琚敏 汪蕾 宋雷 方緯

(1.北京協(xié)和醫(yī)學院 國家心血管病中心 中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院核醫(yī)學科，北京100037；2.北京協(xié)和醫(yī)學院 國家心血管病中心 中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院心內(nèi)科，北京100037)

交感神經(jīng)系統(tǒng)在調(diào)節(jié)心血管功能方面起著至關(guān)重要的作用。交感神經(jīng)激活本身是一種代償機制，被激活后可觀察到正性變時、變力、變傳導的生理效應，在心功能下降時進行代償，維持心輸出量。但當交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活時，可直接導致心律失常或間接誘發(fā)心肌缺血[1]，使心功能進一步惡化。對心臟交感神經(jīng)功能進行準確的評價對于心血管疾病的診斷、危險分層、治療決策和療效評估等具有重要的臨床意義。目前，能無創(chuàng)性評價心臟交感神經(jīng)功能的技術(shù)還較少，較為成熟的影像學技術(shù)只有放射性核素顯像。

1 放射性核素心臟交感神經(jīng)顯像的原理和顯像藥物

放射性核素顯像采用與神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)類似的分子結(jié)構(gòu)作為前體化合物，放射性核素標記后，形成心臟交感神經(jīng)顯像劑。顯像劑靜脈注射后，通過神經(jīng)末梢突觸前膜上的去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體(norepinephrine transporter，NET)，以能量依賴的方式攝取，進入神經(jīng)元胞漿，隨后被穩(wěn)定包裹在囊泡中。正常情況下，心肌組織中呈現(xiàn)穩(wěn)定的放射性攝取。但在心力衰竭(心衰)等病理狀態(tài)下，交感神經(jīng)過度興奮，NET表達減少，顯像劑攝取減少，清除加快，心肌呈放射性攝取減低的“去神經(jīng)支配”表現(xiàn)。

心臟交感神經(jīng)顯像劑主要分為兩類：一類是單光子核素標記的顯像劑，如：123I-間碘芐胍(123I-MIBG)，相應的顯像技術(shù)是單光子發(fā)射計算機斷層成像(single photon emission computed tomography，SPECT)，另一類是正電子核素標記的顯像劑，如：11碳-羥基麻黃堿(11C-HED)、11碳-腎上腺素和18氟-6-多巴胺等，用于正電子發(fā)射斷層成像(positron emission tomography，PET)。

123I-MIBG是目前最常用的心臟交感神經(jīng)顯像劑，在日本(1992年)和美國(2013年)先后被批準上市[2-3]。123I-MIBG顯像不僅可通過心肌攝取分布視覺定性評估整體或局部心肌交感神經(jīng)支配功能，還可通過半定量參數(shù)進行量化評價。心臟/縱隔放射性比值(heart-to-mediastinal ratio，HMR)是最常用的半定量指標，是通過分別勾畫123I-MIBG平面圖像中的心臟和縱隔“感興趣區(qū)”來計算二者的放射性比值。這一指標的臨床意義已被許多臨床研究所關(guān)注，在一些慢性心衰的死亡風險模型中[4]，曾納入123I-MIBG顯像測定的HMR作為危險分層的指標之一，協(xié)助進行治療決策。另外，還有研究[5]使用動態(tài)123I-MIBG SPECT和動力學建模獲得了心肌分布容積，完成了對動態(tài)123I-MIBG SPECT圖像的精確量化。

在PET心臟交感神經(jīng)顯像劑中，11C-HED最為常用[6]。動物實驗[7]和人體試驗[8]均證實，11C-HED血液清除快，圖像質(zhì)量好[8]。地昔帕明抑制試驗證實11C-HED對NET有高度的特異性和親和力。PET在定量方面較SPECT更具優(yōu)勢，基于動態(tài)采集方式和顯像劑動力學模型的定量技術(shù)可以實現(xiàn)，其中11C-HED的滯留指數(shù)和地昔帕明抑制試驗等指標在一些研究中已顯示出一定的意義[9]，具有潛在的臨床應用價值，但目前還需更多的臨床研究進一步證實。

