李鵬飛，徐寒瑩，李雙娣，成光宇，蘭天野，李洪禹，劉愛(ài)東

（1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，長(zhǎng)春 130117；2.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，長(zhǎng)春 130021；3.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三臨床醫(yī)院，長(zhǎng)春 130117）

心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI）是指心肌在缺血性損傷的可逆階段恢復(fù)供血后造成的損傷[1]。針對(duì)急性心肌缺血性事件，血運(yùn)重建是有效的治療策略。已有研究證實(shí)早期再灌注治療可以有效挽救心肌梗死面積[2]，一定程度上降低了急性心肌梗死的早期死亡率[3]。然而，早在1960 年Jennings 等[4]就觀(guān)察到再灌注會(huì)加速心肌細(xì)胞損傷，這一觀(guān)點(diǎn)也在后續(xù)研究中被不斷驗(yàn)證。再灌注損傷（reperfusion injury，RI）存在著區(qū)別于細(xì)胞缺血性損傷的病理機(jī)制[5]，涉及細(xì)胞電生理、能量代謝、微結(jié)構(gòu)等變化以及氧自由基爆發(fā)性生成等復(fù)雜環(huán)節(jié)[1]，是對(duì)心肌細(xì)胞的二次打擊，使其成為治療的“雙刃劍”。MIRI 嚴(yán)重影響患者臨床獲益水平，并為后期心臟病康復(fù)管理帶來(lái)極大負(fù)擔(dān)[6]。因此，亟需新的干預(yù)措施來(lái)降低MIRI 風(fēng)險(xiǎn)，改善患者的下游生存效果。鐵死亡作為一種新型程序性細(xì)胞死亡形式近年來(lái)受到廣泛關(guān)注[7]?，F(xiàn)有研究表明[8-9]，鐵死亡與多個(gè)器官再灌注損傷機(jī)制存在密切關(guān)聯(lián)。濁邪理論是中醫(yī)學(xué)的重要組成部分，初步形成于秦漢時(shí)期，具有豐富的生理、病理內(nèi)涵及所致獨(dú)立疾病的自身屬性[10]。運(yùn)用濁邪理論搭建鐵死亡機(jī)制與MIRI 的橋梁關(guān)系，對(duì)于拓展MIRI的中醫(yī)論治角度具有重要意義。本文立足于“濁邪”角度探討鐵死亡與MIRI 的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，為中醫(yī)藥參與MIRI 的預(yù)防和治療提供理論依據(jù)。

1 濁邪概念與致病特點(diǎn)

“濁”與“清”相對(duì)，為液體渾濁之意。中醫(yī)學(xué)對(duì)“濁”的闡釋最早可追溯至《內(nèi)經(jīng)》，書(shū)中將“濁”的生理與病理內(nèi)涵進(jìn)行了簡(jiǎn)要區(qū)分[10-11]?！皾帷钡纳砗x有二：《素問(wèn)·經(jīng)脈別論》言“食氣入胃，濁氣歸心，淫精于脈”，可見(jiàn)“濁”為飲食精微物質(zhì)中稠厚的部分。《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇》中“清陽(yáng)出上竅，濁陰出下竅”也可見(jiàn)其還有代謝廢物之意。“濁”的病理含義有二：其一為《靈樞·逆順?lè)适荨分兴浴捌溲谝詽帷?，為血液稠濁之意。其二指陰邪，《靈樞·憂(yōu)恚無(wú)言》中“兩瀉其血脈，濁氣乃辟”既可體現(xiàn)?！秲?nèi)經(jīng)》也設(shè)立了《靈樞·陰陽(yáng)清濁》作為專(zhuān)篇探討了清濁的概念、來(lái)源、陰陽(yáng)屬性與相互關(guān)系，為濁邪理論的發(fā)展奠定了理論基礎(chǔ)?！督饏T要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》中首次提出了“濁邪”之名，其中“清邪居上，濁邪居下”體現(xiàn)出“濁”作為一種病理邪氣具有重著趨下的屬性。

