陸 夢， 王銘杰， 陳 立

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海 201801

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球最常見慢性肝病之一，其全球患病率約25%，從非洲13.5%到中東31.8%不等，亞洲人群患病率27.4%[1]。NAFLD是指除過量飲酒或其他慢性肝病外，經(jīng)影像學(xué)或肝組織病理證實的肝細胞脂肪變性超過5%的臨床綜合征，包括非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、相關(guān)肝纖維化、肝硬化及肝細胞癌[2]。NAFLD不僅引起肝臟相關(guān)并發(fā)癥，其晚期纖維化與肝臟相關(guān)死亡率升高相關(guān)，增加患者肝細胞癌發(fā)病和死亡風(fēng)險，而且具有全身性影響，與2型糖尿病、心血管疾病、慢性腎病及某些類型肝外惡性腫瘤有關(guān)[3]，因此對NAFLD患者進展評估十分重要。目前NAFLD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是肝組織活檢，但由于有創(chuàng)、價格高昂、患者接受性差、抽樣誤差、可靠性差等缺點，其臨床應(yīng)用受到限制。無創(chuàng)診斷技術(shù)和方法是NAFLD的研究熱點，其中基于超聲和磁共振的彈性成像技術(shù)利用肝纖維化的物理特性，通過使用超聲或磁共振的方式測量剪切波的傳播速度來測量肝臟硬度值(LSM)，從而對肝纖維化程度進行評估，是目前NAFLD肝纖維化無創(chuàng)診斷和評估較為可靠的方法。

1 瞬時彈性成像(transient elastography，TE)評估NAFLD肝纖維化

1.1 對NAFLD肝纖維化的診斷效能 振動控制瞬時彈性成像(vibration controlled transient elastography，VCTE)通過測量剪切波穿過肝臟的速度得出LSM，LSM可作為肝纖維化指標(biāo)，與此同時測量穿過肝臟超聲信號的衰減，即受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter，CAP)來評估肝臟脂肪變性[4]。

Eddowes等[5]采用VCTE(FibroScan)對450例疑似NAFLD患者進行前瞻性研究，其中383例經(jīng)肝組織活檢證實為NAFLD，結(jié)果顯示≥F2、≥F3、F4時LSM臨界值分別為8.2 kPa、9.7 kPa、13.6 kPa，AUC依次為0.77、0.80、0.89；LSM臨界值為13.6 kPa時，診斷F4期的敏感度為0.85，特異度為0.79，表明VCTE評估肝硬化(F4期)具有較好的效能，該研究為LSM對肝纖維化分級提供了較全面的臨界值。一項美國人群的前瞻性研究[4]中，LSM識別進展期纖維化和肝硬化患者AUC分別為0.83和0.93，在固定敏感度時，LSM臨界值6.5 kPa可以排除進展期肝纖維化，陰性預(yù)測值為0.91，LSM臨界值12.1 kPa可以排除肝硬化，陰性預(yù)測值為0.99；在固定特異度時，LSM確定進展期纖維化的臨界值為12.1 kPa，陽性預(yù)測值為0.71；確定肝硬化的臨界值為14.9 kPa，陽性預(yù)測值為0.41，表明VCTE可以區(qū)分進展期纖維化與輕度纖維化(≤F2)。

以往無創(chuàng)診斷技術(shù)評估NAFLD肝纖維化預(yù)后的相關(guān)研究缺少與肝組織活檢的直接對比，Boursier等[6]評估FIB-4、VCTE與肝組織活檢相比對肝臟相關(guān)并發(fā)癥預(yù)測的準(zhǔn)確性，肝活檢和VCTE一致性指數(shù)無顯著性差異(0.932 vs 0.881，P=0.164)，顯著高于FIB-4(0.775)，表明TE可以對肝臟相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險分層，且與肝組織活檢具有相似的預(yù)后準(zhǔn)確性，提示了在NAFLD患者治療中，TE等無創(chuàng)方法代替肝組織活檢的可能性。

1.2 影響因素 BMI是造成TE檢查失敗或不可靠結(jié)果的主要因素之一。XL探頭的出現(xiàn)克服了肥胖導(dǎo)致皮膚到肝包膜距離增加的影響，降低了NAFLD患者TE檢測失敗率，提高了結(jié)果的可靠性[7]。一項VCTE診斷效能的研究[5]表明，在TE配備自動探頭選擇工具，即自主根據(jù)受檢者皮膚到肝包膜距離推薦探頭型號的情況下，探頭型號不影響LSM結(jié)果。NAFLD晚期纖維化診斷時，非肥胖組(BMI<30 kg/m2) 的TE診斷準(zhǔn)確度比肥胖組(BMI≥30 kg/m2)更好(AUC：0.902 vs 0.786，P<0.001)，即肥胖對TE診斷效能有影響，可能是因為使用M探頭而非XL探頭[8]。關(guān)于最新型號VCTE的一項研究[9]提示當(dāng)檢測根據(jù)受檢者BMI調(diào)整M或XL探頭時，臨床醫(yī)師可使用同一LSM臨界值，受試者BMI≥30 kg/m2時更推薦使用XL探頭。

