沈浩元 胡超華

乳腺癌的外科治療經(jīng)歷了腫瘤按解剖部位有序播散的Halsted時代、放療參與下的局部手術(shù)范圍不斷縮小的后Halsted時代、Fisher通過基礎(chǔ)研究提出腫瘤的播散是無序的全身性疾病理念下的保乳前期時代、NSABP B-06研究Milan研究等一系列臨床研究證實了保乳的長期安全性的保乳時代，從擴大根治術(shù)、改良根治術(shù)、保乳術(shù)、前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)到現(xiàn)在的標準全身治療保駕護航下的個體化、精準化局部治療，乳腺外科正在朝著治愈率越來越高、局部手術(shù)范圍越來越小、乳房重建技術(shù)的新時代邁進。

一、導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)的局部治療

DCIS約占新診斷乳腺癌的20%，被認為是一種浸潤前病變，其本身并不威脅生命。文獻報道，空芯針穿刺診斷為DCIS的病人，術(shù)后病檢升級為浸潤性癌的比例高達18%，其中高級別、ER(-)、PR(-)DCIS病人更容易診斷升級為浸潤性癌，提示DCIS如果僅根據(jù)空芯針穿刺結(jié)果來決定局部手術(shù)范圍，則意味著至少18%的病人被低估[1]。一篇DCIS的長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，35 024例DCIS病人中，最終有2 076例(5.9%)進展為浸潤性乳腺癌，而死于乳腺癌者有310例(0.89%)。保乳+放療、保乳不加放療、全乳切除三種局部治療策略15年累計復(fù)發(fā)率分別為7.1%、9.4%、2.8%[2]。DCIS行保乳手術(shù)后放療的價值一直存在爭議， Lawrence J等報道了低臨床和低病理風(fēng)險DCIS保乳術(shù)后不加放療隨訪12年結(jié)果提示同側(cè)乳房復(fù)發(fā)24.6%、浸潤性同側(cè)乳房復(fù)發(fā)13.4%，提示DCIS保乳術(shù)后不加放療復(fù)發(fā)風(fēng)險明顯高于放療者[3]。2022年NCCN指南將保乳+放療作為DCIS局部治療的1類推薦。

二、DCIS的保乳切緣

DCIS的保乳切緣是否應(yīng)有更高標準，比如2 mm、5 mm、10 mm，文獻報道仍有爭議。一篇Meta分析4 660例保乳手術(shù)+術(shù)后放療DCIS，隨訪觀察同側(cè)乳房局部復(fù)發(fā)率,結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2 mm的切緣復(fù)發(fā)率明顯低于<2 mm的切緣。當(dāng)切緣擴大到5 mm時，復(fù)發(fā)率并沒有明顯獲益[4]。另一篇Meta分析顯示，與切緣寬度>2 mm的DCIS病人相比，切緣寬度>10 mm能顯著降低病人的復(fù)發(fā)率[5]。ASCO專家組對切緣寬度和復(fù)發(fā)率進行Meta分析顯示，2 mm的切緣寬度局部復(fù)發(fā)風(fēng)險最低，更大的切緣并不會顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險[6]。一項前瞻性管理的癌癥中心數(shù)據(jù)比較切緣<2 mm和≥2 mm的局部復(fù)發(fā)率以及放療的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在總體人群及放療組，二者無差異，但在沒有放療組，切緣<2 mm時局部復(fù)發(fā)率升高。該研究提示，對于DCIS保乳術(shù)后發(fā)現(xiàn)切緣<2 mm時，常規(guī)附加手術(shù)可能不適用于接受放療的病人，但對于放棄放療的病人則應(yīng)進行常規(guī)附加手術(shù)[7]。

目前NCCN指南及2021年中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范均推薦DCIS的保乳安全切緣為2 mm，但對于部分基地或表面切緣不足2 mm又無法進一步補充切緣時，<2 mm的切緣也是可以接受的[8]。

三、前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph nodes，SLN)微轉(zhuǎn)移時的腋窩處理

SLN微轉(zhuǎn)移時腋窩非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率約13%～20%，進一步的腋窩淋巴結(jié)清掃(ALND)可能會使部分病人分期提高，進而改變輔助治療決策，但ALND是否能給病人帶來生存獲益尚不確定。IBCSG 23-01研究主要探討SLN微轉(zhuǎn)移 (≤2 mm)時的腋窩處理方法，共入組934例病人分為臨床隨訪組和ALND組，研究結(jié)果提示兩組10年DFS分別為 76.8% 和74.9%,提示當(dāng)SLN微轉(zhuǎn)移時，豁免ALND是安全的[9]。因此,2022年NCCN指南建議僅發(fā)現(xiàn)SLN微轉(zhuǎn)移時，不再需要腋窩手術(shù)。但2021年中國抗癌協(xié)會乳腺癌診療指南與規(guī)范建議SLN微轉(zhuǎn)移病人接受保乳手術(shù)(聯(lián)合全乳放療)時，可不施行ALND，如僅行全乳切除未放療時，大多數(shù)中國專家建議腋窩處理同宏轉(zhuǎn)移[8]。