濁邪有“無(wú)形”與“有形”之分，無(wú)形之濁氣氤氳于清竅、臟腑、經(jīng)脈，病狀雖不顯著，但機(jī)體已處于邪氣蓄勢(shì)的量變之態(tài)。若濁氣、濁陰不能及時(shí)消散，結(jié)聚為阻礙氣血津液運(yùn)行的痰、濕、水、瘀，膠結(jié)凝滯形成“濁毒”，此即為濁邪由無(wú)形之態(tài)向有形之實(shí)轉(zhuǎn)變的過(guò)程。濁邪屬陰，病性歸屬為因臟腑虛衰而導(dǎo)致的“因虛致實(shí)”。歷代醫(yī)家對(duì)濁邪的理解存在差異，但并未影響其作為關(guān)鍵致病因素在疾病中的重要作用。濁邪理論現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于糖尿病、肥胖、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、慢性腎臟病的治療[12]，成為中西醫(yī)探討同一疾病不同認(rèn)識(shí)的交流紐帶。

2 鐵死亡概念與調(diào)控機(jī)制

2.1 鐵死亡特征概述 鐵死亡是一種調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡形式，以鐵依賴(lài)性與脂質(zhì)過(guò)氧化物沉積為主要特點(diǎn)。早在2003 年，Stockwell 團(tuán)隊(duì)篩選并鑒定出化合物Erastin 可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的非凋亡性細(xì)胞死亡[13]。在后續(xù)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)鐵螯合劑與親脂性抗氧化劑可以有效阻斷這種細(xì)胞死亡[14]，并在2012 年正式將其命名為“鐵死亡”。鐵死亡的形態(tài)特征以線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)改變?yōu)橹?，包括線(xiàn)粒體體積減小、膜密度增加[7]。鐵死亡的生化特征主要表現(xiàn)為鐵與活性氧（reactive oxygen species，ROS）累積，細(xì)胞抗氧化能力破壞。在遺傳特征方面，Dixon 等人通過(guò)沉默了鐵代謝相關(guān)基因的表達(dá)可對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)性作用，進(jìn)一步證明鐵死亡存在著獨(dú)特的遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和其鮮明的鐵依賴(lài)特征[7]。細(xì)胞死亡是細(xì)胞正常新陳代謝過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)，鐵死亡具有可調(diào)節(jié)性，通過(guò)對(duì)鐵死亡過(guò)程中鐵代謝、脂質(zhì)過(guò)氧化等關(guān)鍵環(huán)節(jié)的調(diào)控，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的有效干預(yù)。

2.2 鐵死亡的調(diào)控機(jī)制 鐵死亡具有復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制，因鐵代謝紊亂而造成的鐵沉積是鐵死亡發(fā)生的第一步驟。細(xì)胞內(nèi)活躍的Fe2+來(lái)源于不穩(wěn)定鐵池、鐵蛋白自噬和含鐵細(xì)胞器代謝降解3 個(gè)主要途徑。細(xì)胞外的Fe3+與轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，Tf）結(jié)合經(jīng)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（transferrin receptor 1，TfR1）進(jìn)入細(xì)胞。內(nèi)涵體上的金屬還原酶3 將Fe3+還原為Fe2+后由二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，存儲(chǔ)于鐵池[15]。過(guò)量鐵可以?xún)?chǔ)存于鐵蛋白能有效避免鐵離子參與ROS 生成，起到保護(hù)性緩沖作用，但鐵蛋白的自噬降解會(huì)增加細(xì)胞內(nèi)鐵含量，增加鐵死亡敏感性[16-17]。Fe2+與通過(guò)Fenton反應(yīng)產(chǎn)生高活性的羥基自由基，可以與細(xì)胞膜脂啟動(dòng)過(guò)氧化反應(yīng)。脂質(zhì)雙分子層的不飽和程度直接影響鐵死亡的敏感性[18]。多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）作為細(xì)胞膜磷脂的主要組成成分，最易受到ROS 攻擊，也是發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化的原料底物[19]。脂質(zhì)過(guò)氧化的啟動(dòng)機(jī)制尚未完全明確，當(dāng)前考慮以酶促或非酶促兩種形式啟動(dòng)，此兩種形式均需要鐵作為催化因子[19]。非酶促方式可能是由Fenton 反應(yīng)產(chǎn)生的自由基啟動(dòng)，在酶促方式中，細(xì)胞色素P450 氧化還原酶、脂氧合酶家族等鐵依賴(lài)性酶類(lèi)發(fā)揮了重要催化作用，這些酶類(lèi)會(huì)加速脂質(zhì)過(guò)氧化物到達(dá)誘發(fā)鐵死亡的臨界閾值[20]。

