王蒙 張衛(wèi)方 王海寧

(1.北京大學(xué)第三醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100191；2.北京大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100191)

近年關(guān)于冠狀動脈微血管功能障礙(coronary microvascular dysfunction，CMD)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷涌現(xiàn)，證實CMD廣泛存在于包括冠心病(coronary heart disease，CHD)在內(nèi)的心血管疾病中，在疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。國內(nèi)外多項指南和共識[1-4]不斷總結(jié)及更新CMD相關(guān)要點，給臨床診療提供參照標(biāo)準(zhǔn)，實現(xiàn)診療規(guī)范。盡管對CMD的認(rèn)識不斷提高，但目前CMD的診斷仍是臨床亟待解決的重點和難點。診斷難點之處一方面在于CMD疾病譜的復(fù)雜性和臨床表現(xiàn)的相似性[5]，CMD是冠狀動脈微循環(huán)(血管直徑<500 μm)的結(jié)構(gòu)和/或功能的改變，損害冠狀動脈儲備功能，最終導(dǎo)致心肌缺血，既可單獨存在，表現(xiàn)為微血管心絞痛(microvascular angina，MVA)，又可合并存在于其他心血管疾病中，如阻塞性CHD、原發(fā)性心肌病和瓣膜病等，還參與了一些特定人群的缺血機制，如血運重建后再發(fā)/持續(xù)心絞痛、射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭、腎衰竭和糖尿病患者等。另一方面由于影像學(xué)診斷方法的缺乏，目前尚不能在活體上直接觀察到冠狀動脈微血管，現(xiàn)有的影像技術(shù)也不能對冠狀動脈微循環(huán)進行成像，無法對微循環(huán)結(jié)構(gòu)進行直接評估，所以采用的方法均是微循環(huán)功能狀態(tài)的評估。

微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microcirculatory resistance，IMR)是目前診斷CMD的金標(biāo)準(zhǔn)[6-7]，是通過有創(chuàng)壓力導(dǎo)絲測定冠狀動脈充血狀態(tài)下狹窄病變遠端的壓力，以及通過溫敏感受器測定傳導(dǎo)時間來獲得，反映的是微循環(huán)阻力高低的指數(shù)。IMR的優(yōu)勢在于不受心率、血壓以及心外膜血管狹窄程度等血流動力學(xué)的影響，具有較好的重復(fù)性。但該方法為有創(chuàng)檢查，且操作復(fù)雜、成本較高，臨床應(yīng)用受到極大限制。目前廣泛應(yīng)用于臨床的其他無創(chuàng)影像學(xué)方法主要集中于冠狀動脈血流儲備(coronary flow reserve，CFR)功能的評估，指南推薦的方法包括經(jīng)胸多普勒超聲、心臟磁共振以及基于正電子發(fā)射斷層成像(positron emission tomography，PET)的心肌灌注顯像(myocardial perfusion imaging，MPI)[4]。與經(jīng)胸多普勒超聲和心臟磁共振相比，基于PET的MPI可直接測定負(fù)荷和靜息狀態(tài)下心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)，從而計算CFR(負(fù)荷和靜息狀態(tài)下MBF的比值)，提供左心室整體以及冠狀動脈三大分支血管支配范圍的局部MBF和CFR，是目前無創(chuàng)測定MBF和CFR的“金標(biāo)準(zhǔn)”。 但PET因價格昂貴、設(shè)備普及率不高、顯像劑半衰期短，需配備回旋加速器或核素發(fā)生器等原因限制了其臨床推廣。單光子發(fā)射計算機斷層成像(single photon emission computed tomography，SPECT)與PET相比有顯著優(yōu)勢，如檢查及顯像劑價格低廉、顯像劑容易獲得、便于標(biāo)記及運輸、設(shè)備普及率高，加之圖像重建和物理校正技術(shù)的發(fā)展，彌補了其自身探測靈敏度低的缺陷，易于推廣。故基于SPECT的MPI血流定量技術(shù)也已開始應(yīng)用于臨床，并推廣迅速?，F(xiàn)主要對基于PET和SPECT的MPI血流定量技術(shù)在CMD中的應(yīng)用進展進行綜述。

