蔡秀軍 陳鳴宇 曹佳勝 張斌

肝膽癌為高致死性癌癥，包括肝惡性腫瘤(如肝細(xì)胞癌)和膽管惡性腫瘤(膽囊癌、肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌)。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)每年都會(huì)根據(jù)國(guó)際肝膽癌研究最新進(jìn)展制訂并完善相應(yīng)臨床診療規(guī)范。2022年7月，2022.V2版《NCCN肝膽癌臨床實(shí)踐指南》(以下簡(jiǎn)稱為指南)更新，相較于2021年肝膽癌NCCN指南，新版指南在肝膽癌外科臨床進(jìn)展方面有不少更新，主要在肝膽癌早期篩查與診斷、術(shù)前評(píng)估與手術(shù)策略選擇、系統(tǒng)治療及隨訪監(jiān)測(cè)等方面進(jìn)行補(bǔ)充和完善。本文分別介紹新版指南中肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)與膽管惡性腫瘤(biliary tract cancers,BTCs)更新的要點(diǎn)。

一、肝細(xì)胞肝癌NCCN指南更新要點(diǎn)

1、腫瘤早期篩查與診斷:HCC發(fā)病早期無(wú)特異性癥狀，僅表現(xiàn)為輕度肝功能改變，部分伴有血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)升高及肝臟超聲檢查提示結(jié)節(jié)。因此，指南推薦AFP聯(lián)合肝臟超聲檢查為HCC常規(guī)篩查手段。對(duì)于合并HCC高危因素的病人，指南建議每6個(gè)月完善AFP聯(lián)合肝臟超聲檢查。基于AASLD及LI-RADS指南，建議對(duì)AFP進(jìn)行性升高或肝臟超聲提示直徑≥10 mm腫塊的病人進(jìn)一步完善腹部增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI檢查。當(dāng)然，也可利用CT/MRI進(jìn)行腫瘤篩查，然而由于診療成本和醫(yī)療資源限制，該篩查手段未廣泛開(kāi)展。直徑<10 mm肝臟腫塊很難通過(guò)CT/MRI明確，對(duì)于這一類病人建議每3～6個(gè)月復(fù)查AFP與肝臟超聲檢查進(jìn)行追蹤。值得注意的是，新版指南建議對(duì)于合并病毒性肝炎病人(乙型或丙型肝炎)，即使服用抗病毒藥后處于完全/持續(xù)病毒反應(yīng)狀態(tài)，仍需要長(zhǎng)期進(jìn)行腫瘤篩查[1]。

關(guān)于組織活檢病理學(xué)診斷，新版指南指出，粗針穿刺活檢為目前HCC最佳病理學(xué)確診手段。盡管粗針穿刺活檢較傳統(tǒng)針吸細(xì)胞學(xué)穿刺活檢更具侵入性，但其優(yōu)勢(shì)在于能提供細(xì)胞學(xué)及組織學(xué)相關(guān)病理信息，同時(shí)病理醫(yī)生能借助石蠟切片進(jìn)行免疫組化染色為外科醫(yī)生提供更多信息，以指導(dǎo)后續(xù)治療[2]。對(duì)于需要行射頻消融的HCC病人來(lái)說(shuō)，新版指南推薦在射頻消融前進(jìn)行粗針穿刺活檢。

2、強(qiáng)調(diào)多學(xué)科臨床評(píng)估:新版指南推薦對(duì)于HCC病人需要進(jìn)行多學(xué)科評(píng)估(multi-disciplinary treatment，MDT)以制定后續(xù)治療方案。MDT評(píng)估包括明確病因、肝炎病毒學(xué)檢測(cè)(如HBsAg、HBsAb、HBcAb、HBcAb IgM、HBcAb IgG、HCV-Ab)、是否存在合并癥、影像學(xué)檢查明確是否發(fā)生腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及肝功能評(píng)估(包括明確是否存在門靜脈高壓)。同時(shí)，對(duì)于HBsAg(+)、HBcAb IgG(+)或HCV-Ab(+)的HCC病人，指南建議進(jìn)一步明確病毒載量。若病人病毒載量高，則需進(jìn)一步請(qǐng)肝病科醫(yī)生評(píng)估是否需要聯(lián)合抗病毒治療[3-4]。值得注意的是，剩余肝臟體積比率評(píng)估是HCC病人術(shù)前的一項(xiàng)重要評(píng)估項(xiàng)目：對(duì)于無(wú)合并肝硬化病人，該比率下限為20%；而對(duì)于合并慢性肝病且Child-Pugh A級(jí)病人，該比率需達(dá)30%～40%[5]。對(duì)于剩余肝臟體積比率低于推薦值的病人，指南推薦行術(shù)前門靜脈栓塞術(shù)(portal vein embolization,PVE)誘發(fā)剩余肝臟增生肥大以滿足將來(lái)手術(shù)要求[6]。另外，由本中心首創(chuàng)的“蔡氏ALPPS”術(shù)式同樣能為剩余肝臟體積比率不足的HCC病人爭(zhēng)取根治性手術(shù)機(jī)會(huì)。

