多酚類化合物基于非編碼RNA調(diào)控發(fā)揮抗腫瘤及輻射增敏作用研究進展

李 雪，李 俐，王小龍，郝利民，劉永奇，劉可可，張雪梅，魯吉珂,*，伊娟娟,*

（1.鄭州大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，河南 鄭州 450001；2.河南省銀豐生物工程技術(shù)有限公司，河南 鄭州 450001；3.軍事科學(xué)院系統(tǒng)工程研究院，北京 100010）

惡性腫瘤已成為威脅人類健康的重大公共衛(wèi)生問題，已引起廣泛關(guān)注[1]。目前放療是治療惡性腫瘤常用方法之一，在臨床放療過程中，所采用的輻射粒子通常會引起腫瘤細胞DNA發(fā)生不同程度損傷，進而影響DNA完整性或改變其化學(xué)結(jié)構(gòu)，最終誘發(fā)細胞發(fā)生凋亡[2]。放療對一些輻射敏感性較高的腫瘤有較好的療效，但多數(shù)腫瘤自身特性決定的放療抗性仍然是干擾臨床療效的一大障礙[3]。因此，在放療過程中，需要利用輻射增敏劑等輔助手段來提高細胞輻射敏感性[4-5]。目前已陸續(xù)開發(fā)出多種化學(xué)輻射增敏劑，但人工合成輻射增敏劑大多存在不易合成、價格昂貴、毒性較大和靶向性低等缺點，限制了其在輻射增敏方面的應(yīng)用。從天然活性成分資源中尋找并開發(fā)的輻射增敏劑在效用、成本和毒副作用等方面均具有其特殊的優(yōu)勢，是輻射增敏抗腫瘤的有效途徑，也是輻射增敏劑開發(fā)的重要方向之一。

多酚類化合物是一類植物次級代謝產(chǎn)物，其種類繁多，幾乎存在于所有的植物中[6]。多酚類化合物具有良好的電離輻射防護作用，能夠有效降低電離輻射造成的各種組織細胞氧化損傷。另外，多酚類化合物具有顯著的抗腫瘤活性，因其自身毒性低、無蓄積及療效好等優(yōu)勢而成為一類極具開發(fā)價值的天然抗腫瘤活性成分。已有研究表明，多酚具有多靶點作用，可以介導(dǎo)多種細胞信號通路，對不同的腫瘤細胞均具有輻射增敏作用，進而能提高其放療效果，因此多酚具有開發(fā)為天然輻射增敏劑的潛能[7-8]。目前，非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）已被證實能夠調(diào)節(jié)癌基因或抑癌基因，從而發(fā)揮促癌或抑癌作用[9]。值得強調(diào)的是，研究發(fā)現(xiàn)多酚類物質(zhì)能夠基于ncRNA調(diào)控水平發(fā)揮其抗腫瘤及輻射增敏抗腫瘤作用[10]。因此，本文對多酚類化合物抗腫瘤及輻射增敏作用及其機制進行綜述，并重點突出多酚類化合物基于ncRNA調(diào)控層面的作用效果，以期為天然多酚類化合物參與腫瘤等疾病的干預(yù)治療及相關(guān)特醫(yī)膳食食品的開發(fā)提供參考。

1 ncRNA與腫瘤及電離輻射的關(guān)系

ncRNA是指從DNA轉(zhuǎn)錄而來，不具備編碼蛋白質(zhì)能力的RNA，主要包括微小非編碼RNA（microRNA，miRNA）、長鏈非編碼RNA（long chain non-coding RNA，lncRNA）和環(huán)狀RNA（circular RNA，circRNA）等多種已知功能和未知功能的RNA[11]。