2 心臟交感神經(jīng)顯像在心衰中的臨床應用

生理狀態(tài)下，大部分釋放入突觸間隙的NE被突觸前膜上能量依賴的NET再攝取。而在心衰狀態(tài)下，交感神經(jīng)系統(tǒng)高度激活，NET密度顯著降低，NE再攝取減少。進而，一方面突觸間隙中的NE顯著增加達到有害水平，可誘發(fā)心律失常，同時受到過度刺激的β腎上腺素受體還將導致顯著的心臟肥大，進一步加重心衰[10]；另一方面，由于再攝取減少，交感神經(jīng)末梢中NE儲存不足，加上心臟β腎上腺素受體信號和轉(zhuǎn)導的失調(diào)[11]，交感神經(jīng)系統(tǒng)失去了對心血管的調(diào)節(jié)能力，難以滿足應激狀態(tài)下全身代謝的需求；此外，交感神經(jīng)系統(tǒng)長時間高度激活還會導致心室病理性重塑[12]，使心衰加重。

心衰患者由于NET表達下調(diào)，攝取機制減弱，因而在123I-MIBG心臟交感神經(jīng)顯像中表現(xiàn)為心肌整體或局部放射性攝取明顯減少，HMR顯著降低，呈“去神經(jīng)支配”表現(xiàn)。

2.1 在心衰預后評估中的應用

著名的ADMIRE-HF研究[13]探討了123I-MIBG顯像在心衰患者危險分層和預后評價方面的作用。該研究納入了961例心衰患者(紐約心功能分級為Ⅱ或Ⅲ級，左室射血分數(shù)≤35%)，平均隨訪17個月，發(fā)現(xiàn)在123I-MIBG顯像HMR≥1.60和HMR<1.60的兩組患者中，2年的心血管死亡率分別為1.8%和11.2%，全因死亡率分別為3.0%和16.1%，預后有顯著差異(均為P<0.001)。ADMIRE-HFX研究[14]延長了隨訪時間，進一步證實HMR是全因死亡或死亡等效事件的重要預測因子。還有研究[15]采用西雅圖心衰模型對患者的生存數(shù)據(jù)進行分析，認為在西雅圖心衰模型中加入HMR能增加危險分層的合理性，有助于鑒別高風險患者。另一項研究[16]對未進行植入型心律轉(zhuǎn)復除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)治療的患者進行前瞻性隨訪，觀察心律失常事件的發(fā)生情況，也發(fā)現(xiàn)應用123I-MIBG顯像有助于預測心衰患者心律失常事件的發(fā)生。

2.2 指導ICD治療的選擇

安裝ICD可有效終止致死性心律失常，但成本高且有一定的長期并發(fā)癥風險，因此需謹慎選擇適宜的患者。交感神經(jīng)功能障礙被認為與心律失常的發(fā)生有關(guān)，使用交感神經(jīng)顯像技術(shù)有助于篩選出猝死風險更高的患者，為合理的ICD治療提供指導。一項納入116例心衰患者的研究發(fā)現(xiàn)：123I-MIBG SPECT顯像缺損較大的患者在隨訪期內(nèi)接受ICD治療的概率是較小缺損患者的13倍[17]，證明123I-MIBG SPECT顯像指標可作為ICD治療的獨立預測因子；此外，還有一項研究納入60例接受ICD治療后的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HMR≤0.9的患者在隨訪期內(nèi)更容易發(fā)生ICD放電[18]，這均證明了使用123I-MIBG SPECT可更好地篩選適宜ICD治療的患者。

2.3 指導心臟再同步化治療的選擇

心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)可改善部分心衰患者的癥狀，減少住院時間和致死性心律失常的發(fā)生。然而，約1/3接受CRT的患者并未從中受益。一項研究發(fā)現(xiàn)：CRT效果較好的心衰患者在治療前后11C-HED心肌攝取較高[19]，提示交感神經(jīng)系統(tǒng)功能良好的心衰患者更有可能從CRT中受益，利用11C-HED PET有可能預測CRT的療效，篩選出可能受益于CRT的患者。

