20例血液系統(tǒng)多原發(fā)惡性腫瘤臨床分析

冶秀鵬，李葉瓊，陳 嵐，余 華，張 瑾，包 慎

多原發(fā)惡性腫瘤(MPMT)是指同一個體同時或異時出現(xiàn)的兩種或兩種以上不同組織學特征的、具有不同發(fā)病機制的多種惡性腫瘤，同時排除彼此為轉(zhuǎn)移或復發(fā)的可能。發(fā)病率低，文獻報道為0.4%至11.7%[1]，近年來由于篩查技術的發(fā)展、治療的顯著進步和人口老齡化的加劇，MPMT的檢出率不斷上升。血液腫瘤合并第二腫瘤屬于MPMT的一種特殊類型，國內(nèi)外缺乏大樣本的臨床研究。本研究回顧分析了我院2014年1月至 2021年12月收治的血液系統(tǒng)多原發(fā)惡性腫瘤20例。

1 資料與方法

1.1 一般資料：本研究收集從2014年1月至2021年12月就診于我院的1 260例血液腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)20例MPMTs患者，其中3例為同時性MPMTs，均為血液腫瘤合并實體瘤。17例為異時性MPMTs，其中12例首發(fā)腫瘤為實體瘤，3例首發(fā)腫瘤為血液腫瘤，2例首發(fā)和繼發(fā)均為血液腫瘤。20例患者均使用電話隨訪，末次隨訪時間為2021 年12月?？偵嫫?OS)為從第一原發(fā)腫瘤診斷到死亡之日或末次隨訪日。本研究獲得我院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 診斷標準：血液腫瘤按FAB、MICM分型確診，參考沈悌《血液病診斷及療效標準(第4版)》。實體腫瘤均根據(jù)活組織病理檢查確診。血液系統(tǒng)MPMT診斷基于1932年Warren和Gates提出的診斷標準[2]，結合本研究在惡性血液病研究方面的側重，規(guī)定如下：①每一種腫瘤都必須是惡性的；②每一種腫瘤都有獨立的病理形態(tài)；③彼此間排除復發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能；④其中一種為造血和淋巴組織系統(tǒng)腫瘤；腫瘤如同時診斷或在6個月內(nèi)相繼診斷者為同時性多原發(fā)惡性腫瘤(SMPMTs)，超過6個月診斷者為異時性多原發(fā)惡性腫瘤(MMPMTs)。

1.2.2 治療方法：血液腫瘤治療均根據(jù)中國血液病專家共識進行。其中急性髓細胞白血病(AML)治療采用DA(阿糖胞苷+柔紅霉素)/HA(高三尖杉酯堿+柔紅霉素)±X(靶向藥物)方案；老年人及低增生白血病、骨髓增生異常綜合征(MDS)M患者用地西他濱+HAG(高三尖杉酯堿+柔紅霉素+重組人粒細胞集落刺激因子)方案治療；急性早幼粒細胞白血病(AML-M3)采用維A酸、亞砷酸誘導±DA(阿糖胞苷+柔紅霉素)方案化療；急性淋巴細胞白血病(ALL)采用VDCP(長春新堿+柔紅霉素+環(huán)磷酰胺+潑尼松)方案化療；慢性髓細胞白血病(CML)采用伊馬替尼、羥基脲及干擾素治療；慢性淋巴細胞白血病(CLL)應用化學免疫治療，利妥昔單抗±伊布替尼；霍奇金淋巴瘤(HL)采用ABVD(阿霉素、博來霉素、長春堿、達卡巴嗪)方案化療；多發(fā)性骨髓瘤(MM)采用硼替佐米+地塞米松+環(huán)磷酰胺/吡柔比星化療方案；原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變性(pA)L采用硼替佐米+地塞米松方案治療；大顆粒淋巴細胞白血病(LGLL)采用氨甲蝶呤+潑尼松+沙利度胺治療。對實體瘤采用手術切除、烷化劑、拓撲異構酶 II 抑制劑和/或放療、內(nèi)分泌治療及支持治療等。

1.3 統(tǒng)計學方法：采用描述性方法進行統(tǒng)計學方法。

2 結果

2.1 一般情況：20例血液系統(tǒng)MPMTs占同期診斷血液腫瘤患者(1 260例)的1.6%。其中男性11例，女性9例，男女比例1.2∶1。首發(fā)惡性腫瘤(FPC)平均發(fā)病年齡為62歲(49至76歲)，第二原發(fā)惡性腫瘤(SPC)平均發(fā)病年齡為67歲(53至79歲)。3例為同時性MPMTs，其余17例異時性MPMTs的平均間隔時間5.1年(1至20年)。20例患者的中位OS 6.4年(1至27年)。其中MMPMTs中位OS 7.9年。

