王瀟文 邱天明

兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤是僅次于白血病的第二常見兒童惡性腫瘤，是兒童腫瘤相關(guān)死亡的主要原因。2022年7月12日美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)發(fā)布了《2023.V1 NCCN臨床實踐指南：兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤》(以下簡稱指南)。指南是專門針對兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的首份臨床實踐指南，對于兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的治療意義重大。指南重點闡述了兒童彌漫性高級別膠質(zhì)瘤(diffuse high grade glioma,DHGG)的流行病學、分型、診斷、治療等內(nèi)容。本文對其進行簡要解讀，以便幫助從事于兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的相關(guān)臨床工作人員更好地理解和應用指南中的內(nèi)容。

一、兒童DHGG的流行病學特點

兒童DHGG的發(fā)病率約為1.8/10萬人[1]。在兒童(年齡<19歲)腦腫瘤中，兒童DHGG約占14.8%，預后較差，5年總生存率<20%，其預后因素與發(fā)病年齡(年齡<3歲和>13歲)、腫瘤位置、性別、切除范圍和基因改變相關(guān)。此外，兒童DHGG的遺傳危險因素包括但不限于：1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)、Li-Fraumeni綜合征、Turcot綜合征、Lynch綜合征、體質(zhì)錯配修復缺陷(cMMRD)及電離輻射暴露等。

二、兒童DHGG的分子分型

根據(jù)第五版(2021)WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類，腦膠質(zhì)瘤分為成人型與兒童型，成人仍保留膠質(zhì)母細胞瘤(Glioblastoma，GBM)這一概念，兒童病人則不再使用[2]。第4版(2016)中的兒童膠質(zhì)母細胞瘤(GBM，WHO Ⅳ級)和兒童彌漫性中線膠質(zhì)瘤(DMG，WHO Ⅳ級)都歸屬于第五版(2021)中的兒童彌漫性高級別膠質(zhì)瘤(DHGG，WHO Ⅳ級)。第5版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中，兒童DHGG可分為4型[3-4]：(1)彌漫性中線膠質(zhì)瘤，伴H3K27變異；該類型符合，發(fā)生于腦部中線位置、呈彌漫性生長、具有膠質(zhì)瘤病理學特征和H3K27分子變異4個特點；病人對各種臨床治療方法均不敏感，一般預后很差，2年生存率<10%。目前有較多的靶向藥物和臨床免疫治療的研究，ONC-201，IDO1抑制劑和CAR-T療法可能有治療潛力。(2)彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3G34突變型；該類型好發(fā)于較年長兒童和青年人的大腦半球，發(fā)病機制與組蛋白H3.3錯義突變(H3.3G34突變)及PDGFRA共同驅(qū)動相關(guān)，常伴其他分子改變?nèi)纾篈TRX表達缺失、p53過表以及MGMT啟動子的甲基化等。該類型對ONC-201不敏感，對替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)治療可能獲益。(3)彌漫性兒童高級別膠質(zhì)瘤，H3及IDH野生型；該類型侵襲性較強，好發(fā)于大腦半球，此前被稱為兒童GBM；目前根據(jù)分子改變可以分為兒童GBM_MYCN(MYCN擴增)、兒童GBM_RTK1(PDGFRA擴增)和兒童GBM_RTK2(EGFR擴增)，病人一般預后不良；(4)嬰兒型半球膠質(zhì)瘤；該類型好發(fā)于新生兒和嬰兒大腦半球，發(fā)病機制為受體酪氨酸激酶(RTK)驅(qū)動，通常攜帶受體酪氨酸激酶基因融合，包括ALK、NTRK1/2/3、ROS1和MET4等。目前有3種亞型：分別為ALK/ROS1/NTRK/MET融合的腫瘤、大腦半球RAS/MAPK驅(qū)動的腫瘤、中線RAS/MAPK驅(qū)動的腫瘤；研究表明驅(qū)動腫瘤生長的這些激酶改變，很有希望成為治療的潛在靶點[5]。