1.1 ncRNA與腫瘤

ncRNA作為關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子參與許多腫瘤細胞的發(fā)育、分化、增殖、轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后修飾、細胞凋亡和細胞代謝等過程[12]。miRNA可通過與不同信號通路相關(guān)miRNA靶點相結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因表達[13]。lncRNA的生物學(xué)功能主要包括基因甲基化調(diào)控、轉(zhuǎn)錄激活、細胞周期調(diào)控、DNA損傷修復(fù)、mRNA翻譯調(diào)控[14]。lncRNA具有多種發(fā)揮調(diào)控腫瘤生物學(xué)功能的形式（圖1）：1）lncRNA可以充當miRNA的前體，通過直接生成miRNA而發(fā)揮調(diào)控作用；2）通過與miRNA競爭結(jié)合mRNA非翻譯區(qū)，充當“競爭性內(nèi)源RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）”；3）能夠誘導(dǎo)染色質(zhì)重塑而調(diào)控基因表達；4）與蛋白質(zhì)相互作用來調(diào)控基因表達；5）參與表觀遺傳調(diào)控，可以通過干擾靶分子甲基化及泛素化來調(diào)控基因表達[15]。lncRNA調(diào)控功能機制繁多，其中ceRNA調(diào)控理論已經(jīng)得到了越來越多的研究認可[16]。如MALAT1基因通過抑制細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和MMP2基因信號傳導(dǎo)以及通過抑制miR-155和促進FBXW7的表達進而充當膠質(zhì)母細胞瘤中的腫瘤抑制因子[17]。Wang Yue等[18]發(fā)現(xiàn)lncRNA-ROR可通過競爭內(nèi)源性RNA作用來連接miRNA網(wǎng)絡(luò)與一些核心轉(zhuǎn)錄因子，使這些轉(zhuǎn)錄因子免受miRNA介導(dǎo)的抑制作用，從而在人類胚胎發(fā)育過程中發(fā)揮重要的功能。lncRNA是胚胎干細胞的一類新調(diào)節(jié)因子，一些lncRNA可以作為ceRNA，通過與miRNA競爭性結(jié)合來調(diào)節(jié)mRNA，進而降低小鼠胚胎干細胞致死率[19]。

圖1 lncRNA調(diào)控腫瘤生物學(xué)功能的主要作用機制[15]Fig.1 Mechanism by which lncRNA regulates the biological function of tumor cells[15]

此外，circRNA作為環(huán)狀ncRNA的代表，其分布廣泛、細胞功能多樣，具有作為新型腫瘤生物標志物和治療靶標的潛力。circRNA調(diào)控腫瘤生物學(xué)功能的主要作用形式如下（圖2）：1）與RNA聚合酶II相互作用并與典型剪接競爭來調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄；2）與RNA結(jié)合蛋白（RNA binding proteins，RBP）相互作用；3）在特殊情況下內(nèi)源性circRNA可編碼真核生物中的蛋白質(zhì)；4）通過作為miRNA的分子海綿影響miRNA介導(dǎo)的靶基因調(diào)控和相關(guān)細胞信號通路從而發(fā)揮抗腫瘤作用[20]。研究表明circ-NFIX海綿化miR-34a-5p通過Notch信號通路上調(diào)NOTCH1從而抑制膠質(zhì)瘤的生長[21]。進一步研究表明circ-SMARCA5可通過海綿化miR-17-3p和miR-181b-5p促進腫瘤抑制因子TIMP3的表達，進而抑制肝癌細胞的增殖和遷移[22]。此外，circRNA在功能上與miRNA相互作用，如circ-0000502/miR-124、circ-0001955/miR-145-5p、circ-0001955/miR-516a-5p和circ-0001955/miR-145-5p均可調(diào)控肝癌的發(fā)生[23]。

圖2 circRNA調(diào)控腫瘤生物學(xué)功能的主要作用機制[20]Fig.2 Mechanism by which circRNA regulates the biological function of tumor cells[20]

