李亮 林昌偉 龍飛 胡桂 郭一航 劉希 李小榮

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)作為世界3大惡性腫瘤之一，也是我國發(fā)病率和死亡率分別排第2名和第4名的惡性腫瘤[1]。自2003年以來，50歲以下成年人CRC的發(fā)病率以每年約2%的速度增長。隨著飲食習(xí)慣的改變、吸煙等危險因素的增多，其發(fā)病率和死亡率呈年輕化和逐年上升的趨勢。早發(fā)性CRC增加的原因尚不清楚，可能與飲食、生活方式等因素有關(guān)。篩查一般風(fēng)險人群可以通過在早期、可治愈的階段發(fā)現(xiàn)癌癥來降低CRC病人死亡率，并可能通過檢測和清除癌前病變來降低CRC發(fā)病率[2]。局限性CRC病人的相對5年生存率為90%，而患有局部轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的病人的相對5年生存率分別為71%和14%，這表明早期診斷對病人預(yù)后有很大影響[3]。隨著對CRC發(fā)病分子機制研究的不斷深入和大規(guī)模多中心臨床研究的開展，高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷更新?；诖?，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)更新發(fā)布了《2022.V2版NCCN結(jié)直腸癌篩查臨床實踐指南》。該指南描述了各種CRC篩查模式，以及為散發(fā)性CRC的一般或高危風(fēng)險的病人推薦了篩查時間表。它們旨在幫助臨床醫(yī)師對沒有明確遺傳綜合征的病人進行CRC篩查作臨床決策。本文擬結(jié)合我國目前CRC發(fā)病情況就2022.V1/V2版指南(2022.V2版指南相對2022.V1版指南更新內(nèi)容較少，以下簡稱“新版指南”)中具有重要臨床意義的點進行解讀。

一、篩查檢測手段

目前CRC的篩查手段分為基于糞便的檢測和基于生理結(jié)構(gòu)的可視化檢測兩大類，二者均能降低CRC的發(fā)病率和死亡率。

基于糞便的篩查檢測包括糞便潛血試驗(FOBT)、愈創(chuàng)木脂F(xiàn)OBT、糞便免疫化學(xué)試驗(fecal immunochemical test，F(xiàn)IT)和FIT/多靶點糞便DNA聯(lián)合檢測(FIT/mt-sDNA)。其中，F(xiàn)IT/mt-sDNA僅被FDA批準(zhǔn)用于一般風(fēng)險個體篩查，通過檢測病人糞便中脫落細(xì)胞DNA突變情況(KRAS突變、NDRG4和BMP3異常甲基化)聯(lián)合FIT綜合評估個體患CRC的風(fēng)險。研究表明，mt-sDNA在檢測CRC(92.3% vs.73.8%，P=0.002)，晚期癌前病變(42.4% vs.23.8%，P<0.001)，息肉伴高度不典型增生(69.2% vs.46.2%，P=0.004)以及直徑≥ 1 cm 無蒂鋸齒狀息肉(sessile serrated Polyps，SSP)(42.4% vs.5.1%，P<0.001)方面比FIT更敏感；然而FIT的特異性明顯高于mt-sDNA檢測[4]。新版指南中還將FIT細(xì)分為OC-sensor定量FIT和OC-light定量FIT，并基于臨床試驗數(shù)據(jù)對其檢測結(jié)腸癌和晚期腺瘤的靈敏度和特異性作了更新。基于二者聯(lián)合檢測的結(jié)果進行的風(fēng)險評估更客觀準(zhǔn)確。

