炎癥性腸病與肥胖關(guān)系的研究進展

黃承 綜述 陳安海 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化病醫(yī)院遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，貴州 遵義 563000

肥胖是一種慢性疾病，全球肥胖流行率持續(xù)上升，是世界主要的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。每年有超過300萬人死于肥胖，超過了死于體質(zhì)量不足的人數(shù)。全世界有20 億人患有肥胖癥，其中包括1.24 億兒童[1]。成人超重和肥胖曾被認(rèn)為是一種只影響高收入國家的疾病，但在低收入和中等收入國家，這種疾病的流行正在迅速增加[2]。肥胖是由于能量平衡調(diào)節(jié)失調(diào)，產(chǎn)生多余的身體脂肪儲存，這反過來又會因脂肪量的負(fù)擔(dān)和異常脂肪庫的脂毒性產(chǎn)物而導(dǎo)致發(fā)病率，尤其是那些在肌肉、肝臟、胰腺和心臟中的脂肪，肥胖也是許多疾病(如糖尿病、心血管疾病和癌癥)的驅(qū)動因素[1]。肥胖流行的同時，IBD 的發(fā)病率和流行率也在世界范圍內(nèi)迅速上升，這一趨勢可能至少部分與飲食、生活方式和環(huán)境因素的變化有關(guān)。本文就炎癥性腸病肥胖的流行病學(xué)、發(fā)病機制和治療的研究進展作一綜述，以期對炎癥性腸病肥胖提供臨床指導(dǎo)。

1 炎癥性腸病與肥胖的流行病學(xué)研究

與之前認(rèn)為IBD 患者普遍營養(yǎng)不良和體質(zhì)量不足的看法相反，越來越多的證據(jù)表明IBD 中的肥胖率現(xiàn)在與普通人群的肥胖率相當(dāng)；隨著肥胖癥的激增以及IBD 發(fā)病率的上升，特別是在發(fā)展中國家，肥胖癥可能在發(fā)病機制和疾病自然史中發(fā)揮的作用已成為越來越受關(guān)注的話題[3]。研究人員估計，從1990 到2017 年，IBD 的全球患病率增加了31%，達(dá)到89.6/10萬人[4]。兒童肥胖率的上升與過去十年成人肥胖率的上升趨勢密切相關(guān)，以前，患有IBD 的兒童經(jīng)常被描述為營養(yǎng)不良或體質(zhì)量不足，然而，隨著超重或肥胖的IBD患兒數(shù)量的增加，這種關(guān)聯(lián)正變得越來越不常見[5]。IBD的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)不斷上升，尤其是在發(fā)病率歷史上較低的國家，兒童IBD的發(fā)病率在過去20年不斷增加[6]。

2 炎癥性腸病與肥胖的發(fā)病機制

肥胖的定義為特定身高的異?；蜻^度脂肪堆積[體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥30 kg/m2]，在美國已達(dá)到流行狀態(tài)，IBD在這些個體中越來越多地被診斷出來[7]。IBD的發(fā)病率在上升，特別是在發(fā)展中國家，IBD發(fā)病率激增的地理區(qū)域間的一個主要共同點是日益西化，生活方式的轉(zhuǎn)變及許多環(huán)境因素可能導(dǎo)致發(fā)生IBD，這包括飲食的改變、微生物群的改變、衛(wèi)生狀況的改善和抗生素使用的增加[8]。近幾十年來，肥胖已成為一個重要的全球健康問題，隨著發(fā)展中國家IBD發(fā)病率的上升，肥胖也應(yīng)被視為IBD發(fā)病機制中的一個危險因素[9]。

肥胖在炎癥性腸病的發(fā)展中扮演了一個致病的角色，這一說法的合理性在于脂肪組織不是一個生物惰性器官，相反，它被認(rèn)為是一種由脂肪細(xì)胞不斷釋放促炎細(xì)胞因子的慢性低級別炎癥狀態(tài)，其中許多是IBD發(fā)展的核心[9-10]。

