【作 者】 蔡立憲，常麗梅，李耀華，2，朱明，張輝

1 海南省藥品和醫(yī)療器械審評服務(wù)中心，?？谑?，570216

2 國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京市，100081

0 引言

真實世界數(shù)據(jù)是指傳統(tǒng)臨床試驗之外的，從多種來源采集的各類與患者健康狀況和/或常規(guī)的診治及保健相關(guān)的數(shù)據(jù)；通過分析真實世界數(shù)據(jù)，產(chǎn)生醫(yī)療器械使用、風(fēng)險/收益相關(guān)的臨床證據(jù)，可作為有效的科學(xué)證據(jù)用于監(jiān)管決策[1-2]。2018年，國務(wù)院賦予了海南省政府可在博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)（簡稱博鰲樂城）使用國外已批準(zhǔn)上市、國內(nèi)未經(jīng)注冊的臨床急需進(jìn)口醫(yī)療器械的特許使用政策[3]。為縮短全球創(chuàng)新器械在我國的上市時間，國家藥品監(jiān)督管理局（簡稱國家藥監(jiān)局）與海南省政府于2019年聯(lián)合啟動了博鰲樂城臨床真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點工作，探索將博鰲樂城真實世界數(shù)據(jù)用于支持醫(yī)療器械注冊上市的審評審批新模式和新路徑。

博鰲樂城真實世界數(shù)據(jù)的優(yōu)勢在于可作為入選應(yīng)用試點工作中的臨床急需進(jìn)口醫(yī)療器械（簡稱試點器械）的臨床證據(jù)，用以支持試點器械在申請注冊時的臨床評價。目前，博鰲樂城已進(jìn)入第二批試點器械真實世界研究工作階段，雖然需求在持續(xù)增加，但目前國內(nèi)外監(jiān)管機構(gòu)發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則對于針對博鰲樂城真實世界數(shù)據(jù)支持醫(yī)療器械上市前臨床評價的指導(dǎo)性建議較為有限。本研究將從醫(yī)療器械技術(shù)審評的角度出發(fā)，對博鰲樂城真實世界數(shù)據(jù)在現(xiàn)有上市前臨床評價路徑中的應(yīng)用情形、研究設(shè)計考慮要素與數(shù)據(jù)質(zhì)量評價等方面進(jìn)行探討，以期為注冊申請人合理使用博鰲樂城真實世界數(shù)據(jù)助力申報器械注冊上市提供參考。

1 我國醫(yī)療器械上市前臨床評價情況簡介

醫(yī)療器械臨床評價是采取科學(xué)合理的方法對臨床數(shù)據(jù)展開評價與分析，以證明醫(yī)療器械在其適用范圍內(nèi)的安全性、臨床性能和/或有效性的持續(xù)性活動，狹義上來說是指產(chǎn)品上市前臨床證據(jù)是否滿足上市注冊審評要求進(jìn)行的評價[4]。根據(jù)我國《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》等有關(guān)規(guī)定要求，醫(yī)療器械申請注冊上市，除列入《免于進(jìn)行臨床評價的醫(yī)療器械目錄》的產(chǎn)品外，可采用以下兩條路徑開展臨床評價：①使用同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)對申報器械進(jìn)行分析和評價；②通過申報器械的臨床試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和評價。注冊申請人應(yīng)根據(jù)申報器械的適用范圍、技術(shù)特征、已有臨床數(shù)據(jù)等具體信息，選擇合適的評價路徑或上述評價路徑的組合來開展臨床評價。通過臨床評價后應(yīng)得出以下結(jié)論：產(chǎn)品在臨床正常使用條件下，可達(dá)到預(yù)期性能，相比產(chǎn)品在臨床使用中獲得的預(yù)期受益，其風(fēng)險是可接受的，且產(chǎn)品的安全性、有效性均有合理的證據(jù)支持。

2 博鰲樂城真實世界數(shù)據(jù)在醫(yī)療器械上市前臨床評價路徑中的應(yīng)用

部分臨床急需進(jìn)口器械常受到風(fēng)險高、技術(shù)新、已有臨床證據(jù)不充足、國內(nèi)外監(jiān)管機構(gòu)審評要求不同等多種因素的影響，選擇單一的臨床評價路徑通常無法充分證明產(chǎn)品臨床使用的安全性、有效性，繼而需在國內(nèi)開展新的臨床試驗。秉承注冊申請人最小負(fù)擔(dān)原則，我國監(jiān)管機構(gòu)鼓勵試點器械申請人充分發(fā)揮博鰲樂城臨床急需進(jìn)口器械特許使用政策的優(yōu)勢，可將在博鰲樂城開展真實世界研究獲得的數(shù)據(jù)作為產(chǎn)品已有臨床數(shù)據(jù)來源的擴充，進(jìn)而降低開展新的重復(fù)性臨床試驗的可能性。