基于生理結(jié)構(gòu)的可視化檢測包括結(jié)腸鏡、乙狀結(jié)腸鏡和CT結(jié)腸成像。結(jié)腸鏡檢查被認(rèn)為是目前評估其他篩查方式檢測腫瘤靈敏度的金標(biāo)準(zhǔn)，能在早期、可治愈的階段發(fā)現(xiàn)和切除癌前病變。研究顯示，結(jié)腸鏡檢查和息肉切除術(shù)對降低CRC發(fā)病率和死亡率有顯著影響[5-6]。其對結(jié)腸癌檢測的靈敏度為94.7%，對直徑≥10 mm腺瘤檢測的靈敏度和特異性分別為89%～95%和89%，對直徑≥6 mm腺瘤檢測的靈敏度和特異性分別為75%～93%和94%。新版指南除對上述靈敏度和特異性數(shù)據(jù)更新外，還對標(biāo)準(zhǔn)化的結(jié)腸鏡檢查報告作了如下完善：結(jié)腸鏡下拍照記錄的位置，包括回盲瓣、闌尾口和直腸后彎切面(如果技術(shù)可行)。指南的完善將有助于規(guī)范結(jié)腸鏡檢查的操作，提高結(jié)腸鏡篩查效果。

二、一般風(fēng)險人群篩查

人群罹患CRC的一般風(fēng)險有：年齡≥45歲；沒有腺瘤或SSP或CRC的個人病史；無炎癥性腸病個人史；1、2、3級親屬中無CRC病史；1級親屬中無晚期腺瘤(高度不典型增生，直徑≥1 cm，組織學(xué)特征為絨毛或管狀絨毛狀) 或無晚期的SSP(直徑≥1 cm，任何異型增生)病史。新版指南中新增了“無高危CRC遺傳綜合征個人史”和“無囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)個人史”。

對一般風(fēng)險人群進行篩查方法包括：10年進行1次結(jié)腸鏡檢查；每年進行1次基于愈創(chuàng)木脂的FOBT或FIT，或3年進行1次mt-sDNA檢測；5～10年進行1次柔性乙狀結(jié)腸鏡檢查；5年進行1次CT結(jié)腸成像檢查。新版指南指出，在糞便檢測呈陽性后，建議在6～12個月內(nèi)進行結(jié)腸鏡檢查以作進一步評估。一項大型觀察性研究評估了從FIT檢測呈陽性到行結(jié)腸鏡檢查的間隔時間與患CRC風(fēng)險的關(guān)系[7]。這項研究的參與者包括70 124例符合CRC篩查條件的FIT陽性病人，年齡50～75歲，他們接受了結(jié)腸鏡檢查。與在8～30天內(nèi)進行結(jié)腸鏡檢查相比，在10～12個月及大于12個月進行結(jié)腸鏡檢查罹患CRC(尤其Ⅲ、Ⅳ期CRC)的風(fēng)險顯著更高[7]。這一研究結(jié)果促使了新版指南的完善。結(jié)腸鏡檢查中發(fā)現(xiàn)息肉，其后續(xù)的隨訪策略應(yīng)該根據(jù)腸鏡和息肉病理結(jié)果而定。其中，位于升結(jié)腸的鋸齒狀息肉往往與散發(fā)性CRC伴微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)的發(fā)生率增加相關(guān)[8]。新版指南腳本中新增：如果結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)>20個鋸齒狀息肉，考慮診斷為鋸齒狀息肉綜合征(SPS)。SPS很少被報道是遺傳的，其親屬患CRC的風(fēng)險仍有待更多研究來探索。

三、高危風(fēng)險人群篩查

人群罹患CRC的高危風(fēng)險包括：有腺瘤或SSP、CRC或IBD(即潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩結(jié)腸炎)的個人史；CRC或晚期腺瘤性息肉陽性家族史。新版指南中新增了“囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)個人史”和“兒童、青少年和青壯年癌癥個人史(包括符合治療相關(guān)息肉病標(biāo)準(zhǔn)的個體)”。