2.2 血液腫瘤與實體瘤治療和轉(zhuǎn)歸

2.2.1 血液系統(tǒng)同時性MPMTs患者情況：3例(15%)患者在6個月內(nèi)診斷為血液腫瘤的同時發(fā)現(xiàn)合并實體腫瘤，1例為MM合并甲狀腺乳頭狀癌；1例為CML合并胃癌；1例為MDS-EB2合并前列腺癌。前2例死亡，后1例存活，OS分別為2年、3年、1年。3例SMPMTs患者男女比2∶1，中位發(fā)病年齡60歲(53至64歲)，中位OS 2年。

2.2.2 以實體瘤為首發(fā)腫瘤的MMPMTs：12例首發(fā)為實體腫瘤的MMPMTs患者男女比1.4∶1，F(xiàn)PC中位發(fā)病年齡61.5歲(49至76歲)，SPC中位發(fā)病年齡64.6歲(51至81歲)，平均間隔時間3.1年(1至6年)，中位OS 4.5年(1至10年)，5年生存率41.7%。其中 FPC為消化道腫瘤 (3 例胃癌、 2 例腸癌)5例(41.7%)，乳腺癌5例(41.7%)，膀胱癌2例(16.7%)；SPC為AL(AML 7例，ALL 1例)8例(61.5%)，CML 2例，MM 1例，pAL 1例。

2.2.3 以血液腫瘤為首發(fā)腫瘤的MMPMTs：5例首發(fā)為血液腫瘤的MMPMTs患者男女比1∶1.5，F(xiàn)PC中位發(fā)病年齡63.6歲(58至71歲)，SPC中位發(fā)病年齡74.6歲(63至88歲)，平均間隔時間10年(5至20年)，中位OS 13.6年(5至20年)，10年生存率80%。其中2例首發(fā)和繼發(fā)癌均為血液腫瘤，1例為LGLL繼發(fā)pAL，1例為HL繼發(fā)MDS-EB1。另外3例為血液腫瘤繼發(fā)實體瘤，1例為AML-M2繼發(fā)食管癌，1例為APL繼發(fā)肺癌，1例為CLL繼發(fā)肺癌。

3 討論

根據(jù)多原發(fā)惡性腫瘤中2腫瘤出現(xiàn)的時間差異，分為同時性MPMTs以及異時性MPMTs。目前認為2種原發(fā)腫瘤診斷間隔時間<6個月為同時性MPMTs，當其>6個月為異時性MPMTs[3]。文獻報道MPMTs發(fā)生率差異較大，一般國外高于國內(nèi)[4]。由于血液腫瘤具有發(fā)病率低、生存期短的特點，血液系統(tǒng)MPMT報道少見。隨著我國血液系統(tǒng)腫瘤診治水平提高，以及放化療、骨髓移植在惡性腫瘤治療中的廣泛應用，血液系統(tǒng)MPMT的發(fā)病率日漸增多。本研究資料血液系統(tǒng)MPMTs 20例占我院同期收治的血液腫瘤病例的1.6%，且血液腫瘤以AML居多(50%)，實體腫瘤以消化道和乳腺癌占比居多(60%)，符合MPMT相關報道[5]。本研究20例患者中男性多于女性(1.2∶1)，首癌平均發(fā)病年齡62歲，再發(fā)癌平均發(fā)病年齡67歲，兩癌平均發(fā)病間隔4.6年，且白血病/淋巴瘤為首發(fā)腫瘤的占20%，為第二腫瘤的占55%，與文獻報道略有不同，分析原因可能與本研究樣本量較小有關。

血液系統(tǒng)相關MPMT的病因和發(fā)病機制不清，可能與遺傳、宿主易感性、免疫缺陷、放化療致癌副作用等因素有關。SEER數(shù)據(jù)庫結果表明[6]，與從未患過癌癥的個體相比，患有一種惡性腫瘤的個體發(fā)生新的獨立原發(fā)腫瘤的風險是其1.29倍(P<0.05)。遺傳易感性導致MPMT發(fā)生的機制與“兩次打擊( two-hit) ”理論有關，該理論認為，遺傳有某一基因種系突變的個體比完全由后天體細胞突變發(fā)生的個體更易患MPMT，且通常具有家族聚集現(xiàn)象。血液病MICM整合病理診斷方法使得血液腫瘤的遺傳學改變信息更容易獲得。本研究有遺傳學信息的10例患者中8例涉及多處染色體、基因的改變，包括MLL/AF9、MLL/ENL、AML1/ETO、STAG2、HOX11、TP53、DNMT3A、TET2、ASXL1、EZH2、KRAS、RUNX1、CSF3R等，且20例患者中7例有二級以上親屬患腫瘤病史，與上述文獻報道相符。