3 炎癥性腸病與肥胖的藥物治療

3.1 英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗 英夫利昔單抗(IFX)是唯一的基于體質(zhì)量和靜脈給藥的抗腫瘤壞死因子的藥物，IFX 的半衰期為7~12 d，體質(zhì)量是IFX表達(dá)的重要決定因素，體質(zhì)量增加與高藥物清除率和較短的半衰期有關(guān)[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，高體質(zhì)量指數(shù)與英夫利昔單抗治療小兒IBD 患者治療失敗增加無關(guān)[12]，英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗在肥胖IBD 患者中的藥代動力學(xué)研究表明，藥物清除率更高，谷濃度更低，尤其是阿達(dá)木單抗[13]。然而，盡管英夫利昔單抗是基于體質(zhì)量的，但一些研究仍然發(fā)現(xiàn)高BMI 與治療失敗之間存在直接相關(guān)性[14]。這些結(jié)果意味著肥胖可能會影響整體藥物療效。

3.2 維多珠單抗 維多珠單抗(VDZ)通過抑制α-4-β-7 整合素受體發(fā)揮作用，導(dǎo)致其腸道選擇性抗炎機制的作用，與烏司他單抗類似，關(guān)于肥胖如何影響VDZ治療IBD的有效性的數(shù)據(jù)很少。VDZ 不根據(jù)體質(zhì)量給藥，研究表明，較高的VDZ 谷值水平與良好的結(jié)果之間存在關(guān)聯(lián)[15]。然而，最近一項對VDZ谷水平的給藥前優(yōu)化的觀察性研究不支持更高的VDZ 谷水平相關(guān)的觀點[16]。肥胖與VDZ 劑量增加率較高無關(guān)。然而，它與較低的VDZ停藥率有關(guān)[17]。

3.3 烏司他單抗 烏司他單抗是第一種也是目前唯一一種臨床上可用的IL-12和IL-23抑制劑，通過結(jié)合p40 亞基并最終干擾Th1 和Th17 依賴性促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生來發(fā)揮其作用。由于該藥是新近加入IBD 治療的一種藥物，有關(guān)肥胖對治療反應(yīng)的影響的數(shù)據(jù)要少得多。研究人員發(fā)現(xiàn)，盡管烏司他單抗谷水平在肥胖患者中顯著低于超重患者(4.84 mcg/mL，P=0.021)或體質(zhì)量不足/正常(4.43 mcg/mL，P=0.014)，但臨床緩解率無差異[18]。

3.4 硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤 關(guān)于肥胖對硫唑嘌呤(AZA)對IBD 反應(yīng)性的影響的數(shù)據(jù)有限，在一項對1 494 例IBD 患者的回顧性分析中，研究者發(fā)現(xiàn)AZA 和6-巰基嘌呤(MP)的劑量是基于肥胖患者的理想體質(zhì)量，這是根據(jù)實際體質(zhì)量推薦劑量的一半[19]。

3.5 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素常用于IBD 患者。皮質(zhì)類固醇是急性炎癥性腸病發(fā)作的主要治療手段，雖然它們在短期內(nèi)對誘導(dǎo)緩解相當(dāng)有效，但不建議長期使用，往往會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。其中一個比較常見的副作用是體質(zhì)量增加[3]。使用皮質(zhì)類固醇的肥胖患者應(yīng)密切監(jiān)測代謝并發(fā)癥的發(fā)展。

3.6 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤(MTX)是一種葉酸拮抗劑，它競爭性地抑制二氫葉酸還原酶，對細(xì)胞具有強大的抗增殖和抗炎作用；當(dāng)考慮在肥胖患者中使用MTX時，重要的是要考慮它潛在的肝臟疾病風(fēng)險和使用MTX 對體質(zhì)量的影響[20]。Myers 等[21]發(fā)現(xiàn)，使用MTX 的肥胖小鼠在高脂肪飲食的情況下體質(zhì)量有所減輕。雖然體質(zhì)量減輕可能是肥胖IBD 患者的一個意想不到的好處，但仍需要密切監(jiān)測這一人群中MTX誘導(dǎo)的肝臟疾病。