2.2.1 System xc-/GSH/GPX4 調(diào)控 谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）是一種過(guò)氧化物分解酶，可以分解脂質(zhì)過(guò)氧化物，是鐵死亡的調(diào)控核心因子[18]。GPX4 受到抑制后導(dǎo)致細(xì)胞抗氧化能力減弱[21]。GPX4 以谷胱甘肽（glutathione，GSH）作為底物，GSH 合成直接影響GPX4 活性。胱氨酸是合成GSH 的前體，細(xì)胞外的胱氨酸被胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體（system xc-）攝取并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)部參與GSH 合成。system xc-/GSH/GPX4 也是目前鐵死亡領(lǐng)域內(nèi)研究最為成熟、經(jīng)典的上游調(diào)節(jié)通路，促進(jìn)System xc-，增加GSH 合成，提高GPX4 活性可以降低細(xì)胞氧化損傷風(fēng)險(xiǎn)[18]。system xc-由一條重鏈基因（SLC3A2）和一條輕鏈基因（SLC7A11）組成，可受到多種途徑調(diào)節(jié)，其中與核因子NF-E2 相關(guān)因子（Nrf2）相關(guān)的Nrf2/keap1[22]，與腫瘤抑制因子p53 相關(guān)的p53/SLC7A11[23]是較為代表性的下游通路。

2.2.2 FSP1/CoQ10/NAD（P）H 調(diào)控 鐵死亡抑制蛋白-1（ferroptosis suppressor protein 1，F(xiàn)SP1）是平行于GPX4 的另一個(gè)關(guān)鍵的鐵死亡調(diào)節(jié)因子。在GPX4 失活條件下，F(xiàn)SP1 過(guò)表達(dá)仍起到抗鐵死亡作用，在敲除FSP1 后，GSH 水平也未受到影響[24-25]，可見(jiàn)FSP1 具備獨(dú)立的作用機(jī)制。FSP1 的N 端存在肉豆蔻?；揎椀男蛄?，有助于FSP1 與脂質(zhì)雙分子層結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮抑制脂質(zhì)過(guò)氧化的作用[24]。在抗鐵死亡過(guò)程中，F(xiàn)SP1與輔酶Q10（CoQ10）存在協(xié)同效應(yīng)，F(xiàn)SP1利用NAD（P）H 將CoQ10 還原為泛醇進(jìn)而阻止脂質(zhì)過(guò)氧化傳播[24-25]。FSP1/CoQ10/NAD（P）H 是一條獨(dú)立于GPX4 的新型鐵死亡調(diào)節(jié)通路，然而二者均是通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞抗氧化能力干預(yù)下游脂質(zhì)過(guò)氧化環(huán)節(jié)實(shí)現(xiàn)對(duì)鐵死亡的調(diào)控。

2.2.3 GCH1/BH4 調(diào)控 具有抗氧化性質(zhì)的四氫生物蝶呤（BH4）也可通過(guò)將CoQ10 還原為泛醇的途徑阻滯脂質(zhì)過(guò)氧化物生成。BH4 在酶催化位點(diǎn)存在鐵的情況下，是芳香族氨基酸、神經(jīng)遞質(zhì)和一氧化氮所必需的輔因子[26]，參與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等重要病理過(guò)程[27]。BH4 缺乏可致一氧化氮合酶解偶聯(lián)和ROS生成[28]。GTP 環(huán)化水解酶1（GTP cyclohydrolase1，GCH1）既是BH4 合成的催化酶，也是限速酶，對(duì)于維持人體內(nèi)BH4 動(dòng)態(tài)平衡至關(guān)重要。通過(guò)基因篩選證實(shí)GCH1 是鐵死亡的抑制基因，BH4 與BH2（BH4 的氧化型）是過(guò)表達(dá)GCH1 產(chǎn)生抗鐵死亡作用的來(lái)源[26]。在鐵死亡誘導(dǎo)劑處理的細(xì)胞中，GCH1 過(guò)表達(dá)可以上調(diào)CoQ10 水平，進(jìn)而對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用[26]。另有研究表明[29]，GCH1/BH4受到抑制后會(huì)激活鐵蛋白自噬，進(jìn)而提升細(xì)胞Fe2+水平，增加鐵死亡敏感性。此外，BH4 還具有改善心室舒張功能、抑制心肌纖維化的作用，可以有效預(yù)防MIRI，其具體作用機(jī)制包括阻止血管緊張素Ⅱ浸入心肌，以及對(duì)于PI3K/Akt[30]、cGMP/PKG[31]等通路的調(diào)節(jié)。

3 濁邪理論與MIRI 的病因病機(jī)關(guān)聯(lián)

