李高揚

北京羚研創(chuàng)新有限公司

DIA 中國數(shù)字健康社區(qū)

何金杰

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院

謝萍

住友制藥（蘇州）有限公司

葛永彬

北京市中倫（上海）律師事務(wù)所

張菁*

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院

1 前言

1.1 傳統(tǒng)臨床試驗?zāi)Ｊ降奶魬?zhàn)

醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)成本高、周期長是多年以來醫(yī)藥行業(yè)的痛點，一些突發(fā)公共衛(wèi)生事件也會給傳統(tǒng)臨床試驗帶來較大影響。例如，新冠疫情期間很多臨床試驗出現(xiàn)中斷或停止。近年來，疾病和臨床試驗的復(fù)雜性都有所提高，以罕見病為例，疾病自然病史和發(fā)病機制等存在諸多不明確性，病癥較重、進展較快、單病種受試者人數(shù)稀少、大多在兒童時期發(fā)病，且可能存在行動障礙等困難。臨床試驗實施存在諸多困難，包括藥物無法實現(xiàn)直達(dá)受試者、受試者自報臨床結(jié)局無稽查軌跡、研究者僅通過通用的電話或者視頻方式進行隨訪時可溯源性差、進行質(zhì)量監(jiān)查受研究中心的時間和距離限制等問題。傳統(tǒng)臨床試驗?zāi)Ｊ街懈黜椓鞒讨饕谘芯恐行拈_展，受試者負(fù)擔(dān)重，出行、隨訪可能不便利；本身免疫功能較差的受試者前往研究中心隨訪可能增加感染等各種風(fēng)險；還可能導(dǎo)致誤工、收入損失等額外社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)等[1]。

1.2 我國臨床試驗面臨的特殊挑戰(zhàn)

醫(yī)療機構(gòu)是開展臨床試驗的重要陣地，臨床試驗機構(gòu)是負(fù)責(zé)臨床試驗的專門部門。根據(jù)相關(guān)報告數(shù)據(jù)[2-3]，我國臨床試驗尚存在以下難點：①承接臨床試驗機構(gòu)的項目數(shù)量呈現(xiàn)兩極分化，排名前5 的機構(gòu)總承接量占69%。②臨床試驗機構(gòu)分布不均衡，截至2023年11月，完成備案的藥物臨床試驗機構(gòu)總數(shù)達(dá)1459 家[4]，主要集中在北京、上海、廣東、江蘇和湖南等地。③臨床試驗的效率和質(zhì)量有待提升。我國的醫(yī)療實踐與國際相比存在諸多不同，包括研究中心的合同和啟動流程復(fù)雜性較高；研究中心及受試者招募方法受限，臨床供應(yīng)鏈模式不同等。此外，研究中心生產(chǎn)力還受到人才缺乏和手工工作模式的制約，約50%的臨床試驗監(jiān)查員工作經(jīng)驗不足3年，約60%的臨床研究協(xié)調(diào)員工作經(jīng)驗不足1年，大量資源被抄錄和審閱工作占用。同時，研究者通常日常診療任務(wù)重，用于臨床試驗的時間有限。此外，受試者對臨床試驗的認(rèn)識、理解也有限，缺乏對臨床試驗的認(rèn)可，試驗期間受試者時間成本較高且經(jīng)濟負(fù)擔(dān)較重，導(dǎo)致受試者依從性普遍較低。

2 DCT 實施模式和發(fā)展

遠(yuǎn)程智能臨床試驗（decentralized &digitalized clinical trials，DCT）是 一種貫徹“以受試者為中心”理念、不局限于中心化訪視（decentralized）、依托數(shù)字化（digitalized）等創(chuàng)新科技開展的新型臨床試驗[5]。DCT 主要包括3 種實施模式：完全遠(yuǎn)程的虛擬模式、部分受試者遠(yuǎn)程與傳統(tǒng)方法的并行模式、部分流程環(huán)節(jié)采用遠(yuǎn)程模塊的混合模式。其中，混合模式是各方容易實施的主要模式。

DCT 可降低臨床試驗成本、縮短試驗周期、減輕受試者負(fù)擔(dān)，實現(xiàn)更快地招募和保留，提高受試者滿意度、增強依從性；可增加地理覆蓋范圍，打破傳統(tǒng)受試者訪視地理位置和頻次的限制，以提升試驗可及性和參與者多樣性及代表性，并獲取更廣泛科學(xué)的數(shù)據(jù)；可減少人為干預(yù)和數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化的誤差，提升臨床試驗的質(zhì)量，提升在真實世界場景中的代表性。不僅如此，DCT 還可以使質(zhì)量管理體系更加一致、數(shù)據(jù)更加集中、項目進度管理更加實時，可以讓申辦方和合同研究組織（contract research organization，CRO）應(yīng)用先進的分析技術(shù)，實現(xiàn)對智能招募、電子知情、遠(yuǎn)程訪視、遠(yuǎn)程監(jiān)查等流程的智能監(jiān)查，以提升臨床試驗效率。