2.4 心衰患者的療效監(jiān)測

利用心臟交感神經(jīng)顯像觀察治療前后心肌攝取放射性顯像劑強度的變化，可判斷交感神經(jīng)支配功能是否改善或恢復。有研究[19]利用11C-HED PET比較了CRT前后心臟交感神經(jīng)活性的變化，發(fā)現(xiàn)CRT具有改善心衰患者交感神經(jīng)支配功能的作用。還有研究[20]觀察到自適應伺服呼吸機治療可顯著改善心衰患者的突觸前交感神經(jīng)功能，123I-MIBG顯像的HMR和11C-HED顯像的滯留指數(shù)等定量指標均有明顯的提高。使用β受體阻滯劑卡維地洛治療后，也發(fā)現(xiàn)患者心肌123I-MIBG攝取明顯增加，提示心臟交感神經(jīng)功能的恢復[21]。

3 心臟交感神經(jīng)顯像在缺血性心臟病中的臨床應用

在缺血性心臟病患者中，心肌缺血激活心臟交感傳入神經(jīng)，并將信息傳遞到大腦心血管中樞[22]，反射性激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，出現(xiàn)心率加快、血壓升高和心肌收縮力增強等現(xiàn)象，使心肌缺血、缺氧和心絞痛加重，甚至引起快速性心律失常。此外，交感神經(jīng)持續(xù)激活導致突觸間隙內(nèi)兒茶酚胺積聚過多，產(chǎn)生心臟毒性[11]。除自身氧化產(chǎn)生的活性中間產(chǎn)物誘導氧化損傷外，還會造成β腎上腺素受體脫敏，使興奮-收縮耦聯(lián)機制障礙，降低正性變力反應，同時促進心肌細胞凋亡。

心肌缺血狀態(tài)下，由于交感神經(jīng)持續(xù)激活，同時能量供應減少，因而能量依賴的攝取機制明顯減弱，在心臟交感神經(jīng)顯像中也表現(xiàn)為“去神經(jīng)支配”，即心肌放射性攝取明顯減少，呈現(xiàn)局部的放射性缺損，缺損區(qū)范圍的大小反映了缺血造成的交感神經(jīng)功能受損的程度[23]。

3.1 心肌缺血的診斷

有研究[24]對急性冠脈綜合征患者同時進行99mTc-MIBI心肌灌注顯像和123I-MIBG心臟交感神經(jīng)顯像，對比心肌血流灌注和交感神經(jīng)功能受損的范圍，結(jié)果發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)損傷的面積顯著大于血流灌注缺損區(qū)。這一結(jié)果表明，在急性心肌缺血時，缺血可直接導致交感神經(jīng)元損傷，而不是心肌壞死后才產(chǎn)生的神經(jīng)纖維損傷，同時提示心臟交感神經(jīng)元對缺血損傷比心肌細胞更為敏感。

還有類似的研究發(fā)現(xiàn)，輕度缺血就可能損害心臟交感神經(jīng)元。靜息狀態(tài)下，心臟交感神經(jīng)顯像異常但血流灌注正常，即呈現(xiàn)交感神經(jīng)功能/血流灌注不匹配的心肌范圍越大，患者越可能在運動負荷試驗中發(fā)生心絞痛[25]，并且靜息狀態(tài)下交感神經(jīng)顯像受損程度與運動負荷時血流灌注受損程度無顯著差異，提示123I-MIBG心臟交感神經(jīng)顯像可用于預測可逆性心肌缺血，在靜息狀態(tài)時判斷缺血風險區(qū)域。

