朱水娣, 石茂華, 黃偉俊, 陳國(guó)強(qiáng)△

1廣東醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(廣東湛江 524023)；佛山市第一人民醫(yī)院 2風(fēng)濕免疫科， 3超聲診療中心(廣東佛山 528000)

慢性腎臟病(chronic kindney disease，CKD)是指各種原因引起的腎功能減退持續(xù)3個(gè)月及以上，表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)<60 mL/min和(或)出現(xiàn)腎損傷標(biāo)志物。近年來(lái)，隨著人口老齡化，CKD的患病率逐年升高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球CKD的患病率約9.1%，其中，超過(guò)250萬(wàn)CKD患者發(fā)展至終末期腎病階段而需要接受腎臟替代治[1]，CKD已經(jīng)成為全球主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。因此，如能早期發(fā)現(xiàn)腎功能損傷，并及時(shí)干預(yù)，有望延緩CKD的進(jìn)展，甚至逆轉(zhuǎn)腎功能損害，對(duì)于減輕家庭及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有重大意義。腎臟具有強(qiáng)大的代償功能，腎損害發(fā)生早期，腎的代償功能可將肌酐、尿素氮維持在正常范圍內(nèi)，因此在早期腎功能損傷階段，反映腎功能的傳統(tǒng)生化指標(biāo)尚未出現(xiàn)異常，對(duì)早期腎功能損傷診斷不敏感，且生化指標(biāo)影響因素較多。近年來(lái)，臨床上常用的影像學(xué)技術(shù)如超聲、CT、SPE-CT、MR等在評(píng)估CKD患者腎功能損傷及其分期方面的應(yīng)用價(jià)值日益彰顯，已發(fā)展成為腎臟功能評(píng)估的研究熱點(diǎn)，但 CT、MR、SPE-CT價(jià)格相對(duì)昂貴且存在輻射損傷，超聲以其價(jià)格低廉、無(wú)輻射、方便易行、重復(fù)性好等優(yōu)勢(shì)已成為腎臟疾病的首選影像學(xué)檢查，其在CKD腎功能評(píng)估中的應(yīng)用越來(lái)越多，現(xiàn)作簡(jiǎn)要綜述。

1 二維超聲

通過(guò)二維超聲可以觀察腎臟的大小、形態(tài)、結(jié)構(gòu)、腎實(shí)質(zhì)回聲高低及腎皮髓質(zhì)厚度，并可發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石、腎囊腫等。Beland等[2]研究表明，與腎臟長(zhǎng)度相比，腎皮質(zhì)厚度與腎小球?yàn)V過(guò)率的關(guān)系更密切。此外，Hoi等[3]更進(jìn)一步證實(shí)，腎皮質(zhì)厚度不僅與腎功能下降相關(guān)，腎皮質(zhì)厚度還可預(yù)測(cè)腎功能不全，敏感度為72.5%，特異度為 80.0%。因此，通過(guò)超聲測(cè)量腎臟的皮質(zhì)厚度可在一定程度上反映腎臟的濾過(guò)功能，提示CKD的病程進(jìn)展情況，可作為評(píng)價(jià)腎功能的補(bǔ)充方法。但是當(dāng)超聲發(fā)現(xiàn)腎臟形態(tài)學(xué)改變時(shí)，腎功能損傷往往已發(fā)展至中晚期。因此，對(duì)于早期腎功能損傷的診斷敏感性較低，不利于早期發(fā)現(xiàn)腎功能損傷。

2 彩色多普勒超聲

彩色多普勒超聲能清楚地顯示腎內(nèi)的呈反射狀分布的血管結(jié)構(gòu)，通過(guò)測(cè)量受檢者腎內(nèi)各級(jí)血管的收縮期峰值流速(peak systolic velocity，PSV)、舒張末期流速(end diastolic velocity，EDV)、阻力指數(shù)(resistance index，RI)及搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index，PI)等血流灌注參數(shù)，可反映腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)情況，進(jìn)而評(píng)價(jià)腎功能。其中，RI應(yīng)用最廣，RI的計(jì)算公式為(PSV-EDV)/PSV，成人的腎RI正常值在0.4～0.7范圍內(nèi)，隨著年齡增長(zhǎng)而增加。腎RI是糖尿病腎病和非糖尿病性慢性腎病(CKD)的重要預(yù)后標(biāo)志物[4]。研究顯示，RI≥0.70可獨(dú)立預(yù)測(cè)CKD的惡化進(jìn)展[5]，RI≥0.80不僅與進(jìn)展為終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而且與較低的存活率有關(guān)[6]。因此，彩色多普勒超聲檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)患者腎內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)各個(gè)參數(shù)的變化，可以反映CKD患者腎臟功能改變情況。