1.結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)息肉個人史：患有腺瘤性息肉、SSPs、TSAs或巨大增生性息肉(直徑≥ 1 cm)的病人息肉復(fù)發(fā)和患CRC的風(fēng)險增加。對該人群在結(jié)腸鏡檢查和完全息肉切除術(shù)后進行隨訪監(jiān)測能最大限度地降低發(fā)生CRC的風(fēng)險[9]。新版指南對既往結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)≥ 10個腺瘤性息肉和/或SSP的后續(xù)隨訪和診療的策略進行了細(xì)化更新。具體如下：(1) 單次結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)≥10腺瘤性息肉和/或SSP，可根據(jù)詳細(xì)的家族史、息肉數(shù)量、年齡、基因檢測結(jié)果等判定其是否為息肉綜合征，如果不是，可以建議病人在一年內(nèi)進行結(jié)腸鏡檢查，并根據(jù)臨床表現(xiàn)再決定后續(xù)結(jié)腸鏡檢查時間。在年齡<40歲或有強陽性家族史的病人中，累積10個或更少的息肉有時可能與遺傳性息肉綜合征有關(guān)。(2) 對于累積超過20個腺瘤性息肉和/或SSP的病人，應(yīng)強調(diào)個體化處理，并應(yīng)基于遺傳性息肉綜合征進行基因檢測。如果基因檢測結(jié)果為陰性或沒有進行基因檢測，NCCN專家小組建議在1～3年內(nèi)重復(fù)進行結(jié)腸鏡檢查。監(jiān)測頻率可以根據(jù)病人在最近1次結(jié)腸鏡檢查中達(dá)到累積腺瘤閾值的年齡或腺瘤總數(shù)等因素進行修改。我們認(rèn)為，結(jié)腸鏡檢查監(jiān)測的頻率高，上述腺瘤病人獲益更大，尤其對年輕病人。

結(jié)腸鏡下息肉切除術(shù)，包括息肉切除術(shù)(EMR)和黏膜下剝離術(shù)(ESD)，是治療大息肉的首選方法。對于患有非息肉樣病變(腺瘤、SSP、增生性息肉或TSA)或無蒂大腸息肉(Paris亞型0-Ⅱa、0-Ⅱb、0-Ⅱc、0-Ⅲ病變)的病人[10]，當(dāng)結(jié)腸鏡下觀察到病變部位浸潤性癌特征風(fēng)險高時，建議進行活檢以確定是否為浸潤性癌，再考慮后續(xù)轉(zhuǎn)診或外科處理。對于結(jié)腸鏡下觀察到病變部位無浸潤性癌高危特征時，新版指南腳注中補充到：當(dāng)息肉直徑>2 cm或完全切除的可行性較低時，可考慮在3年內(nèi)進行隨訪。況且腸鏡下切除容易殘留的病變組織，存在高復(fù)發(fā)率的局限性。因此，在這種情況下，經(jīng)常進行結(jié)腸鏡檢查是合適的，特別是當(dāng)懷疑切除不完整時。

2.CF個人史：CF是一種常染色體隱性遺傳病，由于第7對染色體長臂上囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)基因的突變，改變了一種受調(diào)控的氯離子通道蛋白結(jié)構(gòu)，該蛋白質(zhì)能調(diào)節(jié)細(xì)胞膜上其他氯離子和鈉離子通道的活性，造成呼吸道、胰腺、腸胃道、汗腺等外分泌腺體器官的功能異常，肺受影響最嚴(yán)重，導(dǎo)致90%的病人死亡[11]。全世界約有70 000例病例，每年增加約1 000例新病例。CF最常見于北歐血統(tǒng)的白人，新生兒中發(fā)病率為1∶2 000～3 000；在美國亞裔新生兒中發(fā)病率為1∶30 000[12]。

許多研究表明,CF病人患CRC的風(fēng)險增加，并且CF病人預(yù)期壽命的延長預(yù)計會增加這一人群中CRC的發(fā)病率[13-15]。CF病人的CRC發(fā)病平均年齡約為40歲，40～49歲CF病人CRC發(fā)病率與65～69歲普通人群相似。CF病人的CRC風(fēng)險分層取決于實體器官移植的病史[13,15-16]。一項涉及CF基金會1990～1999年病人登記的大型人群研究發(fā)現(xiàn)，接受器官移植治療的CF病人的消化道腫瘤發(fā)生率更高(SIR，6.3，95%CI，3.4～10.8)。隨著更多關(guān)于CF的多中心臨床研究的報道，學(xué)者也意識到CF與CRC之間存在相關(guān)性，促使新版指南新增CF個人史為CRC的高危風(fēng)險因素之一。