隨著放化療在實體腫瘤中的廣泛應用，其毒副作用也是導致血液系統(tǒng)相關MPMT的重要原因之一。據(jù)報道[7]，新的癌癥治療方案提高了生存率，同時也增加了患者發(fā)生第二次腫瘤的概率。最重要的是，在異時性腫瘤的情況下，第二個腫瘤發(fā)展的主要原因是獲得性免疫抑制[8]。按WHO分類，實體瘤化療后發(fā)生AL，可列為治療相關性AL(t-AL)，較原發(fā)性AL總體預后差，5年OS<10%，影響預后的主要因素是核型異常和既往病史[9]。本研究12例實體腫瘤中有5例患者接受了化療±放療后發(fā)生急性白血病，考慮為t-AL，其中3例死亡患者分別檢出46,xx,t(9;11)(p22;q23)；46,XX,t(11;19)(q23;p13.3)；49,XX,+X,+13,+14，均為預后不良核型異常，與文獻報道一致?；熕幬锏闹掳┒靖弊饔靡驯淮罅康呐R床研究證實，但由于作用機制不同，其再次引發(fā)惡性腫瘤的類型也不盡相同。資料顯示[10]，與AML風險增加相關的藥物包括烷化劑、拓撲異構酶 Ⅱ 抑制劑、蒽環(huán)類藥物和鉑類療法，實體腫瘤放射治療亦可增加發(fā)生急性白血病、慢性粒細胞白血病的風險，另外長期應用內(nèi)分泌治療也可誘發(fā)MPMT。本組資料，首癌接受化療/放療12例，第二腫瘤為AML 7例，ALL 1例，CML 2例，pAL 2例，MM 1例，MDS 1例，肺癌2例，食管癌1例。且3例乳腺癌放/化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療后發(fā)生急性白血病患者，均檢測出MLL相關融合基因或染色體復雜核型，且于確診后3年內(nèi)死亡，提示再發(fā)癌的發(fā)生和預后與放化療相關。

血液系統(tǒng)相關MPMT患者的預后各有不同，主要與早期診斷、腫瘤類型、隨訪監(jiān)測等因素有關[11]。資料表明[12]，MPMTs中異時性多原發(fā)癌預后明顯較同時性多原發(fā)癌好，兩癌發(fā)病的間隔越短，預后越差。本研究中3例SMPMTs中2例于3年內(nèi)死亡，1例新發(fā)現(xiàn)的SMPMTs合并造血衰竭綜合征，均提示預后差。SMPMTs的OS(2年)明顯短于MMPMTs(7.9年)，P<0.05有統(tǒng)計學差異。本研究發(fā)現(xiàn)，12例實體腫瘤為首發(fā)癌的患者平均3.1年后發(fā)生惡性血液病，有4例于合并血液病后2年內(nèi)死亡，余8例存活至今；5例以血液腫瘤為首發(fā)癌的患者平均10年后發(fā)現(xiàn)實體腫瘤，中位OS 13.6年(5至20年)，10年生存率80%。提示合并第二腫瘤后存活時間長短不一，考慮血液系統(tǒng)MPMT預后與腫瘤類型有關，主要取決于惡性程度較高的一方，血液腫瘤預后及治療效果更差，故一般取決于血液腫瘤的惡性程度。血液腫瘤和實體腫瘤治療和預后的相互影響，有待進一步對大宗數(shù)據(jù)進行研究。

目前認為MPMT的治療應聯(lián)合多學科綜合治療，同時遵循個體化治療的原則。面臨的挑戰(zhàn)是找到一種抗癌治療策略，涵蓋兩種癌癥類型，而不會增加毒性或藥理相互作用，并且不會對總體結果產(chǎn)生負面影響。在這種情況下沒有完善的循證指南。此外，對于多原發(fā)腫瘤患者正在考慮的抗腫瘤(即細胞毒性、生物、免疫療法)治療方案的藥物相互作用，缺乏可靠的安全性和有效性數(shù)據(jù)。對于血液系統(tǒng)相關MPMT需綜合考慮腫瘤的惡性程度、治療指征和效果，以及患者的一般情況等因素，采取手術聯(lián)合放化療和生物治療的綜合模式。由于前期原發(fā)腫瘤化療藥物劑量限制性毒性，以及腫瘤細胞耐藥機制的活化，使再發(fā)腫瘤治療出現(xiàn)困難。目前國內(nèi)外尚未見伴發(fā)血液腫瘤的MPMTs的大樣本數(shù)據(jù)，且本研究入組的病例血液腫瘤和實體腫瘤的類型多樣，預后差別大，故未做生存期分析。