不足的是，彩色多普勒超聲顯示的血流信號(hào)干擾因素較多，例如容易受到呼吸、方向、探測(cè)角度及檢查者的操作技術(shù)等多個(gè)因素的影響，導(dǎo)致結(jié)果差異較大，且RI、PSV、PI等參數(shù)僅可反映腎內(nèi)相對(duì)大血管的血流動(dòng)力學(xué)情況，而無(wú)法評(píng)估腎臟微循環(huán)血流灌注。因此，彩色多普勒超聲還無(wú)法對(duì)受檢者腎內(nèi)血流灌注的情況做出較為全面、準(zhǔn)確的評(píng)估。

3 三維彩色血管能量成像

三維彩色血管能量成像(three-dimensional color power angiography，3D-CPA)將三維超聲與彩色血管能量成像相結(jié)合，能夠?qū)δI臟形態(tài)、大小、回聲強(qiáng)度、皮質(zhì)厚度、血流動(dòng)力學(xué)等情況進(jìn)行準(zhǔn)確測(cè)量，以其直觀、立體、動(dòng)態(tài)的顯示效果反映出腎臟整體的三維血流灌注。通過(guò)測(cè)量腎臟各級(jí)血管的血管指數(shù)(vascular index，VI)、血流指數(shù)(flow index，F(xiàn)I)及血管/血流比值(vascularization flow index，VFI)，對(duì)血管數(shù)目和血流情況進(jìn)行全面定量分析，進(jìn)而得到詳細(xì)的腎血流信息，為診斷CKD提供較可靠的參數(shù)，尤其在部分早期CKD的診斷上具有重要意義。VI[7]是血管容積與體積的相對(duì)指數(shù)，能反映腎內(nèi)血流信號(hào)豐富程度及分布狀態(tài)，VI越大表示血流越豐富，血流信號(hào)的分布也越密集。隨著腎功能減退，腎內(nèi)血流不斷減弱，相對(duì)應(yīng)的VI值則越小。陸江[8]研究發(fā)現(xiàn)，CKD組皮質(zhì)厚度、VI、二維和三維腎臟體積均低于對(duì)照組，而RI高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且CKD分期越晚，其VI越低，RI值越高。與健康對(duì)照組比較，當(dāng)發(fā)展到CKD2期時(shí)，患者的 VI值就已經(jīng)出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而直至CKD3 期時(shí)，患者的皮質(zhì)厚度、RI值才出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明VI值較RI值、皮質(zhì)厚度更能反映早期腎功能損傷，即VI在早期發(fā)現(xiàn)腎功能損傷上更敏感，對(duì)早期腎功能損傷的診斷具有重要意義。

4 超聲彈性成像

目前，超聲彈性成像的臨床研究主要涉及肝臟、甲狀腺、乳腺等方面，其對(duì)于組織纖維化、良惡性腫瘤的鑒別具有重要的指導(dǎo)意義[9]，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于慢性肝病的評(píng)估及甲狀腺和乳腺結(jié)節(jié)的定性診斷。近年來(lái)，采用超聲彈性成像技術(shù)評(píng)估腎臟纖維化成為新的研究熱點(diǎn)，其中，在腎臟領(lǐng)域應(yīng)用較為廣泛的是聲輻射力脈沖彈性成像(acoustic radiation force impulse imaging，ARFI)和剪切波彈性成像(shear-wave elasticity，SWE)。