DCT 在財務(wù)和時間上也具有較大優(yōu)勢。若一種新藥的Ⅱ期臨床試驗和Ⅲ期臨床試驗都采用DCT 模式，與不采用DCT 模式相比，新藥開發(fā)的商業(yè)化現(xiàn)金流的預(yù)期凈現(xiàn)值（expected net present value，eNPV）增 加20 428 000 美元，是基本情況（現(xiàn)狀）eNPV 的6.6%[6]。在具體運營指標(biāo)方面，DCT 可使方案從定稿至首例受試者入組的時間縮短49%，首例受試者入組至末例受試者入組的時間縮短78%，篩選失敗率降低39%[7]，大幅縮短時間并降低成本，為申辦方提供可衡量的收益。

2.1 DCT 發(fā)展概況

DCT 在國內(nèi)外蓬勃發(fā)展。2023年全球大約有2000 項DCT 項目在開展，2024年 將接 近3000 項，2025年可達(dá)3700～4000項[7-8]。我國DCT處于起步階段，雖然尚無可靠統(tǒng)計數(shù)字，但在各個治療領(lǐng)域都有一些臨床試驗采用DCT 模式。由于數(shù)據(jù)出境以及安全合規(guī)流程更加復(fù)雜等原因，跨國制藥企業(yè)在我國開展DCT 試驗的進度相對落后于本地制藥企業(yè)。根據(jù)2022年中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)工作委員會（RDPAC）的調(diào)研結(jié)果，跨國制藥企業(yè)在全球正在進行的DCT 試驗數(shù)量總計超過100 個，而在我國只有26 個[9]。

2.2 DCT 的代表性案例

2011年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)了美國輝瑞公司代號為REMOTE的“一項基于網(wǎng)絡(luò)評價4mg 托特羅定緩釋劑在膀胱過度活動癥受試者中的安全性和有效性的IV 期臨床試驗”。該研究通過互聯(lián)網(wǎng)進行受試者招募，基于電子日記進行結(jié)果分析，同時獲得了FDA 關(guān)于直接向受試者運送藥物的豁免，但是由于受試者對新技術(shù)接受能力較差，試驗最終宣布失敗。2015年，法國賽諾菲公司在歐洲進行的一項無線血糖測試儀的臨床試驗，被認(rèn)為是第一項成功完成的DCT 項目。2020年，杜克大學(xué)開展的一項代號為ADAPTABLE 的大規(guī)模的以受試者為中心評估阿司匹林的安全性和長期有效性的DCT，并取得成功。2021年，第一項成功的完全去中心化、使用移動設(shè)備的“虛擬”臨床試驗取得成功，其是研究卡格列凈改善心衰受試者癥狀的研究，以堪薩斯城心肌病問卷總癥狀評分作為主要終點的“CHIEHF”項目。

平行DCT 模式是一部分受試者完全采用傳統(tǒng)模式，另一部分受試者采用遠(yuǎn)程模式。采用DCT 平行模式的案例是德國勃林格殷格翰公司發(fā)起的使用移動技術(shù)評估一種瞬態(tài)受體電位典型（TRPC）和TRPC5 離子通道的抑制劑BI 1358894 治療抑郁癥受試者有效性的研究。這是一項針對成人抑郁癥患者的家庭性研究，所有研究訪問均通過流動研究護士、視頻會議和電話的方式在受試者家中進行。