Petta等[8]研究提示LSM-VCTE對晚期纖維化的診斷準(zhǔn)確度在ALT≤100 IU受試者中比在ALT>100 IU受試者中更準(zhǔn)確(AUC：0.877 vs 0.811，P=0.04)，表明ALT可能影響LSM。盡管在慢性肝臟疾病中肝臟炎癥會影響LSM，但在LSM診斷NAFLD的一個回歸模型中小葉炎癥和LSM不相關(guān)，可能是因為NAFLD中的肝臟炎癥比病毒性肝炎中的炎癥程度輕[4]。一項關(guān)于NAFLD晚期纖維化無創(chuàng)診斷的薈萃分析[10]表明VCTE診斷效能受2型糖尿病及年齡的影響，診斷晚期纖維化時，LSM非糖尿病組中診斷效能較高(AUC=0.87)；診斷肝硬化時，LSM在年輕組(<43歲)診斷效能更好(AUC=0.97)。

此外，TE檢查操作受患者呼吸運動、檢測前進食、肋間隙狹窄及大量腹水等因素限制而導(dǎo)致檢測失敗，失敗率6.7%～27.0%[11]?？傊?，TE檢查的操作需要按標(biāo)準(zhǔn)化方案進行，把影響因素考慮在內(nèi)合理解讀結(jié)果。

2 磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)對NAFLD肝纖維化的診斷效能

MRE的基本原理是利用磁共振技術(shù)檢測人體內(nèi)組織在外力作用下發(fā)生的質(zhì)點位移，并通過運動敏感梯度獲取相位圖，處理后繼而獲得彈力圖；彈性硬度是肝組織的固有物理特性，MRE通過測量肝組織的彈性硬度，反映肝組織的彈性力學(xué)特征以評估NAFLD相關(guān)肝纖維化。

一項回顧性橫斷面研究[12]表明MRE診斷進展期肝纖維化是準(zhǔn)確的，可用于NAFLD患者的無創(chuàng)診斷，2D-MRE診斷進展期肝纖維化和肝硬化的臨界值分別是3.64 kPa和4.67 kPa，其敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為81.8%和70.0%、89.5%和92.5%、64.3%和46.7%、95.5%和97.1%。肝纖維化在肝臟中分布不均，2D-MRE后處理分析時選擇肝臟最大橫截面4層圖像進行分析，3D-MRE則進行全肝掃描，可以全面地分析整個肝臟彈性硬度變化；多頻率3D-MRE可以識別早期NASH和疾病活動[13]。

然而關(guān)于MRE檢測的肝臟硬度增加與NAFLD纖維化進展之間的縱向聯(lián)系數(shù)據(jù)有限。一項基于SelonsertibⅡ期試驗人群數(shù)據(jù)的縱向研究[14]表明MRE顯示的LSM降低預(yù)示著肝纖維化及NAS評分的改善，AUC分別為0.62和0.66。Ajmera等[15]在102例患者中研究了MRE與肝組織學(xué)縱向變化之間的關(guān)系，平均隨訪時間1.4年，MRE檢測的肝臟硬度的增加與肝纖維化進展有關(guān)，而與年齡、性別、BMI無關(guān)。該研究表明肝臟硬度增加15%可能有助于在早期肝纖維化患者中識別出可能發(fā)展為晚期纖維化的高危人群。

盡管在NASH評估中有較高的準(zhǔn)確性，MRE也有局限性。首先，MRE高昂的費用和較低的普及性限制了臨床實踐中的應(yīng)用。其次，受檢者方面，因體內(nèi)有金屬植入物或過度肥胖而無法使用MRI掃描儀的患者或幽閉恐懼癥患者不宜選用MRE檢查[16]。此外MRE檢查有一定的失敗率，使用2D-GRE序列的失敗率為5.6%，主要歸因于2D-GRE序列對鐵沉積的敏感度[16]。

3 TE和MRE比較

與TE相比，MRE不易受BMI或脂肪變性的影響，具有良好的重復(fù)性及高成功率[16]等。一項以肝組織活檢為NAFLD金標(biāo)準(zhǔn)的回顧性橫斷面研究[17]發(fā)現(xiàn)MRE和TE診斷肝纖維化(≥F1)時的AUC分別為0.82和0.67，表明MRE在診斷肝纖維化階段方面比TE更準(zhǔn)確。一項直接比較超聲彈性成像和MRE的研究[18]中，MRE評估纖維化級別為F0、F1、F2、F3、F4時LSM平均值為2.19 kPa、2.80 kPa、3.53 kPa、4.78 kPa、6.44 kPa，相對應(yīng)VCTE檢測值為4.11 kPa、6.95 kPa、8.14 kPa、13.8 kPa、19.5 kPa，該研究顯示MRE和TE在≤F3時診斷效能無顯著區(qū)別，但當(dāng)≥F4時，MRE-LSM臨界值為4.62 kPa，敏感度為95.2%，特異度為75.0%，TE-LSM臨界值為12.4 kPa，敏感度為90.2%，特異度為74.6%，表明在診斷肝硬化時，MRE優(yōu)于TE(P=0.039)。