1.2 NcRNA與電離輻射

電離輻射作為治療癌癥的一種有效手段，可以刺激細胞在ncRNA層面上發(fā)生脅迫應(yīng)答。一些miRNA已經(jīng)被證明能夠參與到細胞輻射應(yīng)答過程中[24-25]。此外，已有研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA能夠通過靶向受輻照細胞中的損傷感應(yīng)基因、損傷修復(fù)基因或凋亡通路相關(guān)基因進而調(diào)控相應(yīng)的輻射應(yīng)答過程[26-27]。已有研究發(fā)現(xiàn)，在人外周血單核細胞輻射應(yīng)答過程中有多種lncRNAs參與，這些差異lncRNAs能夠?qū)椛浯碳ぎa(chǎn)生時間依賴式脅迫應(yīng)答[28]。此外，Aryankalayil等[29]在動物水平上也驗證了輻射處理能夠調(diào)控lncRNA的差異表達，對實驗小鼠全身進行不同劑量輻射處理后，提取動物全血總RNA進行深度測序分析，結(jié)果顯示不同輻射劑量及不同時間處理均會使lncRNA表達模式發(fā)生顯著變化。利用mRNA/lncRNA微陣列數(shù)據(jù)結(jié)合生物信息學(xué)手段在下咽鱗狀細胞癌細胞中發(fā)現(xiàn)一些輻射抗性相關(guān)的lncRNA，這為進一步研究這些lncRNA的作用奠定了基礎(chǔ)[30]。UCA1（urothelial cancer associated 1）是1 種在多種腫瘤細胞中異常表達的lncRNA，在具有輻射抗性的前列腺癌細胞中作為功能癌基因異常表達，這與細胞的輻射抗性直接相關(guān)。深入的研究發(fā)現(xiàn)UCA1可以激活前列腺癌細胞磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/AKT）信號通路，使細胞表現(xiàn)出相應(yīng)的輻射抗性，進而影響輻射治療效果[31]。值得注意的是，也有研究表明circRNA同樣可以參與到細胞輻射應(yīng)答過程中，如通過對輻照前后人胚胎腎細胞中的circRNA表達進行高通量測序分析，發(fā)現(xiàn)在輻射處理后有158 個circRNAs具有顯著差異表達[32]。此外，通過對circRNA-miRNA-mRNA網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)基因表達的研究發(fā)現(xiàn)，電離輻射會影響小鼠骨髓基質(zhì)細胞中circRNA的表達水平[33]。

2 多酚類化合物基于ncRNA發(fā)揮抗腫瘤及輻射增敏作用

植物多酚屬于植物次生代謝過程中自然合成的多羥基化合物，主要包括酚酸類、二苯乙烯類、類黃酮類、香豆素類和單寧等[34]。天然產(chǎn)物多酚類化合物因其良好的生物活性而受到科學(xué)界的廣泛關(guān)注[35]。多酚的生物學(xué)作用主要在于能夠有效抑制活性氧和活性氮的產(chǎn)生，將電子轉(zhuǎn)移給自由基；此外還可以激活抗氧化酶，改善氧化應(yīng)激和炎癥[36-38]。已有研究表明，在多種腫瘤中多酚可基于ncRNA抑制多種腫瘤細胞的增殖、侵襲、遷移等[39-41]，其代表性的多酚，如姜黃素、表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechingallate，EGCG）、槲皮素、白藜蘆醇、咖啡酸苯乙酯、染料木黃酮和葛根素等可通過調(diào)節(jié)多種信號通路參與抑制腫瘤細胞增殖和誘導(dǎo)其凋亡以及提高相關(guān)腫瘤細胞的輻射敏感性[42-43]。