對(duì)于合并Child-Pugh B/C級(jí)肝硬化的不可切除HCC病人，肝移植為其提供了治愈腫瘤的機(jī)會(huì)。由于供肝稀缺，指南推薦符合肝移植的病人行橋接治療以延緩腫瘤進(jìn)展。目前多項(xiàng)研究已證明肝移植術(shù)前橋接治療的作用，如一項(xiàng)納入205例HCC病人的分析表明，橋接治療與移植后的生存率顯著相關(guān)(P=0.005)[7]。對(duì)于超出肝移植Milan標(biāo)準(zhǔn)的HCC病人，指南推薦經(jīng)MDT團(tuán)隊(duì)評(píng)估后制定最佳方案進(jìn)行降期治療以滿足Milan標(biāo)準(zhǔn)。值得注意的是，與肝移植相比，降期治療后肝移植能顯著改善病人總生存期[8]。

3、系統(tǒng)治療藥物更替:對(duì)于不可切除的晚期HCC病人，尤其是接受局部治療后疾病進(jìn)展或腫瘤肝外轉(zhuǎn)移的病人，指南推薦系統(tǒng)治療。一線方案在原來(lái)的索拉非尼(sorafenib)、侖伐替尼(lenvatinib)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、阿替利珠單抗(atezolizumab)聯(lián)合貝伐珠單抗(bevacizumab)方案的基礎(chǔ)上，新版指南新增度伐利尤單抗(durvalumab)(2A級(jí)證據(jù))，度伐利尤單抗來(lái)自一項(xiàng)名為HIMALAYA的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)，該研究聯(lián)合曲美木單抗(tremelimumab)與度伐利尤單抗作為不可切除HCC病人的一線治療[9]。基于Ⅲ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-240結(jié)果，帕博利珠單抗未達(dá)主要終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)(總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期)，因此新版指南將其對(duì)Child-Pugh A級(jí)HCC病人推薦證據(jù)從2A類更改為2B類[10]。針對(duì)腫瘤進(jìn)展的二線治療方案，1類證據(jù)藥物包括瑞戈非尼(regorafenib)、卡博替尼(cabozantinib)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)，其中新版指南推薦前兩者用于Child-Pugh A級(jí)HCC病人，而將雷莫蘆單抗更改為僅用于AFP基線水平≥400 ng/ml的HCC病人[11]。

4、強(qiáng)調(diào)持續(xù)密切隨訪:關(guān)于HCC隨訪，指南推薦持續(xù)密切復(fù)查有助于腫瘤早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，一定程度上改善病人預(yù)后。由于增強(qiáng)CT/MRI在評(píng)估動(dòng)脈血管分布方面具有優(yōu)勢(shì)，血清AFP升高能提示預(yù)后不良。因此，復(fù)查血清AFP聯(lián)合增強(qiáng)CT/MRI為HCC隨訪監(jiān)測(cè)首選檢查方法。新版指南建議2年內(nèi)每3～6個(gè)月復(fù)查腹部增強(qiáng)CT/MRI、胸部CT、盆腔CT/MRI及血清AFP，而2年后復(fù)查隨訪較原指南更為密切，從原先的每6～12個(gè)月更改為每6個(gè)月[12]。同時(shí)，新版指南強(qiáng)調(diào)，對(duì)于有復(fù)發(fā)高危因素的HCC病人隨訪時(shí)間至少需要5年。

二、膽管惡性腫瘤NCCN指南更新要點(diǎn)