2.1 博鰲樂城真實世界數(shù)據(jù)在同品種醫(yī)療器械臨床評價路徑中的應(yīng)用

同品種器械臨床評價路徑主要基于選取已在我國批準(zhǔn)上市的同品種器械臨床數(shù)據(jù)來開展臨床評價[5]。在論證申報器械與同品種器械符合基本等同后，對于差異性是否會引起申報器械的安全性、有效性的負(fù)面影響，應(yīng)使用申報器械自身的臨床/非臨床研究數(shù)據(jù)來進(jìn)行確認(rèn)或驗證，并進(jìn)一步提供客觀性證據(jù)和評價報告。博鰲樂城真實世界數(shù)據(jù)不僅滿足上述差異性證據(jù)要求，相比于其他證據(jù)（臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、模型研究數(shù)據(jù)、實驗室研究數(shù)據(jù)、動物試驗數(shù)據(jù)等）還有助于確認(rèn)試點器械在真實臨床診療條件下是否能實現(xiàn)宣稱的預(yù)期用途，了解試點器械在國內(nèi)外人群中的實際療效是否一致，確定最佳適用人群等。除此之外，也可用來識別試點器械的潛在安全風(fēng)險（如罕見嚴(yán)重不良事件），探悉其在不同年齡段、不同病情程度等人群中的實際治療效果，可為試點器械上市前風(fēng)險/收益比評價提供重要信息[6]。

實際上，注冊申請人在選擇同品種對比器械時，若非完全逆向開發(fā)的產(chǎn)品[5]，申報器械和同品種器械在軟件、硬件功能乃至性能參數(shù)上均不可避免地存在一定程度的差異性。部分試點器械進(jìn)行臨床評價時，在與國內(nèi)已上市的同類器械對比、分析后確認(rèn)了基本等同性，但針對差異性可能產(chǎn)生的不利影響，已有研究數(shù)據(jù)不能全面證明器械符合安全性、有效性的基本原則，致使臨床評價自此止步。此時，注冊申請人可將在博鰲樂城收集的真實世界數(shù)據(jù)作為試點器械自身臨床證據(jù)來源之一，與已有研究數(shù)據(jù)一同作為差異性證據(jù)支持臨床評價。例如，首批試點器械中的眼科飛秒激光治療機于2021年獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)注冊，該產(chǎn)品通過同品種器械對比路徑進(jìn)行臨床評價，針對差異性可能對產(chǎn)品整體性能產(chǎn)生的影響，選擇在博鰲樂城開展真實世界研究。該研究是在實際臨床診療中對飛秒激光眼科治療系統(tǒng)進(jìn)行的一項前瞻性、單組、觀察性臨床研究，旨在評估該治療系統(tǒng)的整體性能，納入受試者為接受原發(fā)性白內(nèi)障摘除術(shù)和人工晶狀體植入的患者，使用飛秒激光眼科治療系統(tǒng)術(shù)后1個月隨訪，醫(yī)生對角膜切口、前囊膜切開術(shù)和晶狀體分塊術(shù)完整性的評級以及所有與器械相關(guān)的不良事件作為終點進(jìn)行評估[7]。研究結(jié)果表明，申報器械在中國人群中的應(yīng)用成功率符合評估標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)而將在博鰲樂城真實世界研究獲得的數(shù)據(jù)作為有效臨床證據(jù)之一，與境外研究數(shù)據(jù)/臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)等證據(jù)一起從多角度證實了差異性不會對申報器械的臨床使用安全性、有效性產(chǎn)生不利影響。

總而言之，使用博鰲樂城真實世界數(shù)據(jù)作為同品種器械的差異性證據(jù)進(jìn)行臨床評價時，過程大致為：首先分析對比差異性可能引起對產(chǎn)品臨床使用安全性、有效性的影響，有針對性地在博鰲樂城開展真實世界研究，并收集產(chǎn)生的相關(guān)性數(shù)據(jù)，收集的研究數(shù)據(jù)應(yīng)足以證明差異性的影響是正面的或受益大于風(fēng)險的；可合理使用獲得的真實世界數(shù)據(jù)，作為降低或排除差異不利影響的方式之一，最大限度減少不必要的重復(fù)性臨床試驗。