NCCN專家小組建議，對于有實體器官移植病史的病人，應(yīng)在年齡≥30歲或移植后2年內(nèi)開始監(jiān)測。對于無實體器官移植病史的病人，應(yīng)在年齡≥40歲時開始監(jiān)測。監(jiān)測方法包括針對CF病人的強化腸道準(zhǔn)備后的結(jié)腸鏡檢查，因為標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)腸鏡腸道準(zhǔn)備往往不足。如果結(jié)腸鏡檢查沒有發(fā)現(xiàn)，應(yīng)該每5年重復(fù)1次結(jié)腸鏡檢查。如果結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)腺瘤性息肉，應(yīng)每3年重復(fù)1次結(jié)腸鏡檢查。我國暫無CF流行病學(xué)資料，但隨著跨種族通婚增多和診療技術(shù)的發(fā)展，CF病人被更多的確診，指南的更新能促使我國醫(yī)務(wù)工作者更全面的認(rèn)識和了解CF以及它與CRC之間的關(guān)系。

3.CRC陽性家族史：家族史是CRC最重要的危險因素之一。新版指南規(guī)定：未達(dá)到遺傳性癌癥綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人，或者檢查排除遺傳性癌癥綜合征或沒有做相關(guān)檢查的病人，應(yīng)該根據(jù)家族史進行個體化的風(fēng)險評估。當(dāng)前年齡和被診斷為任何癌癥時的年齡，以及死亡年齡、死亡原因和腫瘤樣本的可獲得性，這些對于識別親屬是否有患癌癥的風(fēng)險、多長時間處于風(fēng)險和患哪種癌癥的風(fēng)險高非常重要。我們認(rèn)為，越詳細(xì)的家族史(包括1級、2級和3級親屬的情況)越有助于確定在大家庭中是否存在癌癥的家族聚集性。

對于1級親屬中有確診晚期腺瘤(即高度異型增生，直徑≥1 cm，絨毛或管狀組織學(xué)，TSA)或晚期SSP(即直徑≥1 cm，任何異型增生)的病人，新版指南做了更細(xì)致的補充：任何年齡的1級親屬中有上述疾病者，病人本人均應(yīng)進行風(fēng)險評估和篩查，在其親屬確診腺瘤的時候或本人40歲(以最早者為準(zhǔn))之前接受結(jié)腸鏡檢查，并且每5～10年重復(fù)1次結(jié)腸鏡檢查或根據(jù)檢查結(jié)果進行檢查。對于2級或3級親屬中有確診CRC的病人，新版指南將病人本人篩查年齡由45～50歲改為45歲，建議每10年接受1次結(jié)腸鏡檢查。如果結(jié)腸鏡檢查呈陽性，應(yīng)根據(jù)結(jié)腸鏡檢查結(jié)果進行隨訪。腳注部分也根據(jù)最新研究成果作了補充修改：一些數(shù)據(jù)表明，2級和3級親屬中有早發(fā)(年齡<50歲)CRC的病人，其本人患CRC和早發(fā)CRC的風(fēng)險更高[17]。一項以人群為基礎(chǔ)的回顧性病例對照研究表明，在18208例確診為CRC的被認(rèn)定病人中，在40歲以前診斷為CRC的被認(rèn)定病人的1級親屬中發(fā)現(xiàn)了最高的家族風(fēng)險(HR,2.53，95%CI,1.7～3.79)[18]。所以將開始篩查年齡提前，對于家族史陽性的人群來說獲益更大。

