包括小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌占比85%左右， 其中5%～ 10%的非小細(xì)胞肺癌患者會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，20%肺癌患者在初次就診時(shí)就存在腦轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差[2-3]。非小細(xì)胞癌在發(fā)病早期基本無(wú)癥狀，影像學(xué)表現(xiàn)特異性也較差，易被誤診為呼吸道疾病，難以在早期得到足夠的臨床重視和干預(yù)，同時(shí)其病程發(fā)展極快，惡性程度高[4-6]。臨床確診患者大部分處于中期或晚期，手術(shù)治療時(shí)機(jī)延誤，多采用放射治療，可在一定程度上減緩病情進(jìn)程，但同時(shí)也會(huì)破壞患者的免疫能力，降低生活質(zhì)量[7]。阿帕替尼是一類血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑，可與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2中的腺苷三磷酸選擇性結(jié)合，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2的激活，阻斷腫瘤新生血管，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，目前已經(jīng)被應(yīng)用于胃癌等惡性腫瘤的治療中，治療效果顯著，部分研究表明抗血管生成藥物聯(lián)合放射治療可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[8-10]。本研究觀察阿帕替尼聯(lián)合放療對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物以及生存質(zhì)量的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年1月—2021年6月化州市人民醫(yī)院收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者90例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各45例。試驗(yàn)組男28例，女17例；年齡53～ 72(63.25±5.28)歲；病程1～ 5(3.72±1.02)年；腫瘤類型：腺癌27例，鱗癌11例，鱗腺癌4例，其他3例。對(duì)照組男25例，女20例；年齡53～ 72(62.17±5.22)歲；病程1～5 (3.62±1.10)年；腫瘤類型：腺癌25例，鱗癌14例，鱗腺癌5例，其他1例。2組患者臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬已知曉研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書(shū)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者經(jīng)病理診斷確診為非小細(xì)胞肺癌；(2)符合化療指征；(3)預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；(4)自愿參入本次研究；(5)臨床資料完整；(6)具有良好的依從性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近1月內(nèi)存在相關(guān)治療史者；(2)合并其他惡性腫瘤者；(3)對(duì)藥物過(guò)敏患者；(4)合并心理疾病或精神疾病患者；(5)中途退出本研究者。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者進(jìn)行放射治療：患者取仰臥位，雙臂抱頭，固定真空體膜，并做好相關(guān)標(biāo)記，由瓦里安直線加速器首先進(jìn)行CT掃描，層厚2 mm，放射劑量為每次200 cGy，每天1次，每周5次，總劑量控制在60～66 Gy/30～33 f，持續(xù)治療2個(gè)月。

試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用阿帕替尼治療：甲磺酸阿帕替尼片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))500 mg口服，持續(xù)治療2個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)分別于治療前、治療8周后通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法及多種試劑盒檢測(cè)患者糖類抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原199(CA199)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)。(2)生存質(zhì)量改善率。(3)不良反應(yīng)發(fā)生情況：包括胃腸道反應(yīng)、乏氧、白細(xì)胞減少、紅細(xì)胞減少等。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 使用Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分對(duì)患者生存質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)： KPS評(píng)分增加10分及以上為提高；增加10分以下為穩(wěn)定；減少10分及以上為降低。改善率=(提高+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后腫瘤標(biāo)志物比較 治療前，2組患者CA125、CEA及CA199水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2個(gè)月后，2組患者CA125、CEA、CA199水平均低于治療前，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組與試驗(yàn)組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.2 治療前后基質(zhì)金屬蛋白酶及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子比較 治療前，2組患者M(jìn)MP-9、MMP-2、VEGF水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2個(gè)月后，2組患者M(jìn)MP-9、MMP-2、VEGF水平均低于治療前，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 對(duì)照組與試驗(yàn)組治療前后基質(zhì)金屬蛋白酶及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子比較

2.3 生存質(zhì)量比較 試驗(yàn)組生存質(zhì)量改善率為95.56%，高于對(duì)照組的80.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.074，P=0.024)，見(jiàn)表3。

表3 對(duì)照組與試驗(yàn)組生存質(zhì)量比較 [例(%)]

2.4 不良反應(yīng)比較 試驗(yàn)組不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.89%，低于對(duì)照組的28.89%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.874,P=0.015)，見(jiàn)表4。