4.1 聲輻射力脈沖彈性成像(ARFI) ARFI技術(shù)是通過(guò)探頭對(duì)感興趣區(qū)(ROI)發(fā)射低頻推力剪切波，使組織發(fā)生縱向移位和橫向振動(dòng)，通過(guò)檢測(cè)ROI的低頻剪切波傳播速度(shear wave velocity，SWV)來(lái)評(píng)價(jià)組織彈性，通常SWV值越大，表示組織硬度越大[9]。多項(xiàng)研究已證實(shí)，對(duì)于慢性肝病，隨著纖維化的加重，SWV值升高。對(duì)于CKD患者，隨著病程進(jìn)展，腎纖維化逐漸加重，相應(yīng)腎硬度增加，理論上SWV值表現(xiàn)為升高，但多項(xiàng)研究均得出截然相反的結(jié)論，研究發(fā)現(xiàn)，隨著CKD分期的增加，腎纖維化加重，同時(shí)腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)下降，SWV值表現(xiàn)為逐漸減小[10-13]。實(shí)際上，ARFI量化評(píng)估腎臟纖維化比慢性肝病更為復(fù)雜，這與腎臟自身的解剖復(fù)雜、各向異性[14]以及SWV測(cè)值受多個(gè)影響因素有關(guān)。多個(gè)研究表明，腎臟SWV測(cè)值除受腎纖維化程度的影響外，還受腎臟的血流灌注、血管壓力、尿流壓力、測(cè)量經(jīng)過(guò)的介質(zhì)、測(cè)量的深度等因素的影響[10, 15-18]。其中，腎纖維化及腎血流灌注是影響SWV值大小最主要的兩個(gè)因素，甚至有文獻(xiàn)表明，與組織纖維化進(jìn)程相比，血流減少對(duì)腎臟 SWV 值的影響更大[10]。對(duì)于CKD患者，隨著病程的進(jìn)展，腎纖維化加重，腎硬度增加，使得SWV值升高，而另一方面，腎小球?yàn)V過(guò)率持續(xù)下降，腎臟血液灌注減少，使得腎臟皮質(zhì)SWV值隨之下降。由此可見(jiàn)，CKD進(jìn)展對(duì)SWV值同時(shí)存在著正(纖維化)、負(fù)(血流灌注下降)兩個(gè)方向的影響，即腎纖維化越嚴(yán)重，硬度越大、SWV值越高；而腎血流灌注越低，SWV越小，并且兩者存在相互作用，即纖維化加重會(huì)降低血流灌注，同時(shí)組織缺血又會(huì)加重纖維化[19]。由此可以猜測(cè)，在慢性腎臟病早期階段，主要表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過(guò)率下降，血流動(dòng)力學(xué)改變顯著于腎臟纖維化程度，其SWV值表現(xiàn)為下降，而在晚期階段，腎纖維化程度加重，腎小球?yàn)V過(guò)率進(jìn)一步下降，其SWV值高低不定。總而言之，SWV值與CKD分期的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，聲輻射力脈沖彈性成像(ARFI)對(duì)于CKD腎功能評(píng)估的臨床意義有待更多的研究揭示。

4.2 剪切波超聲彈性成像技術(shù)(SWE) 剪切波超聲彈性成像的基本原理就是超聲探頭發(fā)射聲輻射脈沖，在不同深度的組織上連續(xù)聚焦引起組織微粒振動(dòng)并產(chǎn)生橫向剪切波，測(cè)量剪切波傳播速度即可得到反映組織彈性的楊氏模量(Young′s modulus，YM)[20]。YM是評(píng)價(jià)組織硬度的指標(biāo)，利用公式E=3ρc2可計(jì)算得出(E：楊氏模量值，ρ：組織密度，c：剪切波傳播速度)[21]。YM值越大，表示組織的硬度越大。

關(guān)于正常腎臟的楊氏模量值，目前國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一參考標(biāo)準(zhǔn)值，不同研究得出的結(jié)果亦不盡相同，這與操作機(jī)器、操作人員、測(cè)量方法、取樣標(biāo)準(zhǔn)、研究對(duì)象等相關(guān)。但多個(gè)研究均顯示，對(duì)于健康者，腎臟不同部位其YM值不同，且表現(xiàn)為腎皮質(zhì)>腎髓質(zhì)，而腎竇YM值測(cè)量結(jié)果差異較大，這與腎臟組織結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)有關(guān)：腎皮質(zhì)主要由腎小球和腎小管組成，富含毛細(xì)血管，結(jié)構(gòu)致密， 其彈性較差，硬度較大；而腎髓質(zhì)主要由富含液體的集合管組成，彈性相對(duì)好；而腎竇內(nèi)包含腎盞、腎血管、神經(jīng)、淋巴管和脂肪等組織，組成復(fù)雜，硬度不等[21]。