四、SLN 1～2枚宏轉(zhuǎn)移：ALND 或腋窩放療

SLN宏轉(zhuǎn)移病人腋窩非前哨淋巴結(jié)(no sentinel lymph nodes，nSLN)轉(zhuǎn)移概率明顯升高，因此ALND是SLN宏轉(zhuǎn)移病人的最常用腋窩處理方式。AMAROS研究入組1425例浸潤性導(dǎo)管癌(IDC)、T1/T2、cN0、保乳術(shù)/乳房切除術(shù)、前哨1～2枚宏轉(zhuǎn)移病人，分為ALND組和腋窩放療組，結(jié)果提示兩組腋窩復(fù)發(fā)率分別為0.54%和1.03%， 5年的DFS和OS分別為86.9%、93.3% vs 82.7%，92.5%,均無統(tǒng)計學(xué)差異[10]。ACOSOG Z0011研究入組891例IDC、T1/T2、cN0、保乳術(shù)、前哨1～2枚宏轉(zhuǎn)移病人，分為僅行前哨組和ALND組，結(jié)果提示，兩組10年OS和DFS分別為86.3%，80.2%，vs 83.6%，78.2%，無統(tǒng)計學(xué)差異[11]。OTOASOR研究共入組526例IDC、cN0、cT≤3 cm、保乳術(shù)/乳房切除術(shù)、前哨N1、Ⅰ-Ⅱ期病人，隨機分為ALND組和腋窩放療組，結(jié)果提示兩組腋窩復(fù)發(fā)率為2.0%、1.7%，8年的DFS和OS分別為72.1%、77.9%和77.4%，84.8%，均無統(tǒng)計學(xué)差異[12]。因此2021年中國抗癌協(xié)會乳腺癌診療指南與規(guī)范建議對于未接受過新輔助治療的臨床T1/T2、cN0、前哨1～2枚宏轉(zhuǎn)移且會接受后續(xù)進一步輔助全乳放療及全身系統(tǒng)性治療的保乳病人，可免除ALND。對于接受乳房切除術(shù)的1～2枚SLN宏轉(zhuǎn)移病人，如果ALND獲得的預(yù)后資料不改變治療決策且病人同意不行ALND，腋窩放療可以作為ALND的合理替代[8]。

五、新輔助治療(NAT)后的前哨淋巴結(jié)活檢(SLNB)

NAT后的SLNB主要關(guān)注的問題是前哨淋巴結(jié)的檢出率和假陰性率(FNR)。SENTINA研究主要研究SLNB的FNR，分為四組：A組NAT前cN0，NAT前SLNB為pN0,NAT后腋窩不處理；B組NAT前cN0，NAT前SLNB為pN1，NAT后SLNB+ALND；C組NAT前cN1或cN2，NAT后轉(zhuǎn)為cN0，行SLNB+ALND；D組NAT前cN1或cN2，NAT仍為cN+，行ALND。結(jié)果顯示：A組SLNB檢出率99.1%；B組兩次前哨，新輔前SLNB檢出率99.1%，新輔助后SLNB檢出率60.8%，F(xiàn)NR 51.6%；C組SLNB檢出率80.1%，F(xiàn)NR 14.2%[13]。有研究顯示，新輔前和新輔后兩組SLN檢出率分別為98%和95%，SLN陰性率分別為54% 和67%，ALND或腋窩放療的比例分別為45% 和33%，提示NAT后行SLNB病人SLN檢出率稍低，但其保腋的概率更大[14]。

乳腺癌NAT可使40%的病人達到病理學(xué)完全緩解(pathologic complete response，PCR)，將腋窩淋巴結(jié)陽性轉(zhuǎn)為陰性，對于NAT前cN+，NAT后轉(zhuǎn)為cN0的病人，能否進行SLNB，一項META分析顯示NAT前cN1新輔后轉(zhuǎn)為cN0病人，其總體SLN檢出率為90%，F(xiàn)NR為14%，亞組分析顯示，單染法FNR為19%，雙染法為11%，當(dāng)SLN=1、2、3時，F(xiàn)NR分別為20%、12%、4%[15]。PEONY研究也發(fā)現(xiàn)，在NAT后腋窩淋巴結(jié)由陽性轉(zhuǎn)為陰性的HER2陽性病人中，使用了雙示蹤劑SLN檢出率100%，總體FNR為17.2%。當(dāng)檢出SLN分別為1、2、≥3時，F(xiàn)NR分別為33.3%、14.3%和0[16]。2021年召開的St.Gallen會議對于NAT前cN+但NAT后轉(zhuǎn)為cN0的病人，多數(shù)專家支持在檢出≥3個陰性SLN時可豁免ALND。