2.1 姜黃素

姜黃素是從姜黃根莖中提取的最具代表性的生物活性多酚，具有多種抗癌特性[44]。研究發(fā)現(xiàn)10～40 μmol/L姜黃素可顯著降低非小細胞肺癌細胞H460、A549的活力，且呈劑量-效應(yīng)關(guān)系，40 μmol/L姜黃素可將非小細胞肺癌細胞H460、A549的細胞活力降低至30%左右，使細胞凋亡率由5%升高至25%左右；miRNA和circRNA之間存在靶標關(guān)聯(lián)，姜黃素可通過調(diào)節(jié)circ-PRKCA/miR-384/β1整合素（integrin β1，ITGB1）通路進而抑制惡性腫瘤的發(fā)生[45]。此外，姜黃素還可通過上調(diào)miR-192-5p/miR-206的表達，抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路，進而抑制非小細胞肺癌細胞的增殖和誘導(dǎo)其細胞凋亡[46-47]。研究者通過微陣列對10 μmol/L姜黃素處理的胰腺癌細胞中miRNA表達情況進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)姜黃素可上調(diào)miR-22的表達進而抑制其靶基因SP1轉(zhuǎn)錄因子和雌激素受體1的表達[48]。在胃癌細胞SGC-7901中，50 μmol/L的姜黃素可顯著降低SGC-7901細胞活力并抑制其細胞G0/G1-S期，通過上調(diào)SGC-7901細胞中miR-34a的表達，下調(diào)Bcl-2、細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin dependent kinase，CDK）4和G1/S-特異性周期蛋白-D1的表達，進而發(fā)揮抗癌作用[49]。在人前列腺癌干細胞中，Liu Te等[50]通過細胞實驗確定姜黃素對前列腺癌細胞的半數(shù)抑制劑量（half-inhibition concentration，IC50）為46.5 μmol/L；同時在動物水平上發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠通過降低lncRNA-ROR表達，相應(yīng)增加miR-145表達水平，發(fā)揮抗腫瘤作用。已有研究表明，姜黃素在乳腺癌細胞中具有調(diào)節(jié)miRNA表達的潛力，能夠影響細胞中致癌miRNAs（miR-19a和miR-19b）和抑癌miRNAs（miR-15a、miR-16、miR-34a、miR-146b-5p和miR-181b）的表達[51]。姜黃素還可通過調(diào)控lncRNAMEG3/miR-214及circ-PLEKHM3/miR-320a/SMG1通路進而抑制卵巢癌細胞的增殖并促進其細胞凋亡[52-53]。此外，在腎癌細胞和肝癌細胞中，姜黃素可通過調(diào)節(jié)circ-FNDC3B/miR-138-5p/胰島素樣生長因子（insulin like growth factor，IGF）2和circ-007871/miR-378b/PRIM2信號通路，發(fā)揮抗癌作用[54-55]。

姜黃素對多種惡性腫瘤具有輻射增敏作用，微陣列分析發(fā)現(xiàn)miR-1246是姜黃素處理后表達變化最大的miRNA，姜黃素通過調(diào)節(jié)miR-1246的表達靶向抑制膀胱癌細胞中的p53基因翻譯，進而提高膀胱癌細胞對輻射的敏感性[56]。此外，姜黃素可通過激活miR-143抑制其介導(dǎo)的自噬，增強前列腺癌細胞的輻射敏感性[57]。通過建立移植鼻咽癌腫瘤模型鑒定姜黃素的體內(nèi)輻射增敏作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)灌胃100 mg/（kgmb·d）姜黃素的小鼠比單獨輻照治療的小鼠體內(nèi)腫瘤抑制率顯著提高，可達到62.18%；通過相關(guān)鼻咽癌細胞實驗，發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過上調(diào)miR-593的表達，導(dǎo)致多藥耐藥基因1（multidrug resistance gene 1，MDR1）表達下降，進而促進鼻咽癌細胞的輻射敏感性[58]。同時在鼻咽癌細胞中，通過對姜黃素處理前后circRNA的變化分析，發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過調(diào)節(jié)circRNA-miRNA-mRNA，抑制表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）以及生長因子受體結(jié)合蛋白2（growth factor receptor-bound protein 2，GRB2）的表達，從而達到輻射增敏作用[59]。此外，姜黃素還可通過調(diào)節(jié)circRNA-102115/miR-335-3p/MAPK1的信號通路進而提高鼻咽癌細胞的輻射敏感性[60]。

天然產(chǎn)物姜黃素基于ncRNA調(diào)控的相關(guān)作用及其機制如表1所示。

表1 天然產(chǎn)物姜黃素基于ncRNA調(diào)控的相關(guān)作用及其機制Table 1 Related effects and mechanisms of natural curcumin based on non-coding RNA regulation