三、兒童DHGG的整合診斷

兒童DHGG的標準診斷應包括：(1)組織病理學(HE)；(2)免疫組化(IHC)；(3)分子基因檢測(二代測序NGS和甲基化)。正常情況下，一般先行腫瘤的組織病理學和免疫組化檢測，再行分子基因檢測。免疫組化的結(jié)論，需要分子基因檢測來進一步核實和確診；標本不足的情況下，可考慮減少免疫組化的檢測項目(尤其是與分子檢測重合的項目)；針對免疫組化，指南建議對BRAF V600E、H3K27me3(及H3K27M)、INI1(SMARCB1)及IDH1 R132H等生物標志物進行檢測。這些檢測對于確定高級別和低級別膠質(zhì)瘤，以及發(fā)現(xiàn)預后和治療相關(guān)的分子變異至關(guān)重要。

不同于成人GBM主要關(guān)注IDH突變及MGMT甲基化的改變，兒童DHGG感興趣的關(guān)鍵基因數(shù)量較多，變異類型多樣(包括點突變、插入/缺失、拷貝數(shù)變化和融合)，因此，分子基因檢測在兒童DHGG的診斷中意義重大[6]。目前，該《指南》推薦使用NGS來檢測ROS1、MET、NTRK1/2/3、ALK和FGFR1/2/3融合變異；推薦使用RNA測序和高分辨率拷貝數(shù)陣列方法來檢測融合及拷貝數(shù)變異；DNA甲基化分析雖可提供更客觀、更準確的腫瘤分類，但目前暫不列入一線檢測推薦。指南強烈建議，在臨床背景下(家族史等)，兒童DHGG要考慮進行胚系基因檢測來確定遺傳性癌癥風險[7]。指南也特別提醒NGS檢測并不一定都能區(qū)分胚系變異和體系變異(例如tumor-only NGS檢測方法)。因此，兒童DHGG的診斷，是基于組織病理、免疫組化、分子病理的整合診斷，這不僅對腫瘤進行精準的分類，有效指導后續(xù)輔助治療，還能對判斷病人預后及遺傳咨詢等提供有效信息。

四、兒童DHGG的治療

兒童DHGG具有進展迅速，治療復雜，預后較差等特點。針對初發(fā)腫瘤，目前該《指南》推薦的治療手段包括外科手術(shù)及輔助治療。外科手術(shù)的目標包括，(1)安全前提下最大限度地切除腫瘤，這是兒童DHGG治療的關(guān)鍵，(2)術(shù)中獲取足夠的組織，以明確病理診斷及完善分子基因檢測。但有一特殊病種，彌漫性腦橋內(nèi)生型膠質(zhì)瘤(Diffused intrinsic pontine glioma，DIPG)，由于它具有獨特的影像學改變，因此一旦能影像學確診，則無需外科手術(shù)，可直接進行放療。

1.兒童DHGG的輔助治療：指南強調(diào)了臨床試驗的重要性，同時推薦基于整合診斷的個體化輔助治療方案；具體如下：(1)針對兒童DHGG(除彌漫性中線膠質(zhì)瘤伴H3K27變異型，以及橋腦位置的腫瘤外)；3歲是一個關(guān)鍵點，年齡>3歲的患兒，建議行標準的放療，后續(xù)可予以化療(同步+輔助TMZ±洛莫司汀)[8-9]、靶向治療(靶向藥物±TMZ同步)。而年齡<3歲的患兒，建議延遲放療(到3歲以上)，期間可以行單純的系統(tǒng)性化療(環(huán)磷酰胺/長春新堿/順鉑/依托泊苷，或者長春新堿/卡鉑/替莫唑胺)[10-11]，或者單純的靶向治療(靶向藥物)。(2)針對彌漫性中線膠質(zhì)瘤伴H3K27變異型；病灶是否位于橋腦是一個重要因素，病灶位于非腦橋的患兒，建議行標準的放療，后續(xù)可予以單純化療(同步+輔助TMZ±洛莫司汀)[8-9]、靶向治療(靶向藥物±TMZ同步)，也可僅單純放療。病灶位于腦橋的彌漫性中線膠質(zhì)瘤伴H3K27變異的患兒，與其他病灶同樣位于腦橋的患兒(彌漫性兒童高級別膠質(zhì)瘤，H3及IDH野生型，以及影像診斷為DIPG，未手術(shù)無組織病理的)；建議行標準的放療。