表4 對(duì)照組與試驗(yàn)組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

肺癌是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤疾病，病死率和發(fā)病率都較高，肺癌的發(fā)病受遺傳和環(huán)境因素影響[11]。近年來(lái)非小細(xì)胞肺癌放射治療技術(shù)一直在不斷發(fā)展，超高能射線放療、調(diào)強(qiáng)適形放療可有效抑制患者腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，對(duì)患者病情進(jìn)行有效控制，但隨著放射治療的劑量不斷增加，患者腫瘤周圍正常組織會(huì)出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，較常見(jiàn)的為乏氧，乏氧會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)放射治療抵抗，最后出現(xiàn)惡性循環(huán)，導(dǎo)致放射治療失敗，所以在放射治療的同時(shí)減少對(duì)周圍組織的損傷，提升總體放射治療效果是目前研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)[12-13]。近年來(lái)分子靶向治療的概念被提出，有學(xué)者認(rèn)為實(shí)體腫瘤長(zhǎng)到1～2 cm時(shí)需要大量血管新生才能繼續(xù)生長(zhǎng)，在此時(shí)對(duì)患者應(yīng)用抗血管生成藥物可有效阻斷腫瘤的生長(zhǎng)，對(duì)治療起到關(guān)鍵作用[14]。

本研究結(jié)果表明，試驗(yàn)組CA125、CEA、CA199、MMP-9、MMP-2、VEGF水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，患者血清腫瘤標(biāo)志物與癌癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程密切相關(guān)，對(duì)于癌癥的鑒別、診斷具有較高應(yīng)用價(jià)值，腫瘤標(biāo)志物水平可對(duì)病情的嚴(yán)重程度進(jìn)行提示，本次研究結(jié)果證明在放療基礎(chǔ)上應(yīng)用阿帕替尼可顯著改善患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平，阿帕替尼作為內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2拮抗劑相對(duì)于舒尼替尼、索拉非尼等治療效果更好，可有效抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，抑制腫瘤新生血管，阻斷腫瘤生長(zhǎng)，提高腫瘤內(nèi)部氧分壓，增強(qiáng)放射治療對(duì)患者腫瘤細(xì)胞的殺傷力，放射治療作用于腫瘤細(xì)胞，聯(lián)合阿帕替尼能夠相互作用，具有強(qiáng)大的腫瘤細(xì)胞增殖抑制作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，治療效果強(qiáng)大，緩解患者病情效果顯著[15]。CEA主要存在于胚胎組織及癌組織內(nèi)，CA199在婦科腫瘤中部分表達(dá)，可作為一種輔助分子對(duì)其他腫瘤進(jìn)行評(píng)估；CA125屬于糖類抗原，在許多種類的惡性腫瘤中表達(dá)水平較高，由于其代謝快，所以其水平可及時(shí)反應(yīng)患者腫瘤病情，可作為一種惡性腫瘤的輔助評(píng)估分子；MMP-9、MMP-2為基質(zhì)金屬蛋白酶，可降解腫瘤侵襲過(guò)程中的組織屏障，其水平能夠作為腫瘤治療的有效檢測(cè)指標(biāo)[16-17]。試驗(yàn)組生存質(zhì)量改善率較對(duì)照組偏高；試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，說(shuō)明聯(lián)合治療能夠改善患者生存質(zhì)量，減少不良反應(yīng)。

非小細(xì)胞肺癌難以通過(guò)手術(shù)治療達(dá)到良好的效果，放射治療是一種重要的治療方式，可有效控制患者腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移等，顯著延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。除此之外化療也是一種重要的手段，目前臨床上化療藥物種類繁多，部分患者接受一線化療后預(yù)期效果較差，而部分二線化療也會(huì)出現(xiàn)明顯毒性、藥物作用時(shí)間短等缺陷，本次研究中應(yīng)用的阿帕替尼是小分子抗血管生成藥物，可逆轉(zhuǎn)耐藥基因，減輕化療過(guò)程中發(fā)生的耐藥情況，使患者獲得更好的治療效果。阿帕替尼在應(yīng)用過(guò)程中具有較高的安全性，部分研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于一線化療失敗的肺癌患者，在多線化療中聯(lián)合應(yīng)用阿帕替尼能夠獲得更突出的治療效果[18]。

綜上所述，對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者采用阿帕替尼聯(lián)合放療能夠顯著降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者生存質(zhì)量，具有臨床應(yīng)用價(jià)值，值得推廣應(yīng)用。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。