2.2 表沒食子兒茶素沒食子酸酯

EGCG是綠茶中的生物活性多酚，可作為一種有效的癌癥預(yù)防劑和治療劑[61]。研究發(fā)現(xiàn)40 μmol/L的EGCG作用于非小細胞肺癌細胞A549可將G0/G1期細胞比例由55.58%增加到79.15%；通過二代測序分析發(fā)現(xiàn)EGCG可影響非小細胞肺癌細胞A549內(nèi)miRNA表達，從而調(diào)節(jié)A549細胞周期并抑制其細胞增殖和轉(zhuǎn)移[62]。在宮頸癌細胞中，EGCG能夠以劑量和時間依賴性方式顯著抑制宮頸癌細胞HeLa生長，在24 h和48 h其IC50分別為90.74、72.74 μg/mL；同時EGCG能夠通過調(diào)節(jié)細胞中相關(guān)miRNAs（miR-203、miR-125b、miR-210、miR29）的表達進而抑制不同類型宮頸癌細胞HeLa、SiHa、CaSki、C33A的生長[63]。在乳腺癌細胞MCF-7中，EGCG（5 μg/mL和20 μg/mL）在24～72 h對癌細胞的抑制作用在40%～75%之間，同時5、20 μg/mL的EGCG處理后MCF-7細胞G2/M期從11.00%分別顯著增加至20.4%和28.6%，凋亡率分別增長至24%和43%；深入研究揭示EGCG可通過抑制miR-25表達并增加多聚ADP核糖聚合酶（poly-ADP-ribose polymerase，PARP）、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）-3和Caspase-9的表達發(fā)揮其抑制乳腺癌細胞增殖的作用[64]。此外，在人肝癌細胞HepG2中，通過微陣列分析發(fā)現(xiàn)EGCG處理的人肝癌細胞HepG2中有13 個miRNAs上調(diào)，48 個miRNAs下調(diào)；研究發(fā)現(xiàn)，EGCG可通過上調(diào)差異性表達的miR-16，并靶向Bcl-2進而誘導(dǎo)人肝癌細胞HepG2凋亡[65]。此外，EGCG能夠通過抑制活性氧和miR-483-3p表達減弱肝癌細胞的轉(zhuǎn)移能力，進而達到抗癌作用[66]。本課題組前期實驗表明，茶源多酚類活性組分EGCG、輻射單獨處理均可抑制肝癌細胞生長，并且輻射協(xié)同EGCG處理抑制效果更加明顯，EGCG可進一步激活miR-34a/Sirt1/p53信號通路，進而下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2，上調(diào)促凋亡蛋白Bax和Caspase-3的表達，進而提高肝癌細胞輻射敏感性[67]。

天然產(chǎn)物EGCG基于ncRNA調(diào)控的相關(guān)作用及其機制如表2所示。

表2 天然產(chǎn)物EGCG基于ncRNA調(diào)控的相關(guān)作用及其機制Table 2 Related effects and mechanisms of natural EGCG based on non-coding RNA regulation

2.3 槲皮素

槲皮素是一種普遍存在于水果、蔬菜中的類黃酮[68]。槲皮素在對抗包括非小細胞肺癌在內(nèi)的多種人類腫瘤中發(fā)揮重要作用，利用25、50、100 μmol/L的槲皮素作用于非小細胞肺癌GLC-82、HTB-182細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著槲皮素濃度的增加和處理時間的延長，GLC-82和HTB-182細胞的活力逐漸降低；同時槲皮素可增強Bax和p53的表達，抑制Bcl-2和Chk1的表達，通過上調(diào)miR-16-5p的表達，下調(diào)WEE1 G2檢查點激酶（WEE1 G2 checkpoint kinase，WEE1）的表達增強非小細胞肺癌的輻射敏感性[69]。50 μmol/L槲皮素作用于口腔癌細胞（HSC-6、SCC-9）48 h可將細胞活力降低50%；同時槲皮素可通過調(diào)節(jié)HSC-6、SCC-9細胞中miR-16和同源盒基因A10（homeobox A10，HOXA10）的表達抑制細胞活力、遷移和侵襲，進而發(fā)揮抗癌作用[70]。已有研究表明100 μmol/L槲皮素可將口腔鱗狀細胞的活力降低50%左右，并將其凋亡率提升3 倍左右，槲皮素可以通過調(diào)節(jié)癌細胞中miR-22以及下游通路WNT1/β-catenin的表達從而發(fā)揮其抗腫瘤功能[71]。此外，在肺癌細胞、骨肉瘤、卵巢癌細胞和乳腺癌細胞中，槲皮素可通過分別調(diào)控miR-16、miR-217、miR-145和miR-146a的表達，進而發(fā)揮抗癌作用[72-75]。

天然產(chǎn)物槲皮素基于ncRNA調(diào)控的相關(guān)作用及其機制如表3所示。

表3 天然產(chǎn)物槲皮素基于ncRNA調(diào)控的相關(guān)作用及其機制Table 3 Related effects and mechanisms of natural quercetin based on non-coding RNA regulation