新輔后SLN 1～2枚陽性時，能否以放療替代腋窩清掃？ 2021年召開的St.Gallen會議進行了專家投票，若SLN微轉(zhuǎn)移(<2 mm)或僅有孤立腫瘤細胞，分別有60%和89%的專家同意免除ALND。若SLN宏轉(zhuǎn)移，73%的國際專家建議直接行ALNB[17]。

六、NAT后的保乳

NAT的一個重要目的就是降期保乳，但乳腺外科醫(yī)生往往擔(dān)心復(fù)發(fā)風(fēng)險高、切緣陽性等問題而心生畏懼。一項美國安德森癌癥中心的340例NAT后保乳數(shù)據(jù)顯示，僅4%的病人切緣陽性，5年的無同側(cè)乳房復(fù)發(fā)生存率和無局部復(fù)發(fā)生存率分別為95%和91%。該研究還發(fā)現(xiàn)，與復(fù)發(fā)相關(guān)的危險因素包括cN2-3、新輔后殘余腫瘤直徑>2 cm、殘余腫瘤為多灶、切片上的脈管侵犯[18]。一項來自早期乳腺癌臨床試驗協(xié)作組(EBCTCG)的Meta分析對比了新輔助化療和輔助化療病人的保乳率和局部復(fù)發(fā)率(LR)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新輔助化療的病人有更高的保乳率，和更高的LR，但二者的15年遠處復(fù)發(fā)率、乳腺癌死亡率、任意疾病死亡率均無統(tǒng)計學(xué)差異[19]。因此，在合適的人群中，新輔助治療后的保乳是安全可行的。

NAT后保乳的切緣寬度是否會影響局部復(fù)發(fā)率和生存率，一項NAT后保乳研究顯示，總體人群局部復(fù)發(fā)率9.9%，遠處轉(zhuǎn)移率16.8%，當(dāng)切緣分別為<1 mm、1～2 mm、>2 mm時無局部復(fù)發(fā)生存率和無事件生存率無統(tǒng)計學(xué)差異[20]。在臨床實踐中，NAT降期后實施保乳手術(shù)需要詳細的NAT前后原發(fā)病灶的定位和療效評估，以及規(guī)范化的病理學(xué)切緣評估。更多專家認同切緣陰性的定義為“no ink on tumor”，也有部分專家認為2 mm及以上是相對安全的切緣[21]。

七、NAT后手術(shù)時機的選擇

大量臨床數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌NAT與術(shù)后輔助治療相比病人的無病生存(DFS)率與總生存率(OS)差異無統(tǒng)計學(xué)意義[22]。乳腺癌NAT完成至手術(shù)間隔時間(TTS)與病人長期生存的關(guān)系目前文獻報道不一，C.Omarini等[23]研究顯示， TTS>21天組較TTS≦21天組OS和RFS明顯更差。但Katherine 等[24]將NAT Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌分為TTS≤4周、4～6周、≥6周3組，結(jié)果3組5年OS和DFS無統(tǒng)計學(xué)差異，而當(dāng)TTS大于8周時，其總生存率明顯更差。

NAT過程中，對于療效良好的病人，建議完成既定的NAT方案[8]。對于療效欠佳的病人，更換治療方案是否有效成為選擇手術(shù)還是繼續(xù)化療的關(guān)鍵。GeparTrio試驗評估了根據(jù)NAT反應(yīng)更換全身治療方案的療效，病人接受2個周期TAC方案治療后經(jīng)超聲評估療效，對臨床治療有效的病人繼續(xù)完成4或6個周期TAC方案化療后手術(shù)。無效的病人隨機接受4個周期TAC或4個周期NX(長春瑞賓聯(lián)合卡培他濱)方案的化療，然后接受手術(shù)治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對2個周期TAC方案治療有效的病人，延長2個周期TAC的強化治療后未提高pCR率和保乳率。對于治療反應(yīng)欠佳的病人，更改方案為NX也未改善pCR率和保乳率，DFS有的延長，但未改善OS。該研究提示，對于NAT療效理想的病人延長療程不可取，但療效不佳的病人及時更換全身治療方案是有必要的[25]。

有研究提示，NAT可能通過促進乳腺原發(fā)腫瘤釋放細胞外囊泡，如外泌體，促進腫瘤的轉(zhuǎn)移。也可通過改變腫瘤微環(huán)境促進疾病的進展[26-27]。因此，在NAT過程中，不能為了達到pCR而延長治療周期，延誤病人手術(shù)的時機，適時停止NAT，及時行手術(shù)治療至關(guān)重要。