2.2 博鰲樂城真實世界數(shù)據(jù)在開展臨床試驗評價路徑中的應(yīng)用

由于試點器械已在原產(chǎn)國獲批上市，其中一些產(chǎn)品已具備較豐富的境外臨床試驗數(shù)據(jù)和/或臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)。在這種情況下，注冊申請人更傾向參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》[8]要求開展臨床評價。但部分試點器械常受到境內(nèi)外人種差異、技術(shù)審評要求不同、臨床試驗條件差異等因素的影響，單獨使用境外臨床試驗數(shù)據(jù)難以完全支持產(chǎn)品在國內(nèi)臨床使用宣稱的預(yù)期用途。

在下述情形中可考慮將博鰲樂城真實世界數(shù)據(jù)與境外臨床試驗數(shù)據(jù)結(jié)合進(jìn)行臨床評價：①注冊申請人經(jīng)充分考慮我國倫理、法規(guī)有關(guān)規(guī)定（如臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范等），并分析擬申報器械已發(fā)布的臨床評價相關(guān)指導(dǎo)原則、要點或與我國監(jiān)管開展咨詢、溝通后，確認(rèn)境外臨床試驗數(shù)據(jù)可滿足我國的注冊審評要求。只是在外推至中國人群的臨床療效上可能受到國內(nèi)外人種差異、實際醫(yī)療環(huán)境不同等影響。此時，可在已有境外臨床試驗數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，按需在博鰲樂城開展一定規(guī)模的附加真實世界研究作為橋接試驗[9-10]。通過在博鰲樂城獲得的真實世界數(shù)據(jù)，驗證申報器械用于我國患者治療時具有相同的預(yù)期受益，或非劣效于境外臨床研究中的效果，即可快速、有效地將申報器械療效外推至我國人群上。例如，某些光學(xué)設(shè)備因為工作原理涉及光信號與組織的相互作用，考慮境外人群與中國人群膚色存在差異，可能因皮膚黑色素沉淀不同導(dǎo)致治療效果不同[8]。如產(chǎn)品境外臨床試驗未包含中國人群數(shù)據(jù)，那么在境內(nèi)進(jìn)行針對中國人群的臨床研究很有必要，但是在已有充足境外臨床數(shù)據(jù)前提下，重新在境內(nèi)開展一項大樣本量研究顯然不是最優(yōu)辦法。若博鰲樂城真實世界研究結(jié)論可證實該器械用于中國人群膚色的臨床療效等同或非劣于境外人群，即可與境外已有臨床證據(jù)結(jié)論合并用于支持器械的臨床評價。②試點器械的境外臨床試驗雖符合境外已上市國家（地區(qū)）的技術(shù)審評要求，但不完全符合我國監(jiān)管機構(gòu)相關(guān)審評要求。如一些國家監(jiān)管機構(gòu)可能僅要求臨床試驗得出器械性能達(dá)到某一觀察終點結(jié)論即可，但我國監(jiān)管機構(gòu)可能要求該器械性能應(yīng)達(dá)到多個觀察終點才可證實其臨床使用的安全性、有效性[11]，或在是否設(shè)立對照組以及研究樣本量等方面要求不同。在這種情況下，可首先分析試點器械原產(chǎn)國與我國監(jiān)管機構(gòu)對于臨床證據(jù)要求的差異性，根據(jù)差異性和器械技術(shù)特征、適用范圍等，有針對性地在博鰲樂城收集相應(yīng)的真實世界數(shù)據(jù)作為補充臨床證據(jù)，用于完善臨床評價資料，從而避免在已有境外臨床證據(jù)不足的情況下，在境內(nèi)開展重復(fù)性臨床試驗。例如，2020年3月26日獲得國家藥監(jiān)局注冊批準(zhǔn)的 青光眼引流管 是我國首個使用博鰲樂城真實世界數(shù)據(jù)支持注冊申請的產(chǎn)品[12]。產(chǎn)品以境外臨床試驗數(shù)據(jù)為臨床評價主要證據(jù)，并在博鰲樂城開展真實世界研究，用于補充完善產(chǎn)品臨床使用的安全性、有效性論證要求，同時評估境內(nèi)外人種差異的影響。該研究在博鰲樂城建立多學(xué)科研究團隊和構(gòu)建登記數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)，通過建立預(yù)先設(shè)定的研究方案，對數(shù)據(jù)進(jìn)行嚴(yán)格的清理和分析，形成相關(guān)研究結(jié)果，為產(chǎn)品臨床評價時提供所需的高質(zhì)量臨床證據(jù)[13]。注冊申請人將其與境外臨床證據(jù)整合形成完整的證據(jù)鏈條，為監(jiān)管機構(gòu)的審評審批提供較為充分的臨床評價證據(jù)。