1、腫瘤早期篩查與診斷:BTCs發(fā)病隱匿，早期僅表現(xiàn)為輕度肝功能異常伴/不伴血清腫瘤標(biāo)志物升高，且極少數(shù)病人出現(xiàn)膽道梗阻，指南推薦腫瘤早期篩查包括肝功能、CA19-9、CEA、腹部超聲檢查。對(duì)于提示腫塊或者懷疑惡性腫瘤病人應(yīng)進(jìn)一步完善胸部、腹部、盆腔增強(qiáng)CT/MRI以區(qū)分腫塊性質(zhì)并評(píng)估腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移情況。為了進(jìn)一步明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，指南推薦完善PET/CT檢查，有助于發(fā)現(xiàn)直徑<10 mm的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對(duì)于出現(xiàn)黃疸病人，指南建議進(jìn)一步完善膽道造影評(píng)估腫瘤侵襲情況，在不行治療性操作前提下，磁共振膽道造影(MRCP)優(yōu)于內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)或經(jīng)皮經(jīng)肝膽管造影(PTC)。對(duì)于不可切除BTCs，新版指南推薦行粗針穿刺活檢而非傳統(tǒng)針吸細(xì)胞學(xué)穿刺活檢，以提供細(xì)胞學(xué)及組織學(xué)相關(guān)病理信息。獲取組織活檢標(biāo)本后，新版指南首先推薦完善微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability,MSI)/錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair,MMR)和腫瘤基因突變負(fù)荷(tumor mutational burden,TMB)檢測(cè)，篩選出免疫治療潛在獲益病人，因?yàn)榫哂蠱SI-H、dMMR和TMB-high的BTCs病人可能從免疫治療中獲益[13]。其他相關(guān)基因檢測(cè)在原先指南基礎(chǔ)上新增NRTK基因融合檢測(cè)。雖然NRTK基因融合的BTCs病人僅占0.75%，目前一些NRTK抑制劑如恩曲替尼(entrectinib)和拉羅替尼(larotrectinib)已被證實(shí)對(duì)NRTK基因融合陽(yáng)性的實(shí)體瘤的療效[14]，因此新版指南推薦NRTK抑制劑(恩曲替尼和和拉羅替尼)為NRTK基因融合陽(yáng)性BTC病人的一線治療方案或疾病進(jìn)展后二線方案。

2、根治性手術(shù)時(shí)機(jī)選擇:針對(duì)術(shù)前考慮BTCs病人，若不存在可切除性問(wèn)題(如局部晚期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等)，基于足夠臨床經(jīng)驗(yàn)及臨床檢查證據(jù)，新版指南建議可直接行根治性手術(shù)。若術(shù)前考慮BTCs存在上述可切除性問(wèn)題，指南建議可推遲手術(shù)以完善術(shù)前評(píng)估和分期。若病人最終臨床診斷為不可切除BTCs，則需完善組織病理活檢后考慮系統(tǒng)治療。而對(duì)于術(shù)前診斷BTCs不明確的病人，指南則推薦在根治性手術(shù)前需完善術(shù)中快速冰凍病理進(jìn)行分期及術(shù)中膽道造影。在所有根治性手術(shù)病人中，均應(yīng)對(duì)懷疑轉(zhuǎn)移的腫大淋巴結(jié)進(jìn)行快速冰凍病理檢查(包括腹腔淋巴結(jié)、胰后淋巴結(jié)、主動(dòng)脈旁淋巴結(jié))。值得注意的是，若首次手術(shù)未行根治性切除，而術(shù)后常規(guī)病理診斷惡性病變，指南推薦行補(bǔ)救性根治性手術(shù)。在根治性手術(shù)中涉及的肝切除方式，選擇肝楔形切除或聯(lián)合IVb/V段肝切除，需要根據(jù)術(shù)中病人情況及醫(yī)療中心水平來(lái)決定[15]。