八、年輕乳腺癌的處理

目前多數(shù)研究表明，年輕是保乳手術(shù)后局部復(fù)發(fā)的高危因素。一項研究顯示，保乳術(shù)后5年LR為2.1%，其中年齡23～46歲、47～54歲、55～63歲、64～88歲5年LR分別為5%、2.2%、0.9%、0.6%[28]。另一項研究報道了1 000例年齡<35歲乳腺癌，含保乳手術(shù)或全乳切除術(shù)，結(jié)果提示，總體人群術(shù)后5年LR為3.5%，HR(-)/HER(2+) LR為5.6%，三陰性為3.4%，HR(+)無論HER2狀態(tài)為1%[29]。POSH研究比較了年輕乳腺癌保乳對比全乳切除的復(fù)發(fā)風(fēng)險，結(jié)果提示，雖然保乳組LR高于全乳切除組，但保乳組的無遠處轉(zhuǎn)移病間隔和總生存率卻優(yōu)于全乳切除組[30]。

年輕乳腺癌，特別是有BRCA基因突變的年輕乳腺癌，行預(yù)防性對側(cè)乳房切除術(shù)(CPM)比例較高。一項來自國家癌癥數(shù)據(jù)庫的14 627例年齡≤45歲乳腺癌病人，其中29.7%的病人行CPM，但結(jié)果提示，CPM對年輕的早期乳腺癌病人沒有生存益處，對ER(-)的病人也沒有益處[31]。

九、Ⅳ期乳腺癌的手術(shù)治療

手術(shù)治療是否能改善Ⅳ期乳腺癌的生存率目前文獻報道不一。印度TATA NCT00192778研究共入組350例初診Ⅳ期乳腺癌，首先進行全身治療，全身治療有效者再分為接受局部手術(shù)治療和不接受局部手術(shù)治療兩組，結(jié)果提示，沒有證據(jù)表明對一線化療有反應(yīng)的Ⅳ期乳腺癌進行手術(shù)治療會影響病人的總體生存率[32]。土耳其MF07-01研究，共入組278例初診Ⅳ期乳腺癌，一組先接受局部手術(shù)治療再行全身治療，另一組只進行全身治療，顯示原發(fā)灶手術(shù)治療顯著改善生存率，亞組分析顯示，ER/PR(+)，HER2(-)，年齡<55歲，僅單發(fā)骨轉(zhuǎn)移亞組手術(shù)獲益更明顯[33]。Whitney等[34]將原發(fā)腫瘤完整且在診斷后12個月仍存活的初診IV期乳腺癌病人按治療順序分為三組：先全身再手術(shù)治療、先手術(shù)再全身治療、單獨全身治療。結(jié)果提示，三組5年OS分別為44.5%、41.1%、27.5%，10年的OS分別為20.2%、14.4%、8.5%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。2022年發(fā)表的EA2108研究，共入組256例初診IV期乳腺癌病人，先進行4～8個月的全身治療，病情穩(wěn)定者分為兩組，一組行原發(fā)灶手術(shù)，另一組繼續(xù)全身治療，結(jié)果提示兩組3年OS分別為68.4%、67.9%，無統(tǒng)計學(xué)差異，3年的局部區(qū)域進展率分別為16.3%、39.8%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義,提示對原發(fā)灶進行手術(shù)治療并不能提高轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人的生存率，雖然它與改善局部區(qū)域控制有關(guān)[35]。

十、植入物乳房重建術(shù)后放療的時機

放療可造成胸壁組織損傷和假體損傷,放療引起的假體損傷中，近期并發(fā)癥包括感染、血腫、假體移位、假體外露等，遠期并發(fā)癥包括假體包膜攣縮、假體泄漏或破裂、感染等。對于植入物乳房重建術(shù)后放療時機的選擇目前尚存爭論。一項Meta分析提示，擴張器放療和假體放療兩組重建失敗率分別為20%、13.4%，Ⅲ/Ⅳ度包膜攣縮率分別為24.5%、49.4%[36]。一項前瞻性多中心研究提示擴張器放療對比假體放療,兩組任意并發(fā)癥發(fā)生率分別為30.8%、23.9%，包膜攣縮發(fā)生率分別為2.9%、2.2%，重建失敗率分別為11.5%、8.7%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[37]。有研究提示，放療應(yīng)用于以假體為基礎(chǔ)的乳房重建與重建失敗和包膜攣縮的高風(fēng)險相關(guān)。

乳腺外科的發(fā)展目標是在保證手術(shù)療效的前提下，盡可能保留病人功能和外形，在提高生存率的前提下，提高病人的生活質(zhì)量，目前還需要更多的研究來指導(dǎo)臨床，讓乳腺癌的外科治療更加精準化、規(guī)范化。