基于當(dāng)前認(rèn)知，在面臨境外臨床試驗研究存在一定缺陷或難以提供充足臨床證據(jù)的情形下，將博鰲樂城真實世界數(shù)據(jù)與境外臨床試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行恰當(dāng)?shù)慕Y(jié)合是比較適宜的策略。合理使用博鰲樂城真實世界數(shù)據(jù)，也是進(jìn)一步強化試點器械安全性、有效性論證和拓寬、完善已有臨床證據(jù)的首選方法之一，其可與境外臨床數(shù)據(jù)互為支撐、補充。需要注意的是，在不具備充分科學(xué)合理依據(jù)的情況下，博鰲樂城真實世界研究并不能直接取代傳統(tǒng)的前瞻性隨機對照臨床試驗作為臨床評價主體證據(jù)。

3 博鰲樂城真實世界研究設(shè)計考慮要素與數(shù)據(jù)質(zhì)量評價

3.1 真實世界研究設(shè)計考慮要素

真實世界數(shù)據(jù)主要來源于真實的臨床診療過程，數(shù)據(jù)收集與分析方式與傳統(tǒng)臨床試驗存在一定程度區(qū)別，在對博鰲樂城真實世界研究進(jìn)行設(shè)計時，首要目的是收集足夠多的數(shù)據(jù)來分析、治理，進(jìn)而轉(zhuǎn)化成高質(zhì)量的臨床證據(jù)用于支持試點器械的臨床評價。因此，在設(shè)計前建議考慮以下要素，如：評估試點器械已有證據(jù)能否作為臨床評價主要證據(jù)，真實世界數(shù)據(jù)在臨床評價中的定位是差異性證據(jù)還是補充證據(jù)，結(jié)合已有證據(jù)基礎(chǔ)規(guī)劃需要收集的數(shù)據(jù)量，以及考慮試點器械的風(fēng)險點、擬申報適用范圍的覆蓋性、治療時間、操作復(fù)雜程度、博鰲樂城特殊的醫(yī)療環(huán)境等。真實世界證據(jù)的使用時機由其在臨床評價中想要解答的問題和發(fā)揮的作用來決定。要想獲取質(zhì)量可靠的數(shù)據(jù)，研究目的應(yīng)與要解答的問題直接相關(guān)，再基于其在臨床評價中預(yù)期起到的作用對研究進(jìn)行總體設(shè)計。包括研究的設(shè)計類型、評價指標(biāo)、入組標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、隨訪時間以及統(tǒng)計方法等內(nèi)容都應(yīng)有科學(xué)合理的依據(jù)；可在開展研究前對試點器械和同類器械的臨床使用情況進(jìn)行充分調(diào)研，查詢或咨詢境內(nèi)外監(jiān)管機構(gòu)的審評要求，收集分析與試點器械適用范圍相關(guān)的臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)和境外臨床研究數(shù)據(jù)，參考有關(guān)診療規(guī)范、臨床指南、專家共識等，都有助于設(shè)計出合理的研究方案。同時，在策劃、設(shè)計及實施真實世界研究的過程中，也要充分重視倫理與數(shù)據(jù)安全等問題[14]。實際上，并沒有哪一種完全可靠的研究設(shè)計方法可以解決所有問題，更多情況下要基于試點器械的具體情況和數(shù)據(jù)在臨床評價中的定位，選擇最適合的設(shè)計路線。博鰲樂城真實世界研究的設(shè)計思路可圍繞補充和完善試點器械已有臨床證據(jù)的缺陷，同時降低或排除已有證據(jù)的不確定性程度的目標(biāo)來進(jìn)行策劃、設(shè)計。