心臟交感神經(jīng)顯像在診斷短暫性心肌缺血方面也有其獨特的價值。當心肌缺血程度較輕時，患者胸痛癥狀可很快緩解，心肌血流灌注也可在短時間內(nèi)逐漸恢復，但心肌還會持續(xù)存在一些異常的代謝和分子病理改變，這種現(xiàn)象稱為“缺血記憶”[26]。常規(guī)的心電圖和血清標志物檢查一般難以對既往心肌缺血作出診斷。基于神經(jīng)損傷的靈敏性和持久性[27]，心臟交感神經(jīng)顯像的優(yōu)勢得以發(fā)揮。有研究[28]表明，123I-MIBG在心絞痛患者中診斷心肌缺血的靈敏度為100%(常用于檢測缺血記憶的123I-BMIPP靈敏度為86%)。11C-HED在短暫性心肌缺血大鼠模型中也顯示出其優(yōu)良的診斷價值[27]。心臟交感神經(jīng)顯像既能無創(chuàng)性評估短暫性心肌缺血，又能擴展心肌缺血診斷的時間窗，避免漏診，但目前還存在診斷特異性不確定、研究較少等一些不完善的問題，其臨床可行性還需進一步研究的支持。

3.2 預測缺血性心臟病發(fā)生致死性心律失常的風險

PAREPET研究[29]是一項前瞻性及觀察性的隊列研究，納入了204例缺血性心臟病且左室射血分數(shù)≤35%、擬行ICD治療的患者，均行13N-氨水PET心肌灌注顯像、18F-FDG PET心肌代謝顯像和11C-HED心臟交感神經(jīng)顯像，分別判斷梗死心肌、存活(冬眠)心肌和去神經(jīng)支配的心肌。隨訪4.1年后的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生和未發(fā)生心搏驟停的兩組患者中，心肌梗死和冬眠心肌的體積無明顯差異；而發(fā)生心搏驟?；颊叩娜ド窠?jīng)支配的心肌體積以及去神經(jīng)支配的存活心肌體積較大，且有統(tǒng)計學差異，表明二者能預測心搏驟停的發(fā)生。多因素分析顯示，去神經(jīng)支配的心肌體積可作為心搏驟停的一項獨立預測因子。該研究還構(gòu)建了心搏驟停的風險預測模型，其中包括：去神經(jīng)支配的心肌體積>37.6%、左心室舒張末期容積指數(shù)>99 mL/m2、肌酐>131.7 μmol/L和未接受血管緊張素抑制劑治療這四個預測因子，當存在其中兩個及以上因素時有心搏驟停的高危風險，而四個因素都不存在時則風險較低。

4 心臟交感神經(jīng)顯像在心臟移植中的臨床應用

心臟移植過程中，外科操作切斷了交感神經(jīng)，導致軸突變性，神經(jīng)末梢內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)也很快耗竭，所以移植心臟存在交感神經(jīng)去神經(jīng)化[30]。有研究對5例近期心臟移植的患者進行動態(tài)PET，與健康志愿者相比，發(fā)現(xiàn)移植受者心臟的11C-HED的滯留顯著低于正常心臟[8]，可見交感神經(jīng)顯像劑具有高度的神經(jīng)元特異性。移植后一段時間，移植心臟會發(fā)生交感神經(jīng)再支配[31-32]，從前壁基底段向心尖及外側(cè)進展[33]，且再支配隨著時間的推移而增加[34]。試驗證明，心臟神經(jīng)再神經(jīng)化程度與冠狀動脈血流灌注的改善相關(guān)[35]，神經(jīng)再支配與心臟功能的恢復也顯著相關(guān)[36]，所以交感神經(jīng)顯像或許可在未來用于量化移植心臟的再神經(jīng)化過程，無創(chuàng)性評價心臟功能的恢復，但其臨床價值還有待深入的評估。