3、系統(tǒng)治療前需MDT評(píng)估及膽道減黃:對(duì)于不可切除BTCs，新版指南在系統(tǒng)治療前強(qiáng)調(diào)MDT評(píng)估及膽道減黃。由于目前關(guān)于新輔助治療的臨床數(shù)據(jù)有限，難以制定規(guī)范化治療方案，因此新版指南建議需要基于MDT評(píng)估決定個(gè)體化新輔助治療方案，同時(shí)需在新輔助治療的2～6個(gè)月期間每2～3個(gè)月重新評(píng)估方案有效性。以往NCCN指南建議，對(duì)合并黃疸的BTCs病人，僅在化療前進(jìn)行膽道減黃，并利用CA19-9變化來(lái)評(píng)估減黃效果。而在強(qiáng)調(diào)BTCs系統(tǒng)治療的時(shí)代，新版指南建議對(duì)合并黃疸的BTCs病人系統(tǒng)治療前膽道減黃不僅局限于化療前，在放療、靶向治療、及免疫治療前均需進(jìn)行膽道減黃。

4.系統(tǒng)治療中一線治療與進(jìn)展后二線治療藥物調(diào)整:新版指南對(duì)BTCs系統(tǒng)治療一線治療和進(jìn)展后二線治療用藥方案做了多處調(diào)整，標(biāo)志著B(niǎo)TCs治療方案進(jìn)一步豐富化。針對(duì)不可切除BTCs一線治療，新版指南在原先推薦的1類證據(jù)用藥(吉西他濱聯(lián)合順鉑，GC方案)基礎(chǔ)上，將原先2B類證據(jù)用藥(度伐利尤單抗聯(lián)合GC方案)更改為1類證據(jù)用藥。一項(xiàng)納入685例進(jìn)展期BTCs病人的全球多中心臨床試驗(yàn)TOPAZ-1發(fā)現(xiàn)，與安慰劑聯(lián)合GC方案相比，度伐利尤單抗聯(lián)合GC方案能顯著改善病人總生存期(HR:0.80，95%CI:0.66～0.97;P=0.021)和無(wú)進(jìn)展生存期(HR:0.75，95%CI:0.63～0.89;P=0.001)[16]。該方案也適用于術(shù)后6個(gè)月或者化療完成后6個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)病人。在某些特定情況下，如針對(duì)RET基因融合的BTCs病人，新版指南新增RET抑制劑普拉替尼(pralsetinib)作為2B類證據(jù)用藥[17]。

針對(duì)不可切除BTCs進(jìn)展后二線治療，新版指南新增脂質(zhì)體伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣(2B類證據(jù))與度伐利尤單抗聯(lián)合GC方案(2B類證據(jù))。其中，脂質(zhì)體伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣方案能顯著改善病人無(wú)進(jìn)展生存期，目前被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)二線治療[18]。由于缺乏臨床證據(jù)，度伐利尤單抗聯(lián)合GC方案僅適用于既往未接受過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的不可切除BTCs病人[16]。對(duì)于存在某些基因突變的病人，如RET基因融合病人，新版指南推薦普拉替尼同樣也適用于腫瘤進(jìn)展后二線治療[18]。對(duì)于既往接受過(guò)靶向治療的HER-2(+)病人，MyPathway研究證實(shí)病人在腫瘤復(fù)發(fā)后聯(lián)合使用帕妥珠單抗(pertuzumab)與曲妥珠單抗(trastuzumab)治療耐受性良好，因此新版指南新增帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗治療方案(2A類證據(jù))[19]。

三、總結(jié)

針對(duì)肝癌，新版指南強(qiáng)調(diào)腫瘤早期篩查與病理診斷方式、多學(xué)科評(píng)估制定后續(xù)治療方案、系統(tǒng)治療相關(guān)藥物調(diào)整及更加持續(xù)且密切隨訪。而針對(duì)膽管惡性腫瘤，新版指南同樣強(qiáng)調(diào)了早期篩查與病理診斷方式與系統(tǒng)治療藥物的調(diào)整，同時(shí)新版指南更加關(guān)注根治性手術(shù)時(shí)機(jī)選擇與系統(tǒng)治療前膽道減黃。總體來(lái)說(shuō)，目前肝膽癌預(yù)后依然不佳，未來(lái)需要開(kāi)展更多臨床與基礎(chǔ)研究以改進(jìn)現(xiàn)有治療方案。值得注意的是，國(guó)內(nèi)醫(yī)生在參考NCCN指南診治肝膽癌病人時(shí)，仍需結(jié)合病人實(shí)際情況，制定出符合國(guó)內(nèi)人群的方案。