1 PET血流定量評估CMD的臨床應(yīng)用進展

目前臨床中PET測定的CFR臨界值多采用2.0或2.5[3]，在排除心外膜冠狀動脈大血管病變情況下，若CFR小于臨界值，即可提示CMD。Groepenhoff等[8]統(tǒng)計了既往共13篇關(guān)于PET定量評估冠狀動脈微血管功能的研究，結(jié)果顯示：CMD患者平均CFR范圍為1.39±0.31～2.85±1.35，健康對照組CFR平均范圍為2.68±0.83～4.32±1.78。測量CFR的意義不僅在于明確診斷CMD，更重要的是可評估預(yù)后情況。近期一篇薈萃分析[9]納入10 848例CMD患者，分析CFR對CMD患者預(yù)后的影響，結(jié)果顯示：CFR降低使患者全因死亡率的風(fēng)險增加5.44倍(95%CI3.78～7.83)，發(fā)生主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的風(fēng)險增加3.56倍(95%CI2.14～5.90)。

目前，雖然無大規(guī)模及前瞻性數(shù)據(jù)支持用MBF和CFR監(jiān)測治療反應(yīng)以及指導(dǎo)患者治療，如血運重建術(shù)或藥物治療，但既往已有研究顯示，一些治療(如降脂[10]、降糖[11]和降壓[12]等)后，PET測定的CFR均有不同程度的提高。同時，一些回顧性研究[13]已證實傳統(tǒng)MPI檢測到缺血程度越高的患者越可能從血運重建術(shù)中獲益。筆者認(rèn)為，如果將缺血程度的評估范圍擴展到包括MBF和CFR在內(nèi)的定量指標(biāo)，評估的結(jié)果將更加精確，應(yīng)會獲得增益價值。近期一項多中心研究[14]的結(jié)果已顯示出了血流儲備分?jǐn)?shù)和CFR聯(lián)合評估在冠狀動脈重建術(shù)風(fēng)險分層和臨床決策方面的優(yōu)勢。

1.1 不合并阻塞性CHD和心肌病的CMD

MVA是此類CMD的主要臨床表現(xiàn)類型。PET通過直接測定MBF和CFR來提供診斷MVA中冠狀動脈微血管功能受損的證據(jù)。同時，多項研究[15-16]已證實負(fù)荷MBF和CFR降低的MVA患者的MACE發(fā)生率和死亡率明顯升高。其次，PET血流定量在合并高危因素CMD患者中的預(yù)后價值也得到了證實。如合并糖尿病的患者會加重CFR的受損，比非糖尿病患者有更高的死亡率。 Murthy等[17]研究顯示合并糖尿病的CMD患者(1 172例)的CFR為1.58 (1.24～2.00)，低于非糖尿病患者(1 611例)的1.87(1.43～2.35)，心臟病死亡率也明顯升高，前者每年平均4.3%，后者每年為2.3%，合并糖尿病患者的CFR降低明顯增加了死亡風(fēng)險(HR=3.2)。

PET血流定量技術(shù)在一些特殊人群(如女性和慢性腎功能衰竭患者)中也有所應(yīng)用。既往研究[18]認(rèn)為，與男性相比，女性的心血管疾病死亡率更高，但阻塞性CHD在女性中發(fā)生率相對較低，所以提示女性患者發(fā)生CMD的概率更高，尤其以圍絕經(jīng)期為著，且CFR的降低(<1.6)明顯增加MACE的發(fā)生率。但另一些研究[19]顯示，CMD在女性和男性的發(fā)生率相當(dāng)，分別為54%和51%(P=0.39)，CFR的降低均與患者預(yù)后不良相關(guān)，但與性別無關(guān)。同樣，慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者CFR受損非常普遍，與較高的全因死亡率相關(guān)。Fukushima等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，左心室功能正常的早期CKD患者中會出現(xiàn)CFR降低(2.2±1.0 vs 3.0±1.2，P=0.027)，CFR的降低主要是靜息MBF增高所導(dǎo)致的(1.1±0.4 vs 0.8±0.2，P=0.007)。對于終末期CKD患者，CFR受損更為顯著，Shah等[21]研究的168例透析相關(guān)的終末期CKD患者CFR平均值為1.4(1.2～1.8)。同時Murthy等[22]隨訪了866例中至重度CKD患者發(fā)現(xiàn)，3年總的心源性死亡率為16.2%，CFR<1.5使患者的心源性死亡風(fēng)險增加2.1倍。