盡管MRE在評估肝纖維化階段方面的準(zhǔn)確性高于TE，但MRE和TE各有其作用，需要成本效益分析來確定NAFLD相關(guān)肝纖維化診斷的最佳篩查方法。一項使用6個獨立前瞻性隊列(5個來自歐洲，1個來自亞洲)的個體患者數(shù)據(jù)進行的成本效益分析研究[19]結(jié)果表明，對歐洲和亞洲人群來說，在初級醫(yī)療時使用TE篩查NAFLD相關(guān)肝纖維化是具有成本效益甚至可以減少成本的措施。TE可能適用于常規(guī)臨床檢查中對低風(fēng)險人群廣泛篩查，而MRE由于其價格昂貴可應(yīng)用于準(zhǔn)確度和精確度要求更高的臨床試驗評估。

4 人工智能(artificial intelligence, AI)輔助診斷

AI是關(guān)于創(chuàng)建計算機程序來執(zhí)行需要人類智能才可完成的任務(wù)的理論，而機器學(xué)習(xí)(machine learning, ML)是AI的子類，可用于構(gòu)建算法和預(yù)測模型以高效發(fā)現(xiàn)大型數(shù)據(jù)集內(nèi)的模式，并通過經(jīng)驗改進執(zhí)行任務(wù)能力；深度學(xué)習(xí)是ML的一種，它使用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進行特征學(xué)習(xí)，構(gòu)建可應(yīng)用于大量數(shù)據(jù)的算法[20]。隨著AI的發(fā)展，其在NAFLD和纖維化的檢測和預(yù)測方面的應(yīng)用越來越多，使用不同數(shù)據(jù)類型可以構(gòu)建不同的AI模型。

關(guān)于纖維化的AI模型可基于電子病歷、組織學(xué)、臨床和實驗室參數(shù)及影像學(xué)數(shù)據(jù)。使用電子病歷數(shù)據(jù)庫可以構(gòu)建4種ML模型，來識別人群中的NASH患者，敏感度較現(xiàn)有無創(chuàng)診斷技術(shù)相比有所提高，AUC為83%～88%[20]?；诮M織學(xué)參數(shù)的AI自動化工具可通過檢測膠原蛋白的占比面積及結(jié)構(gòu)模式量化肝纖維化，評估橋接纖維化和肝硬化的準(zhǔn)確度高于90%[21]。qFIBs是通過機器學(xué)習(xí)建立的基于二次諧波/雙光子熒光成像(SHG/TPEF)的自動病理評分體系，可以較好地量化NASH的組織學(xué)特征即肝纖維化(AUC：0.87～0.95)、小葉炎癥(AUC：0.82～0.84)、氣球樣變(AUC：0.81～0.84)和脂肪變性(AUC：0.94～0.99)[22]。機器學(xué)習(xí)算法使用回顧性隊列實驗室及臨床數(shù)據(jù)可以識別進展期肝纖維化和肝硬化患者，該算法優(yōu)于APRI、FIB-4評分和NFS評分，與TE相比AUC為0.773和0.826，僅稍低于TE，但TE費用更高[23]。對于圖像數(shù)據(jù)，如超聲、CT、MRI等，深度學(xué)習(xí)利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)提高圖像分類、檢測及分割的精度，進而提高了肝纖維化等級評估的準(zhǔn)確性。

5 結(jié)語

NAFLD的無創(chuàng)診斷方法不斷發(fā)展，TE和MRE在NAFLD相關(guān)肝纖維化評估方面具有不同的優(yōu)勢和應(yīng)用場景。TE通過測量LSM和CAP來評估肝纖維化和肝脂肪變性，具有較好的診斷效能；MRE相較于TE能更準(zhǔn)確診斷肝纖維化等級，且失敗率較低。未來研究中可進一步探索聯(lián)合應(yīng)用無創(chuàng)診斷方法和其他診斷標(biāo)志物或結(jié)合AI技術(shù)以提高診斷效能。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：陳立負責(zé)醞釀、設(shè)計和指導(dǎo)研究；陸夢負責(zé)文獻搜集和起草文章；王銘杰、陳立獲取研究經(jīng)費及對文章知識性內(nèi)容作批評性審閱。