對(duì)于慢性腎臟病患者，近年來(lái)多個(gè)研究均顯示，隨著CKD患者腎功能的減退，YM值呈逐漸升高的趨勢(shì)，即腎功能分期越晚，腎硬度越高，相對(duì)應(yīng)的YM值越大，可見(jiàn)YM值與CKD分期呈正相關(guān)[22-25]。因此，在評(píng)估CKD腎功能分期上，YM值較SWV值更可靠。值得思考的是，對(duì)于慢性腎臟病患者，腎臟不同部位其YM值是否有差異？是否遵循腎皮質(zhì)>腎髓質(zhì)>腎竇的規(guī)律？不同原因所致的慢性腎臟病，其YM值是否相同？這一系列問(wèn)題有待研究進(jìn)一步解答。

SWE技術(shù)對(duì)腎硬度的測(cè)量同樣存在較多的影響因素，如探頭頻率、組織異質(zhì)性、ROI深度、體位、探頭角度、施壓、呼吸運(yùn)動(dòng)度、血流動(dòng)力學(xué)以及尿壓等都會(huì)影響腎硬度值的測(cè)量。此外，無(wú)論是ARFI還是SWE，超聲彈性成像技術(shù)僅能通過(guò)腎硬度情況反映腎功能，而依然無(wú)法評(píng)估腎臟微循環(huán)狀態(tài)。

5 超聲造影

相比于彩色多普勒、三維彩色血管成像，超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)能更直觀、準(zhǔn)確地顯示出腎臟的微循環(huán)血流灌注。且造影劑的主要成份為六氟化硫微泡，微泡內(nèi)的氣體主要經(jīng)肺呼出，固體成分經(jīng)肝代謝，不具有腎毒性，安全性較高[26]。造影劑注入血液后，可實(shí)時(shí)觀察到腎臟葉間動(dòng)脈、弓狀動(dòng)脈、腎皮質(zhì)依次明顯強(qiáng)化，繪制造影劑時(shí)間強(qiáng)度曲線(time-intensity curve，TIC)，得到曲線下面積(area under curve，AUC)、達(dá)峰時(shí)間(time to peak，TTP)、絕對(duì)增強(qiáng)強(qiáng)度(△I)、峰值強(qiáng)度(peak intensity，PI)、平均通過(guò)時(shí)間(mean transit time，MTT)、曲線上升支斜率(A)等參數(shù)，從而定量反映腎臟的血流灌注情況[27-28]。因?yàn)槟I臟90%的血流供應(yīng)腎皮質(zhì)，所以監(jiān)測(cè)腎皮質(zhì)的血流灌注變化基本上可反映出腎臟整體的血供情況。CKD患者腎微血管阻力增加，血流灌注減慢，在單位時(shí)間內(nèi)進(jìn)入腎皮質(zhì)的造影劑減少，相應(yīng)參數(shù)發(fā)生改變。因此，可通過(guò)監(jiān)測(cè)腎皮質(zhì)的血流灌注情況進(jìn)而評(píng)估腎功能。目前用于評(píng)估腎皮質(zhì)血流灌注的超聲造影定量參數(shù)有TIC、AUC、TTP、PI、△I、A等。