3.1 中醫(yī)學(xué)對(duì)MIRI 的認(rèn)識(shí) 中醫(yī)學(xué)理論未明確定義“再灌注損傷”的相關(guān)概念，但仍可發(fā)現(xiàn)與其相關(guān)的描述。《素問(wèn)·痹論》：“脈痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于心?！薄队駲C(jī)微義》言：“然亦有病久氣血虛損及素勞作贏弱之人患心痛者，皆虛痛也?！本w現(xiàn)出在已有心系疾病的基礎(chǔ)上有再損傷的表現(xiàn)。MIRI 屬中醫(yī)“胸痹”范疇，其病機(jī)是在臟腑本虛的基礎(chǔ)上濁邪滯留于心之脈絡(luò)，氣血運(yùn)行不暢以致心脈痹阻，引發(fā)心脈痹阻的濁邪可為痰、瘀、濕等纏結(jié)產(chǎn)物。當(dāng)前階段，對(duì)MIRI 的致病濁邪的研究側(cè)重于痰濁與血瘀，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于MIRI 誘發(fā)病因的認(rèn)識(shí)密切相關(guān)。

3.2 濁邪理論與MIRI 的病因病機(jī)關(guān)聯(lián) MIRI 本質(zhì)應(yīng)屬心之血脈病變?；诂F(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論角度，血液是心臟功能活動(dòng)的物質(zhì)前提，血管是心血管病變的解剖基礎(chǔ)。血液成分與循環(huán)狀態(tài)是影響發(fā)揮心臟生理功能的重要因素，血液成分異常會(huì)直接造成血液流變學(xué)改變并影響血管內(nèi)皮的屏障作用與分泌功能?；谥嗅t(yī)學(xué)理論角度，血是有形有質(zhì)的精微物質(zhì)載體，脈為血之運(yùn)行通道，脈絡(luò)與血可相互影響引發(fā)氣血運(yùn)行失常。MIRI 病性為本虛標(biāo)實(shí)，由原發(fā)病引起的心體受損是本虛之因，再灌注后的二次損傷為虛上加實(shí)。機(jī)體在未復(fù)流期間已處于臟腑虛衰的正虛之態(tài)，氣血無(wú)力推動(dòng)血液正常運(yùn)行，局部心肌失養(yǎng)并出現(xiàn)因虛致瘀、因虛濕聚、因虛痰凝等濁邪壅滯的表現(xiàn)，濁邪久滯加重局部氣血運(yùn)行不暢，也可使津液留聚成飲，這均成為后續(xù)復(fù)流階段出現(xiàn)損傷的影響因素。再灌注治療意味著在心脈痹阻之處通過(guò)物理性手段將其再次疏通，使局部氣血運(yùn)行得以復(fù)通。然而，此類(lèi)“破血”“破氣”“豁痰”的治法會(huì)導(dǎo)致氣血驟然沖瀉，體內(nèi)陽(yáng)氣妄動(dòng)進(jìn)而生風(fēng)動(dòng)血，更加耗損人體正氣，加劇陰陽(yáng)失衡狀態(tài)[32]。血液驟然恢復(fù)且血流量高于缺血前水平會(huì)形成局部心肌的充血反應(yīng)，并伴隨著心肌細(xì)胞內(nèi)外的離子環(huán)境、PH值急劇變化，影響細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞的損傷與死亡[33]。經(jīng)過(guò)再灌注治療后心肌仍存在微血管阻塞（microvascular obstruction，MVO），心肌MVO 區(qū)域也伴隨著微血管破壞現(xiàn)象，導(dǎo)致心肌內(nèi)出血進(jìn)而影響心功能[34]。MVO 可以合理解釋再灌注治療后血管中存在的微小栓子對(duì)心肌血液循環(huán)造成的隱患。微栓子與濁邪所具備的黏滯、稠濁之性存在潛在共性，即便在血管再通后也會(huì)加劇了血液的黏聚程度，改變血液流變學(xué)與動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，成為加劇再灌注后心肌損傷的重要原因。

4 濁邪理論與MIRI 鐵死亡的關(guān)聯(lián)