1.2 心肌病相關(guān)CMD

CMD在心肌病的發(fā)病機制中扮演重要角色，Cecchi等[23]研究51例肥厚型心肌病患者，結(jié)果顯示：與對照組相比，肥厚型心肌病患者CFR明顯降低(1.8±0.7 vs 2.7±0.9，P<0.001)，主要為負(fù)荷MBF降低[(1.50±0.69) mL/(min·g) vs (2.71±0.94)mL/(min·g)，P<0.001]，隨訪結(jié)果證實CFR降低是臨床惡化和心源性死亡的獨立預(yù)測因素。其他心肌病的應(yīng)用有個別研究報道，如Takotsubo心肌病和心臟淀粉樣變性。Feola等[24]研究顯示，在急性期PET檢測到Takotsubo心肌病患者心尖部血流灌注受損，同時CFR減低，3個月后復(fù)查發(fā)現(xiàn)血流灌注缺損區(qū)及CFR均恢復(fù)正常，該研究提示急性期Takotsubo心肌病血流儲備的損傷是一種可逆性的損傷。Dorbala等[25]研究21例心臟淀粉樣變性患者，發(fā)現(xiàn)他們的靜息MBF [(0.59±0.15)mL/(min·g)]、負(fù)荷MBF [(0.85±0.29)mL/(min·g)]和CFR(1.19±0.38)均明顯降低，提示CMD在心臟淀粉樣變性患者中非常普遍，同時也解釋了這些患者心絞痛的原因。

1.3 其他CMD

在醫(yī)源性CMD患者中，血運重建治療能有效地解除梗阻動脈，但仍有部分患者心肌再灌注未見明確改善，這種現(xiàn)象稱為“無復(fù)流”。 “無復(fù)流”患者預(yù)后差，表現(xiàn)為心肌梗死早期并發(fā)癥、左心室重塑和病死率升高等，PET可有效地評價此類患者冠狀動脈微循環(huán)功能和預(yù)后情況[26]。

主動脈瓣狹窄也會引起CFR的降低。Rajappan等[27]研究證實主動脈瓣狹窄患者CFR的下降與主動脈瓣口面積和舒張期灌注時間縮短相關(guān)，而不與左心室質(zhì)量增加相關(guān)，闡述了主動脈瓣狹窄患者中CMD發(fā)生的新機制。

炎癥可通過多種方式損害冠狀動脈微血管的功能，對CMD的發(fā)生發(fā)揮著重要作用。即使在疾病的早期階段和無明顯阻塞性CHD的情況下，炎癥性疾病患者，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，也會觀察到CFR的顯著降低[28-29]，而且Liao等[30]的研究顯示，CFR的降低(<2.0)明顯增加了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的全因死亡風(fēng)險(HR=2.4， 95%CI1.4～4.2)。