多項(xiàng)研究顯示，超聲造影可以實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腎皮質(zhì)血流灌注，為評(píng)估腎功能提供客觀數(shù)據(jù)，尤其在 CKD 早期階段，腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變?cè)缬诓±砀淖?，所以造影參?shù)變化早于實(shí)驗(yàn)室常用指標(biāo)如血肌酐、尿素氮等，故超聲造影有助于 CKD 的早期診斷和實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)[29]；而在各超聲造影血流灌注參數(shù)中，曲線下面積(AUC)較達(dá)峰時(shí)間(TTP)、造影劑到達(dá)時(shí)間(arrival time，AT)變化更敏感[30]。目前關(guān)于AUC正常值國(guó)內(nèi)外尚沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，且AUC與CKD分期的關(guān)系不同研究結(jié)果大相徑庭。部分研究顯示，CKD早期階段AUC可升高[31]，但發(fā)展至CKD晚期AUC值普遍研究證實(shí)是下降的，即CKD分期越晚，AUC越小，AUC值隨腎功能的下降呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)[30]。在CKD早期階段，腎臟有一定的代償作用，通過(guò)自身調(diào)節(jié)，首先保證腎皮質(zhì)的血流灌注，使其維持在低阻力狀態(tài)，因此AUC值會(huì)升高，隨著腎功能逐漸減退，腎臟功能逐漸失代償，腎皮質(zhì)血流灌注減少，AUC值降低。此外，超聲造影參數(shù)不僅可協(xié)助早期診斷CKD，還與預(yù)后相關(guān)，可預(yù)測(cè)CKD進(jìn)展。Xu等[32]研究顯示，峰值強(qiáng)度(PI)值下降與CKD進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)，是CKD的獨(dú)立預(yù)后因素。遺憾的是，目前國(guó)際上關(guān)于超聲造影各參數(shù)在評(píng)估腎臟微血管灌注情況上尚無(wú)統(tǒng)一的定量參考標(biāo)準(zhǔn)值[33]，更多的數(shù)據(jù)有待研究進(jìn)一步挖掘。

總而言之，超聲造影能精確、敏感、微創(chuàng)、直觀地監(jiān)測(cè)雙腎微循環(huán)灌注情況，具有可重復(fù)性強(qiáng)、造影劑無(wú)腎毒性等優(yōu)勢(shì)，其局限性在于造影劑不排入集合系統(tǒng)，因此集合系統(tǒng)顯像較差；嚴(yán)重心肺疾病患者不能接受超聲造影檢查[33]。此外，超聲造影技術(shù)選取腎臟的某一個(gè)切面，不能完全反映腎臟的血流灌注情況，且切面的選擇易受到呼吸運(yùn)動(dòng)的影響[27]。

6 超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮腎穿刺活檢

腎穿刺活檢是明確腎臟疾病病理診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)疾病的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估具有重要的臨床價(jià)值。隨著超聲儀器、穿刺設(shè)備和操作技術(shù)的不斷改進(jìn)和提高，超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮腎穿刺活檢已得到廣泛認(rèn)可，并大規(guī)模地應(yīng)用于臨床[34]，對(duì)于急性腎損傷的患者，行腎活檢以明確診斷及指導(dǎo)治療的臨床意義已經(jīng)得到充分肯定。但是對(duì)于中晚期腎功能不全患者，行腎活檢的安全性及其臨床價(jià)值大小等問(wèn)題仍未得到解決，相關(guān)研究較少。且腎穿刺活檢術(shù)屬有創(chuàng)操作，存在穿刺禁忌證，術(shù)后有出現(xiàn)出血、感染等并發(fā)癥可能，同時(shí)存在麻醉意外、活檢失敗、誤傷等風(fēng)險(xiǎn)，可重復(fù)性差，因此不適用于腎功能的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

7 展望

綜上所述，各種超聲技術(shù)對(duì)腎功能評(píng)價(jià)各有側(cè)重、各有優(yōu)劣。超聲彈性成像及超聲造影作為新興技術(shù)，在腎臟疾病方面的應(yīng)用越來(lái)越廣，然而，其在腎功能評(píng)估上的相關(guān)研究成果尚未成熟，目前國(guó)際上關(guān)于超聲彈性硬度值及超聲造影各參數(shù)在評(píng)估腎功能方面尚無(wú)統(tǒng)一的定量參考標(biāo)準(zhǔn)值，其在腎功能分級(jí)上所代表的意義有待進(jìn)一步明確，未來(lái)通過(guò)對(duì)此進(jìn)行深入研究將有望使其成為CKD早期診斷及評(píng)估病情的重要手段。

利益相關(guān)聲明：所有作者在本項(xiàng)工作中均無(wú)利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說(shuō)明：朱水娣和陳國(guó)強(qiáng)進(jìn)行論文構(gòu)思，朱水娣進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)檢索及論文撰寫，石茂華和黃偉俊進(jìn)行論文修改與指導(dǎo)，陳國(guó)強(qiáng)審校。