2.4 白藜蘆醇

白藜蘆醇作為天然多酚類化合物已被證明可通過控制細胞生長和分裂、細胞凋亡、轉(zhuǎn)移等多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，影響各種癌癥發(fā)生及發(fā)展的各個階段[76]。研究發(fā)現(xiàn)3.125～100 μmol/L白藜蘆醇對非小細胞肺癌細胞（A549和H446）活力的抑制作用呈劑量-效應(yīng)關(guān)系，其IC50為40 μmol/L；通過微陣列分析發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇處理的肺癌A549細胞中有21 個lncRNAs上調(diào)，19 個lncRNAs下調(diào)，其中AK001796是表達變化最明顯的差異lncRNA，是一種促進非小細胞肺癌細胞增殖的致癌基因，白藜蘆醇可以下調(diào)其表達，進而抑制癌細胞的增殖，發(fā)揮抗癌作用[77]。在結(jié)腸癌HT-29細胞中，白藜蘆醇對HT-29細胞處理48 h的IC50為50.81 μmol/L；值得注意的是，一些相關(guān)的lncRNAs（CCAT1、CRNDE、HOTAIR、PCAT1、PVT1、SNHG16）高表達會促進結(jié)直腸癌細胞的增殖、遷移和侵襲，白藜蘆醇可通過下調(diào)這些lncRNAs的表達進而抑制結(jié)直腸癌細胞的增殖[78]。此外，白藜蘆醇也呈劑量依賴性抑制卵巢癌細胞SKOV-3、OV-90的活力，其對SKOV-3、OV-90細胞的IC50分別為163.31 μmol/L和132.26 μmol/L；此外，白藜蘆醇可通過上調(diào)細胞中miR-34a的表達直接靶向Blc-2從而發(fā)揮抗卵巢癌的作用[79]。也有研究發(fā)現(xiàn)藜蘆醇還能夠通過調(diào)節(jié)miR-221、miR-17-92、miR-106、miR-17、miR-20、miR-200和miR-122-5p表達來抑制黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌的發(fā)生[80-83]。

天然產(chǎn)物白藜蘆醇基于ncRNA調(diào)控的相關(guān)作用及其機制如表4所示。

表4 天然產(chǎn)物白藜蘆醇基于ncRNA調(diào)控的相關(guān)作用及其機制Table 4 Related effects and mechanisms of natural resveratrol based on non-coding RNA regulation

2.5 其他多酚類物質(zhì)

咖啡酸苯乙酯（caffeic acid phenethyl ester，CAPE）是在蜂膠中發(fā)現(xiàn)的一種酚類化合物，研究表明CAPE對癌細胞具有很強的抗增殖和細胞毒性，可啟動細胞凋亡，減少促炎細胞因子的合成，抑制腫瘤細胞血管新生，增強抗癌藥物的作用[84]。本課題組還發(fā)現(xiàn)，與單獨的CAPE或輻射治療組相比，CAPE與60Co γ輻射相結(jié)合以質(zhì)量濃度依賴性（1.25～25.00 μg/mL）的方式顯著抑制小鼠肝癌細胞增殖，并發(fā)揮其輻射增敏潛力，其作用機制與其調(diào)控lncRNA表達有關(guān)[85]。

染料木黃酮是大豆中的主要異黃酮成分，對不同癌癥同樣具有抑制作用[86]。在非小細胞肺癌細胞H292、A549中，不同劑量（10～160 μmol/L）的染料木黃酮以時間依賴性抑制H292和A549細胞活力，其IC50在80～160 μmol/L之間；同時染料木黃酮可通過下調(diào)circ-0031250的表達，靶向miR-873-5p進而抑制叉頭框蛋白（forkhead box，F(xiàn)OX）M1的表達，發(fā)揮其調(diào)控非小細胞肺癌細胞增殖、遷移、侵襲，促進癌細胞凋亡的作用[87]。在乳腺癌MDA-MB-435和Hs578t細胞中，10～25 μmol/L的染料木黃酮可將其細胞活力降低50%～60%；同時染料木黃酮通過下調(diào)miR-155表達，上調(diào)FOXO3、PTEN、酪蛋白激酶和p27的表達，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中發(fā)揮抗癌作用[88]。此外，染料木黃酮還可通過上調(diào)miR-23b的表達抑制乳腺癌的發(fā)生[89]。在前列腺癌細胞中，染料木黃酮可通過下調(diào)miR-151的表達影響相關(guān)靶蛋白的表達抑制癌細胞遷移和侵襲[90]。