4.1 MIRI 與鐵死亡 心臟是一個(gè)高耗能器官。反復(fù)損傷加劇了心肌細(xì)胞代謝異常，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，這其中就包括了由鐵代謝異常、氧化應(yīng)激反應(yīng)、線(xiàn)粒體損傷等機(jī)制共同介導(dǎo)的鐵死亡[35]。已有研究證明抑制鐵死亡對(duì)MIRI 的保護(hù)性作用[9]，Gao 等發(fā)現(xiàn)應(yīng)用谷氨酰胺（參與合成GSH）分解抑制劑或鐵螯合劑均能夠顯著減輕離體心臟模型的再灌注損傷。受損后的心肌對(duì)于外界刺激的耐受性已明顯降低，細(xì)胞內(nèi)的鐵代謝也隨之發(fā)生變化。已有研究證實(shí)再灌注心肌存在鐵過(guò)載現(xiàn)象[36]。許多鐵調(diào)節(jié)蛋白對(duì)環(huán)境變化十分敏感，缺血缺氧環(huán)境下鐵調(diào)節(jié)蛋白活性降低，Tf 表達(dá)上調(diào)，在缺氧誘導(dǎo)因子 HIF-1α 的刺激下TfR 基因轉(zhuǎn)錄被激活，可達(dá)到常氧環(huán)境下的8 倍[37]，可見(jiàn)細(xì)胞對(duì)鐵的攝取能力增強(qiáng)。在心肌缺血缺氧期間，紅細(xì)胞會(huì)大量裂解并釋放出具有細(xì)胞毒性的血紅素，導(dǎo)致心肌細(xì)胞直接受損并且引起鐵離子水平急劇升高[38]。此外，血紅素加氧酶1（heme oxygenase 1，Hmox1）作為血紅素分解代謝過(guò)程中的限速酶。心肌缺血狀態(tài)下，Hmox1 活性增強(qiáng)，可介導(dǎo)血紅素分解，也會(huì)釋放大量游離鐵[39]。研究表明[35]，應(yīng)用Hmox1 抑制劑或敲除上游調(diào)控分子Nrf2 可減輕心肌細(xì)胞鐵蓄積。在過(guò)量鐵暴露的環(huán)境下，ROS 快速生成并累積，直接增加了心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激的易感性[40]。ROS既是RI的參與者也是病理產(chǎn)物，會(huì)逆向加劇心肌細(xì)胞損傷程度。線(xiàn)粒體是ROS 產(chǎn)生的主要場(chǎng)所，也是細(xì)胞鐵代謝的核心部位，線(xiàn)粒體通過(guò)Fenton/Haber-Weiss 機(jī)制代謝H2O2誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，過(guò)量ROS 會(huì)刺激線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激進(jìn)而導(dǎo)致ROS 生成的惡性循環(huán)。無(wú)論是急性的ROS 暴露還是慢性ROS累積均會(huì)損傷線(xiàn)粒體的生物能力進(jìn)而導(dǎo)致功能障礙，可見(jiàn)線(xiàn)粒體通過(guò)調(diào)控鐵代謝、氧化應(yīng)激反應(yīng)及ROS 生成影響著心肌細(xì)胞鐵死亡[41]。

4.2 濁邪理論與鐵死亡 血液充盈、心氣充沛、脈道通利是心正常行使生理功能的必要保證，由心、血、脈的所構(gòu)成的循環(huán)體系有序運(yùn)行對(duì)人體正常生命活動(dòng)的具有重要意義。在經(jīng)歷了原發(fā)性心肌損傷后，心血生成不足，心氣無(wú)力推動(dòng)，氣血虧耗以致無(wú)法保證心之血脈系統(tǒng)有序運(yùn)轉(zhuǎn)，人體處于陰陽(yáng)失衡，正氣虧損的病理狀態(tài)。心肌因缺血缺氧損傷而出現(xiàn)的紅細(xì)胞大量裂解、線(xiàn)粒體的氧化應(yīng)激反應(yīng)、白細(xì)胞與炎癥因子的趨化作用、PH 值急劇變化引發(fā)酸中毒等表現(xiàn)都會(huì)損傷人體正氣，也是誘發(fā)MIRI 的危險(xiǎn)因素。血管再通后血流會(huì)迅速涌入血管，Bolli 等[42]報(bào)道再灌注后最初10 分鐘就可見(jiàn)到驟然產(chǎn)生的大量ROS，這些ROS 在后續(xù)出現(xiàn)的心肌頓抑中起到重要作用。