5 心臟交感神經(jīng)顯像在心律失常和心肌病中的臨床應用

心房顫動(房顫)表現(xiàn)為心房活動不協(xié)調(diào)，心臟的自主神經(jīng)系統(tǒng)在房顫的發(fā)生和維持中起重要作用。肺靜脈隔離時對采用高頻刺激定位的神經(jīng)節(jié)叢進行射頻導管消融可抑制房顫的復發(fā)，但高頻刺激的特異性和敏感性低，具有侵襲性且耗時較長。已有試驗[37]證明123I-MIBG SPECT/CT可準確及重復性地識別經(jīng)高頻刺激驗證的神經(jīng)節(jié)叢。而且，123I-MIBG顯像對房顫患者危險分層的作用也已被驗證，可用于評估陣發(fā)性房顫患者的預后、導管消融房顫的預后以及房顫消融后的去神經(jīng)/再神經(jīng)狀態(tài)的評估[38]。同樣，前文已述交感神經(jīng)支配障礙也與室性心律失常的發(fā)展有關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)通過SPECT評估的灌注/神經(jīng)支配不匹配可用于識別異常心室活動的區(qū)域[39]，有可能為心律失常底物消融提供指導。此外，在特發(fā)性擴張型心肌病患者中，也有研究發(fā)現(xiàn)低123I-MIBG攝取與不良預后相關(guān)[40]，提示心臟交感神經(jīng)顯像可能有助于對心肌病導致的心衰患者進行危險分層。

6 新型心臟交感神經(jīng)顯像藥物的研發(fā)進展

雖然許多研究已證實心臟交感神經(jīng)顯像在心血管疾病診療過程中具有重要意義，但目前這一技術(shù)在國內(nèi)外還遠未普及。其中最重要的原因是放射性核素顯像劑的供應問題，包括以下幾個方面：一是放射性核素供應困難，如：123I目前在國內(nèi)僅有少量生產(chǎn)，難以滿足需要；二是放射性核素多為超短半衰期，如11C半衰期為20 min，使用單位必須配備現(xiàn)場回旋加速器生產(chǎn)，無法實現(xiàn)商品化配送，因此成本很高；三是制備工藝困難，產(chǎn)率低，如18F-6-多巴胺。因此，必須研制更適合臨床推廣應用的顯像藥物。由于18F半衰期相對較長(110 min)，適于遠程配送，因此成為新型顯像藥物的主要標記核素。

國外正在研究的18F-LMI1195也是一種以NET為靶點的PET顯像劑，體外細胞實驗[36]表明其具有與NE相似的NET結(jié)合能力，以及相似的NET介導的細胞攝取動力學。地昔帕明抑制試驗在兔和非人靈長類動物中證實了與NET結(jié)合的特異性[41]。在神經(jīng)毒素去交感神經(jīng)支配的兔模型顯像中，可觀察到18F-LMI1195心臟攝取顯著減少。一期臨床試驗研究了18F-LMI1195在人體內(nèi)的安全性、毒性、生物分布和輻射劑量[42]，證實18F-LMI1195產(chǎn)生的輻射劑量與其他常用的PET顯像劑相當，健康受試者耐受良好，且肝臟和肺的放射性清除較快，為心臟顯像提供了較低的本底，且心臟圖像質(zhì)量良好。在一篇缺血性心臟病的病例報告[43]中，對比了18F-LMI1195和11C-HED的顯像，發(fā)現(xiàn)兩種顯像劑顯示的去神經(jīng)支配區(qū)域的范圍和嚴重程度基本一致。從目前的研究結(jié)果看，18F-LMI1195很有希望成為實用性更好以及利于普及推廣的心臟交感神經(jīng)顯像藥物。以上所述都是針對于突觸前膜NET的顯像藥物，值得一提的是，還有一類顯像藥物靶向于突觸后膜β腎上腺素受體，如11C-CGP12177、11C-CGP12388和11C-GB67，可用于評估突觸后交感神經(jīng)功能，但它們都還處于動物實驗階段。還有研究發(fā)現(xiàn)突觸前和突觸后交感神經(jīng)功能成像的結(jié)果有所不同[44]，未來還有待更深入的研究。

綜上所述，心臟交感神經(jīng)顯像是目前評價心臟交感神經(jīng)功能獨特的影像學技術(shù)，具有重要的臨床價值。隨著新型顯像藥物的發(fā)展，這一技術(shù)必將會更多地為臨床所應用，發(fā)揮出其不可替代的作用。