4.兒童、青少年和青年癌癥個人病史：青少年和青年(AYA)腫瘤病人被定義為在首次癌癥診斷時年齡在15～39歲之間的個體[19]。大多數(shù)青少年和青壯年(AYA)病人的CRC病例似乎是零星的[20]。新版指南更新的亮點之一就是把有癌癥確診的個人史或符合治療相關(guān)性息肉病個人史的兒童、青少年或青壯年作為CRC高風(fēng)險人群納入篩查范圍。治療相關(guān)性息肉病是一種獲得性表型，在接受化療和(或)放療數(shù)年后出現(xiàn)。如果一個人在整個胃腸道中累積發(fā)現(xiàn)≥10個任何類型的胃腸道息肉(包括腺瘤、SSLs或錯構(gòu)瘤)，有兒童或青年癌癥的系統(tǒng)治療和/或放射治療的病史(特別是腹盆腔放療和/或烷化化療)，并且完成了多基因檢測而沒有發(fā)現(xiàn)致病變異，則建議進行基線上消化道內(nèi)窺鏡檢查。多基因檢測應(yīng)包括所有遺傳性息肉病和CRC基因[21]。與腺瘤性息肉病相關(guān)的致病變異包括但不限于APC、GREM1、POLE、POLD1和AXIN2的單等位基因致病變異，以及MUTYH、NTHL1和MSH3的雙等位基因致病變異。

接受化療、放療[特別是盆，腹部(如腹部、骨盆、脊柱)]或全身放療(無論劑量大小，是否接受化療)的人患CRC的風(fēng)險都會增加。對于只有化療病史的病人，建議從35歲開始或化療后10年(以先發(fā)生者為準(zhǔn))進行結(jié)腸鏡檢查[22]。對于有盆、腹部放療或全身放療(無論是否化療)的病人，建議從30歲開始或治療后5年(以最后發(fā)生者為準(zhǔn))開始結(jié)腸鏡檢查，每5年重復(fù)1次。對于沒有化療或包括盆、腹部在內(nèi)放療病史的病人，建議遵循一般風(fēng)險人群篩查指南，即從45歲開始接受結(jié)腸鏡檢查，每10年重復(fù)1次。隨著生活習(xí)慣和環(huán)境的改變，再加之遺傳因素的影響，癌癥病人呈現(xiàn)年輕化趨勢。學(xué)者們也逐漸意識到年輕病人中癌癥個人史與CRC發(fā)病之間存在聯(lián)系。NCCN指南將年輕病人癌癥個人史新增為CRC高危風(fēng)險因素之一，對上述人群進行結(jié)腸鏡檢查監(jiān)測，有助于臨床醫(yī)師更多關(guān)注年輕癌癥病人，警惕他們存在患CRC的高危風(fēng)險，能使年輕癌癥病人獲益更多。當(dāng)然，更多關(guān)于癌癥病史與CRC之間的聯(lián)系的研究和更多的致病性基因變異與CRC發(fā)病之間聯(lián)系的研究等待被開展，指南能更進一步完善與細(xì)化。

四、結(jié)論與展望

2022.V2版NCCN結(jié)直腸癌篩查臨床實踐指南與2021.V1版指南相比，不僅基于最新的臨床研究成果對CRC篩查檢測手段作了更細(xì)致的完善補充，還對一般風(fēng)險人群和高危風(fēng)險人群的篩查細(xì)則作了補充說明，以便于學(xué)者更好地理解和運用指南；更重要的是將CF病史和兒童、青少年和青年癌癥史納入高危風(fēng)險中，并對有上述病史病人的篩查檢測手段和時間間隔作了說明。隨著飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣的改變，我國CRC發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)不斷上升，發(fā)病趨勢年輕化越來越明顯。毋庸置疑，CRC的篩查能降低發(fā)病率和死亡率。我國目前CRC篩查仍有很大進步空間，如醫(yī)療資源匱乏地區(qū)和經(jīng)濟落后地區(qū)人群結(jié)腸鏡篩查比例低，基層醫(yī)療單位內(nèi)鏡醫(yī)師技能有待提高，CRC篩查相關(guān)臨床研究缺乏等。擴大CRC篩查科普宣傳，以大臨床中心為依托，對基層內(nèi)鏡醫(yī)師進行培訓(xùn)，規(guī)范技能操作，可以讓更多病人受益。指南的發(fā)布可以更好地指導(dǎo)疾病的篩查，與此同時，我們更應(yīng)該結(jié)合我國目前的情況參考指南，積極開展多中心臨床研究，提出中國版的CRC篩查指南。