在MIRI 過(guò)程中，多種細(xì)胞異常代謝互為影響，使心肌細(xì)胞呈現(xiàn)出鐵過(guò)載、抗氧化能力降低的狀態(tài)，為誘導(dǎo)鐵死亡營(yíng)造出有利環(huán)境。鐵沉積、大量ROS 及脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物是心肌細(xì)胞鐵死亡的代表性病理產(chǎn)物，也是導(dǎo)致細(xì)胞死亡的直接原因。毒性代謝產(chǎn)物在細(xì)胞內(nèi)的沉積與中醫(yī)理論對(duì)于痰、瘀、濕等濁邪痹阻心脈而致胸痹發(fā)病的觀(guān)點(diǎn)不謀而合。脈道為氣血運(yùn)行之通道，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中“血管”的生理功能相同[43]。毒性病理產(chǎn)物會(huì)損傷血管內(nèi)皮功能，加劇動(dòng)脈粥樣硬化程度、誘導(dǎo)易損斑塊形成。濁邪阻滯可致脈絡(luò)狹窄或閉塞則影響血液正常循環(huán)，中醫(yī)學(xué)稱(chēng)之為“脈道艱澀不利”。痰是人體物質(zhì)代謝過(guò)程異常時(shí)產(chǎn)生的過(guò)量病理性產(chǎn)物的累積，既是致病因素也是誘發(fā)其他類(lèi)型濁邪產(chǎn)生的重要條件?，F(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道顯示[44]，血脂、血糖、免疫球蛋白、病毒感染后大量復(fù)制的抗原抗體等均是痰濁產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)，而ROS 等機(jī)體代謝產(chǎn)物被視為是啟動(dòng)病理產(chǎn)物的痰向致病因素的痰轉(zhuǎn)變的激活劑，這與中醫(yī)學(xué)對(duì)“濁邪”向“濁毒”的轉(zhuǎn)變過(guò)程的認(rèn)識(shí)存在潛在的共通點(diǎn)，也是值得中醫(yī)研究者開(kāi)展科學(xué)研究的創(chuàng)新角度。血瘀是各種原因而導(dǎo)致的血液運(yùn)行不暢，停滯于局部的表現(xiàn)，血瘀的成因與局部的微循環(huán)障礙、血液動(dòng)力學(xué)和血液成分異常相關(guān)[45]。鐵死亡過(guò)程中的脂質(zhì)過(guò)氧化作用與濁邪化毒病因機(jī)制存在潛在共通性，脂質(zhì)過(guò)氧化物是濁邪質(zhì)變化毒的產(chǎn)物，鐵死亡過(guò)程中涉及的鐵代謝、脂代謝紊亂、抗氧化功能損傷是濁邪致病潛在的生物學(xué)機(jī)制，也是日后亟待驗(yàn)證的重要課題。

5 小結(jié)

濁邪理論內(nèi)涵廣泛。本文對(duì)濁邪的生理、病理特性進(jìn)行簡(jiǎn)要分析，闡述了鐵死亡的特征與調(diào)控機(jī)制，并通過(guò)分析MIRI中醫(yī)病因病機(jī)、鐵死亡的中醫(yī)學(xué)內(nèi)涵，運(yùn)用濁邪致病特點(diǎn)解釋了MIRI 與鐵死亡的關(guān)聯(lián)。細(xì)胞死亡對(duì)于疾病發(fā)生發(fā)展起到至關(guān)重要的作用。鐵死亡是MIRI 過(guò)程中的關(guān)鍵細(xì)胞死亡類(lèi)型，探究鐵死亡調(diào)控機(jī)制，對(duì)于日后開(kāi)展中醫(yī)藥預(yù)防、改善MIRI 后的心功能降低有長(zhǎng)遠(yuǎn)意義。本課題組在前期致力于研究具備宣痹、通瘀、化濁功效的中藥復(fù)方在改善血液流變學(xué)、預(yù)防血栓形成、促進(jìn)血管新生等方面的作用機(jī)制。血液流變學(xué)與血液成分的異常是濁邪生成的直接原因，鐵離子、血脂蛋白等血液成分是參與鐵死亡過(guò)程的主體元件，可見(jiàn)濁邪與鐵死亡存在共有的物質(zhì)基礎(chǔ)。濁邪膠結(jié)凝聚，漸成濁毒的過(guò)程與脂質(zhì)過(guò)氧化物過(guò)量沉積損傷細(xì)胞存在潛在聯(lián)系。以痰、瘀、濕、氣等濁邪的生成作為切入角度探究MIRI 鐵死亡過(guò)程中出現(xiàn)的鐵代謝異常、氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞抗氧化能力受損等關(guān)鍵環(huán)節(jié)具有廣闊的研究前景與良好的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值，在日后的研究中，中醫(yī)研究者們也可繼續(xù)拓展研究思路，將濁邪的病理特性與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論中MIRI 的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行結(jié)合，以求新的突破。