2 SPECT評估CMD的臨床應(yīng)用進展

2.1 傳統(tǒng)SPECT MPI在MVA中的應(yīng)用

既往已有大量研究采用傳統(tǒng)SPECT MPI評估MVA或心臟X綜合征，主要通過視覺或半定量方法進行心肌缺血部位、程度和范圍[31-32]、治療效果以及預(yù)后的評估[33]。有研究[34]顯示MVA患者心肌缺血的特點主要表現(xiàn)為可發(fā)生在任何心肌節(jié)段，以多節(jié)段受累為主、程度較輕的可逆性缺血。但傳統(tǒng)SPECT MPI對心肌灌注異常(心肌缺血)的檢出率并不高，Saghari等[31]報道為36.1%，揭示了傳統(tǒng)SPECT MPI對輕度、彌漫、均衡型心肌缺血檢測的局限性，而心肌血流定量技術(shù)可彌補傳統(tǒng)SPECT MPI在這方面的不足，從而提高診斷的靈敏度及準(zhǔn)確度。

2.2 SPECT血流定量在CMD的臨床應(yīng)用

SPECT血流定量技術(shù)在不斷完善，多項SPECT與PET對比研究已證實二者測定的MBF和CFR具有良好的相關(guān)性和一致性[35-37]。上述研究也說明SPECT可通過圖像重建和完整的物理校正等新技術(shù)來彌補自身檢測靈敏度低以及采集信息量不足等缺陷，確保測量的準(zhǔn)確性。

目前SPECT心肌血流定量技術(shù)的臨床應(yīng)用還局限于CHD診斷效能的研究，尚無應(yīng)用于CMD診斷和預(yù)后評估的大宗報道。Tsuda等[38]收集了46例CKD患者和46例非CKD患者進行對照，SPECT血流定量參數(shù)為靜息時K1值、負(fù)荷時K1值和MFR指數(shù)(K1值指顯像劑從血液進入心肌細(xì)胞的速率，MFR指數(shù)=負(fù)荷時K1值/靜息時K1值)，該研究結(jié)果顯示CKD組靜息K1值為0.21(0.17～0.25)，高于對照組的0.19(0.16～0.22)(P=0.040)；CKD組和對照組的負(fù)荷K1值分別為0.40(0.32～0.46)和0.42(0.35～0.46)，二者無統(tǒng)計學(xué)差異；CKD組MFR指數(shù)為1.86(1.69～2.22)，低于對照組的2.19(1.93～2.41)(P<0.001)，說明CKD患者MFR指數(shù)的降低是由于靜息K1值增加所導(dǎo)致，同時也印證了CKD患者的靜息MBF會升高。Khaing等[39]展示了3例患者(冠狀動脈三支病變患者、合并擴張型心肌病的CMD患者及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后合并CMD的患者)采用D-SPECT進行血流定量評估的情況，分別展示了前降支、左回旋支、右冠狀動脈三支血管及左心整體的靜息MBF、負(fù)荷MBF及CFR，說明SPECT心肌血流定量技術(shù)可檢測出不同心血管疾病中合并存在的微循環(huán)功能障礙。

3 總結(jié)及展望

綜上，CMD廣泛存在于包括CHD在內(nèi)的心血管疾病中，在不同疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中擔(dān)任著不同的角色和作用，是心血管疾病患者精準(zhǔn)防治的一個新的切入點，因此，準(zhǔn)確和易行的診斷及評估方法是CMD研究及發(fā)展的必要條件。PET作為測定MBF和CFR的無創(chuàng)金標(biāo)準(zhǔn)，在CMD的診斷、危險分層及預(yù)后評估中發(fā)揮了重要作用，但在指導(dǎo)治療決策方面的應(yīng)用有待進一步探索和提高。SPECT血流定量技術(shù)臨床應(yīng)用雖處于初始階段，但憑借其較PET成本低及易推廣等優(yōu)勢，又可彌補傳統(tǒng)MPI在檢測輕度缺血或“均衡型”缺血中的不足，未來將會有廣闊的應(yīng)用前景。目前由于有創(chuàng)金標(biāo)準(zhǔn)IMR測量較為困難，成本較高，以IMR為金標(biāo)準(zhǔn)的對比研究還相對較少，未來還需更多相關(guān)研究，為核素心肌血流定量技術(shù)的合理應(yīng)用提供有力證據(jù)。