2.兒童DHGG的放療：年齡>3歲的患兒可行放療。(1)初發(fā)的，非DIPG/DMG的DHGG患兒，建議術(shù)后4～8周，盡快放療，盡可能使用同步補量照射技術(shù)(Simultaneous integrated boost,SIB)。(2)復發(fā)的患兒，姑息性的再次放療(20-30Gy)能緩解臨床癥狀，增加無進展生存期(Progression-Free-Survival，PFS)，但對增加總生存期(Overall-Survival，OS)效果有限。(3)DIPG/DMG患兒：建議一旦確診，盡快放療；盡可能使用三維調(diào)強技術(shù)(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)。(4)質(zhì)子治療，可考慮用于預后較好的一類病人(IDH突變，1p/19q共缺失，年齡越小的病人)

3.兒童DHGG的靶向治療及免疫治療：靶向及免疫治療目前主要是基于BRAF V600E突變、NTRK融合和超突變生物標志物的治療方案[12-15]。(1)BRAF V600E突變的患兒，可以使用達拉非尼+曲美替尼或維莫非尼進行靶向治療，而無需化療。(2)攜帶有NTRK融合的患兒，可以使用拉羅替尼或恩曲替尼進行靶向治療，而無需化療。(3)攜帶有超突變的患兒，則可以考慮使用免疫檢查點抑制劑進行治療，如納武利尤單抗或帕博利珠單抗進行免疫治療，但需要化療。

4.復發(fā)或進展性疾病的治療：除兩類被歸屬為是成人型膠質(zhì)瘤(IDH突變合并1p/19q共缺失的少突膠質(zhì)細胞瘤，以及IDH突變的星形細胞瘤)外，其余復發(fā)或進展的兒童DHGG，如果原位復發(fā)且能手術(shù)的，推薦再次手術(shù)治療；原位復發(fā)不能手術(shù)，彌漫或多灶復發(fā)生長的，則不推薦手術(shù)；后續(xù)根據(jù)情況，若再次復發(fā)且可手術(shù)，仍可再次手術(shù)；也可以單獨行化療、再次放療、靶向治療等[16]；而一般情況較差的患兒，則考慮行姑息治療(依托泊苷，貝伐單抗，洛莫司汀/卡莫司汀)[17]。

2023.V1版指南是繼兒童急性淋巴細胞白血病、兒童侵襲性成熟B細胞淋巴瘤、兒童霍奇金淋巴瘤和腎母細胞瘤指南發(fā)表后，NCCN發(fā)布的第5項針對兒童腫瘤的指南，它整合了兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤相關(guān)學科的最新文獻，包括兒童神經(jīng)腫瘤學、兒童放射治療學、病理學和兒童神經(jīng)外科學，對兒童DHGG的規(guī)范診治有重要的指導作用。首先，指南明確了兒童膠質(zhì)瘤的潛在分子改變與成人不同，強調(diào)了兒童DHGG的診斷，必須基于組織病理學、免疫組織化學和分子基因檢測；其次，指南詳細地推薦了基于整合診斷的術(shù)后個體化輔助治療方案，其中分子分型，年齡是否<3歲，病變是否位于腦橋，基因檢測是否有靶標等是后續(xù)治療的關(guān)鍵因素；最后，指南也強調(diào)了臨床試驗的重要性。雖然靶向治療仍然有限，但臨床試驗分層越來越依賴于分子特征，強烈鼓勵有條件的病人參與臨床試驗。當然，目前指南僅針對兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中的DHGG，并未涵括其他兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，如兒童DLGG，髓母細胞瘤、生殖細胞腫瘤、室管膜瘤等；但相信這份兒童DHGG的指南是一個重要的開端，隨著兒童神經(jīng)腫瘤相關(guān)學科的進步發(fā)展，在未來不久，其他兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤治療指南也必將陸續(xù)推出。這同時也鞭策著我們多開展高質(zhì)量的多中心、大樣本的臨床研究并制訂符合我國實情的診療指南，在推動我國兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤診療發(fā)展的同時，也為世界范圍的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤診治提供更多來自中國的高級別循證醫(yī)學證據(jù)。