葛根素是從葛根的根莖中分離出來的異黃酮衍生物，該活性成分對肺癌、膀胱癌等多種癌癥均具有抑制作用[91]。已有研究表明10 μmol/L葛根素可將非小細胞肺癌細胞（A549和H1299）活力降低約50%，并將其細胞凋亡率提高10%以上；通過體內(nèi)異種移植小鼠腫瘤模型研究發(fā)現(xiàn)，葛根素（100 mg/（kgmb·d））治療能夠顯著抑制腫瘤生長，同時葛根素可通過上調(diào)miR-342抑制體外非小細胞肺癌細胞增殖和體內(nèi)腫瘤生長，進而發(fā)揮抗腫瘤作用[92]。circ-0020394可以通過在葛根素處理的膀胱癌細胞中充當miR-328-3p分子海綿來降低核受體結(jié)合蛋白1（nuclear receptor binding protein 1，NRBP1）的表達水平來抑制體內(nèi)腫瘤發(fā)生[93]。以上研究表明天然產(chǎn)物多酚具有調(diào)控ncRNA、介導(dǎo)相關(guān)通路從而發(fā)揮其抗癌功能的潛能（表5）。

表5 其他多酚基于ncRNA調(diào)控的相關(guān)作用及其機制Table 5 Related effects and mechanisms of other polyphenols based on non-coding RNA regulation

3 結(jié) 語

癌癥嚴重危害人類健康，放療作為治療癌癥的常用手段存在一定的副作用。多酚類物質(zhì)可作為輻射增敏劑，在聯(lián)合放療治療癌癥方面顯示出顯著的效果，同時減少電離輻射對正常細胞組織的損傷。ncRNA，尤其是miRNA、lncRNA和circRNA，在調(diào)節(jié)基因表達方面具有重要的生物學(xué)功能。多酚類化合物可通過調(diào)控ncRNAs以及影響相關(guān)通路的表達進而影響各種癌細胞凋亡、增殖、遷移、侵襲以及增加癌細胞的輻射敏感性?；诖?，本文對多酚類化合物抗腫瘤及輻射增敏作用及相應(yīng)機制進行了綜述，并重點探討了多酚類化合物基于ncRNA調(diào)控層面的作用效果，有助于從分子水平明確多酚類化合物抗腫瘤及輻射增敏的治療靶點，提高其臨床應(yīng)用以及為特醫(yī)膳食食品開發(fā)及應(yīng)用提供可能性。

然而，盡管已有大量研究表明多酚類化合物是輻射增敏劑的潛在來源，并且多酚類化合物能夠靶向癌癥相關(guān)的ncRNA，特別是調(diào)控充當致癌或抑癌的ncRNA從而有效發(fā)揮其輻射增敏抗腫瘤作用，為癌癥治療提供了新的干預(yù)方法。但仍有如下問題需要關(guān)注及解決：1）目前多酚類化合物基于ncRNA調(diào)控發(fā)揮輻射增敏作用的相關(guān)研究仍處于“點狀”研究階段，尚未形成體系，天然產(chǎn)物多酚增敏劑的種類及共性ncRNA靶點或相關(guān)信號通路的聯(lián)系仍是未來研究聚焦的重點。2）鑒于多酚類化合物穩(wěn)定性差及生物利用度低等問題，未來的研究可以嘗試構(gòu)建綠色納米遞送體系、化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾及生物合成生產(chǎn)等方式以突破上述方面的限制，提高其應(yīng)用的范圍。3）加強臨床試驗的推廣研究，并在臨床試驗中證明其有效性及安全性。未來也可以考慮天然輻射增敏劑聯(lián)合增敏基因治療的臨床應(yīng)用，并加強多酚聯(lián)合調(diào)控ncRNA系統(tǒng)裝載遞送體系的開發(fā)，增強臨床作用效果。