3.2 博鰲樂城真實世界數(shù)據(jù)質(zhì)量評價

真實世界數(shù)據(jù)質(zhì)量評價是開展真實世界研究的基礎(chǔ)，可直接影響研究生成的證據(jù)強度[15]。因此在使用博鰲樂城真實世界數(shù)據(jù)支持醫(yī)療器械臨床評價時，應(yīng)對數(shù)據(jù)的質(zhì)量進(jìn)行評價。數(shù)據(jù)的質(zhì)量可圍繞相關(guān)性、可靠性、完整性等方面進(jìn)行評估[16]。具體可考慮以下幾點是否得到滿意解答：①研究設(shè)計：研究目的是臨床評價時中要解答的問題，評價標(biāo)準(zhǔn)是圍繞研究目的制訂并具備科學(xué)合理依據(jù)（如：診療規(guī)范、臨床指南、專家共識等），研究對象具有代表性，受試者數(shù)量有統(tǒng)計學(xué)意義，隨訪流程清晰可操作，隨訪時間足夠用于評價器械的長期有效性和確立器械的并發(fā)癥，正確合理應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)方法，符合我國倫理審批要求等。②研究結(jié)果：有效終點指標(biāo)定義與預(yù)期用途直接相關(guān)，研究數(shù)據(jù)包含充足的信息開展合理且客觀的評價，對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)分析，受試者隨訪完整或脫落數(shù)在計劃范圍內(nèi)，干預(yù)措施描述清晰等。③研究結(jié)論：研究器械治療效果有臨床顯著性，研究結(jié)局反映了器械的預(yù)期性能，充分識別了研究中混雜和偏倚的來源并進(jìn)行精準(zhǔn)抑制，研究結(jié)局在因果關(guān)系上的解讀及推斷成立等。如博鰲樂城真實世界研究結(jié)論與境外臨床試驗結(jié)論趨同或一致，如此就加強了試點器械已有臨床證據(jù)的確定性。若在研究中觀察到不同的結(jié)果，應(yīng)詳細(xì)分析造成不同結(jié)果的原因，無論是出現(xiàn)正面效果還是負(fù)面影響（如器械缺陷、不良事件等），都應(yīng)將其納入分析，這對于識別研究器械臨床使用風(fēng)險收益比是必要的[17]。單一且完全成熟的數(shù)據(jù)質(zhì)量評價方式尚未出現(xiàn)，評價人員可遵循研究數(shù)據(jù)與研究問題的適配程度的理念，設(shè)立適宜的評價標(biāo)準(zhǔn)，盡可能從多方面對數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評估。

4 結(jié)語

綜上，如試點器械注冊申請人打算將博鰲樂城真實世界研究生成的數(shù)據(jù)用于支持上市前臨床評價，在確定臨床評價路徑后，博鰲樂城真實世界數(shù)據(jù)可作為差異性證據(jù)，用于證明與同品種器械的差異不會對申報器械臨床使用的安全性、有效性產(chǎn)生不利影響，也可與申報器械已有的境外臨床試驗數(shù)據(jù)聯(lián)合作為臨床評價的主體證據(jù)。博鰲樂城真實世界研究設(shè)計的深度和廣度，包括需要的數(shù)據(jù)類型、數(shù)據(jù)量、證據(jù)力度等，應(yīng)與研究本身在臨床評價中的定位和試點器械已有證據(jù)基礎(chǔ)、技術(shù)特征、適用范圍和風(fēng)險程度等多方面適應(yīng)。對博鰲樂城真實世界數(shù)據(jù)質(zhì)量開展的評價應(yīng)全方位、客觀，具體可從設(shè)計完整性、實施的情況、數(shù)據(jù)的收集、數(shù)據(jù)治理、統(tǒng)計分析結(jié)論等各方面對數(shù)據(jù)的質(zhì)量進(jìn)行多維度評價。

充分發(fā)揮博鰲樂城臨床急需進(jìn)口器械特許使用政策的優(yōu)勢，盡快建立一套符合博鰲樂城模式的真實世界研究指導(dǎo)性文件以及構(gòu)建成熟的真實世界數(shù)據(jù)支持醫(yī)療器械上市前臨床評價新模式，服務(wù)于真實世界研究應(yīng)用試點工作，加快全球創(chuàng)新器械在我國的上市進(jìn)程是亟待解決的問題。本研究參考我國醫(yī)療器械臨床評價相關(guān)規(guī)定，基于前期試點器械的實踐經(jīng)驗，對博鰲樂城真實世界數(shù)據(jù)與證據(jù)在醫(yī)療器械上市前臨床評價路徑中的應(yīng)用，以及如何構(gòu)建出一個合理、可行的臨床評價模式進(jìn)行探討。同時，提出博鰲樂城真實世界研究設(shè)計應(yīng)考慮的要素和數(shù)據(jù)質(zhì)量評價方式，以期為注冊申請人合理使用博鰲樂城真實世界數(shù)據(jù)助力申報器械注冊上市提供參考。