4 炎癥性腸病與肥胖的外科手術(shù)

盡管近年來IBD的治療手段不斷增加，但仍有一部分患者最終需要手術(shù)治療；在IBD 的外科治療中，造口是很常見的，包括回腸造口術(shù)或結(jié)腸造口術(shù)，確定一個理想的造口位置是至關(guān)重要的，但這可能會給肥胖患者帶來額外的挑戰(zhàn)，除了確認(rèn)造口術(shù)的技術(shù)可行性之外，還必須確保患者能夠很容易地看到他們的造口位置，對一部分患者來說，回腸造口術(shù)只是暫時的，很多人的目的是進行全結(jié)直腸切除并回腸儲袋肛管吻合術(shù)(ileal pouch-anal anastomosis，IPAA)手術(shù)，在肥胖的情況下，IPAA 手術(shù)更具挑戰(zhàn)性[3]。一項關(guān)于IBD患者的研究發(fā)現(xiàn)，與非肥胖患者相比，超重和肥胖的UC 患者更需要手術(shù)[22]。對于IPAA，一項研究觀察了909例UC患者術(shù)后的短期和長期并發(fā)癥，雖然沒有觀察到1期IPAA的相關(guān)性，但接受2期或3期IPAA的肥胖患者估計失血量更大，手術(shù)時間更長，接受腹腔鏡手術(shù)的可能性更??；并且肥胖患者在2期IPAA后住院時間更長，并增加手術(shù)部位感染的風(fēng)險(P=0.003)[23]。在一項關(guān)于肥胖與結(jié)直腸手術(shù)的研究中指出，行急診手術(shù)的BMI>40的患者術(shù)后并發(fā)癥明顯多于BMI正常的患者，與BMI 正常的患者相比，BMI 大于30 的患者手術(shù)部位感染更常見，并且BMI>40 的患者死亡率顯著高于BMI正?；颊遊24]。

5 炎癥性腸病的手術(shù)減肥

研究發(fā)現(xiàn)，盡管在減肥手術(shù)后BMI高于未接受減肥手術(shù)的對照組，接受減肥手術(shù)的IBD患者需要補救性皮質(zhì)類固醇或IBD相關(guān)手術(shù)的可能性較低[25]。減肥手術(shù)對已經(jīng)存在的IBD患者似乎是安全的，但可能會增加新發(fā)IBD的風(fēng)險[26]。因為減肥手術(shù)可能會導(dǎo)致腸道微生物組的改變，并且IBD的發(fā)展可能是由細(xì)菌多樣性的改變引發(fā)的，在小樣本研究中減肥手術(shù)與IBD發(fā)病之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果相互矛盾[27]。研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，減肥手術(shù)后患CD的風(fēng)險增加，UC的風(fēng)險不變，這也證實了最近的一項研究，該研究也顯示，減肥手術(shù)后新發(fā)CD的風(fēng)險增加，但UC的風(fēng)險沒有增加[27-28]。

6 總結(jié)

肥胖和炎癥性腸病的患病率在全球范圍內(nèi)都在增加，目前缺乏對肥胖的標(biāo)準(zhǔn)定義，建立臨床相關(guān)的肥胖測量對于加深肥胖與IBD 之間相互作用的理解至關(guān)重要。未來的研究需要確定在IBD 患者中減輕體重(無論是藥物還是手術(shù))是否安全或有效，以及這是否可能對IBD 或一般健康結(jié)果產(chǎn)生有益影響。未來的研究應(yīng)該根據(jù)體質(zhì)量指數(shù)或其他肥胖指標(biāo)，探討IBD患者個體化藥物劑量的價值。