DCT 臨床試驗中混合DCT模式被更多采用，即一部分訪視在研究中心進行，另一部分訪視在研究中心之外進行的模式。例如瑞士諾華公司開展的CAR-T長期隨訪研究屬于混合DCT 模式，自末次輸注CAR-T（如CTL019）后，對暴露于CAR-T的所有受試者監(jiān)測15年，以評估延遲不良事件的風(fēng)險，并評估長期有效性，包括載體持久性。受試者參加治療試驗后進入15年的長期隨訪研究中，DCT 模式可降低受試者差旅負(fù)擔(dān)、提高依從性、降低關(guān)鍵性安全性數(shù)據(jù)丟失的可能性、保證研究的穩(wěn)定性。該項目整體設(shè)計中包含3 種訪視模式：①以研究機構(gòu)為中心的標(biāo)準(zhǔn)訪視。②根據(jù)研究者判斷，后續(xù)安排在當(dāng)?shù)乇＝♂t(yī)生（health care practitioner，HCP）診 所/辦公室進行訪視（如需幫助，研究者可通過電話/視頻共同參與隨訪）。③根據(jù)研究者判斷，在家庭護士協(xié)助下，后續(xù)安排在受試者家中進行的完全遠(yuǎn)程訪視。以受試者為中心，該項目可賦予受試者極大自由度：①任何時間入組。末次輸注CAR-T 后15年內(nèi)的任何時間入組。②交叉模式。根據(jù)研究者或受試者的需求，受試者可在任意時間回到研究中心訪視模式中。③知情入組。研究中心可向所有可能從中獲益的受試者推薦遠(yuǎn)程訪視，啟動隨訪前，受試者或法定監(jiān)護人必須簽署遠(yuǎn)程訪視知情同意。④ 受試者主動選擇。研究者與受試者共同選擇受試者隨訪方式。

3 DCT 實施規(guī)劃

3.1 DCT 的設(shè)計和管理

在應(yīng)用DCT 時要注意以下3個方面：①注重試驗設(shè)計。試驗設(shè)計要以受試者為中心，在構(gòu)建整個試驗的過程中建立整體思路，不僅要考慮平臺、適應(yīng)癥、人群和地域特點以及我國國情和診療習(xí)慣，還要考慮整個流程以及各方資源的整合。②在實施DCT 過程中，增加靈活性并降低復(fù)雜性。靈活性和復(fù)雜性有時混合在一起，增加了靈活性就可能會增加復(fù)雜性，而靈活性會影響問題的解決。由于DCT 具備設(shè)計靈活的特點，建議試驗開展前和進行中與監(jiān)管部門先進行充分溝通。③按需使用DCT 平臺。傳統(tǒng)臨床試驗會使用多個系統(tǒng)，但系統(tǒng)間存在不互通或流程復(fù)雜等問題，按需使用DCT 顯得非常重要。同時，電子化系統(tǒng)需要進行驗證，并貫穿臨床試驗全生命周期。

3.2 技術(shù)支撐

DCT 需要多項技術(shù)的支撐[5]，主要包括：①遠(yuǎn)程或互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療，作為載體提供健康醫(yī)療服務(wù)。②可穿戴設(shè)備，即直接穿在受試者身上或是整合到受試者的衣服或配件的一種便攜式設(shè)備，可通過軟件支持以及云端數(shù)據(jù)交互來實現(xiàn)其功能。③流程自動化，即使用軟件和其他工具來自動執(zhí)行日常的業(yè)務(wù)工作流程，將人工操作轉(zhuǎn)變?yōu)橛嬎銠C處理。④ 云計算，是一種基于互聯(lián)網(wǎng)的計算方式。通過這種方式，共享的軟硬件資源或信息資源可被按需提供給計算機或其他設(shè)備。⑤ 可視化分析，主要應(yīng)用于海量數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)分析，可輔助人工操作將數(shù)據(jù)進行關(guān)聯(lián)分析，并做出完整的分析圖表。⑥人工智能，即研究、開發(fā)用于模擬、延伸和擴展人的智能的理論、方法、技術(shù)及應(yīng)用系統(tǒng)的一門新的技術(shù)科學(xué)。

3.3 DCT 數(shù)字化平臺

DCT 數(shù)字化平臺[5]是一個將臨床試驗中的電子臨床結(jié)果評估（electronic clinical outcome assessment，eCOA）、電子知情、可穿戴設(shè)備、遠(yuǎn)程招募、視頻訪視和其他獨立應(yīng)用程序組合成一個集成系統(tǒng)的框架，涵蓋研究團隊端、受試者端、源數(shù)據(jù)庫以及研究數(shù)據(jù)庫等。研究團隊端主要為研究者和臨床研究協(xié)調(diào)員等提供支持，必要時還可支持上門醫(yī)護。受試者端主要是為受試者提供便利化工具，通過研究人員/護理中心在線服務(wù)、提醒、實時查詢等功能降低受試者負(fù)擔(dān)。源數(shù)據(jù)庫包括從受試者端或者研究中心收集各項數(shù)據(jù)和文檔，以及項目運營過程中產(chǎn)生的重要質(zhì)量文件，其中包括大量受試者的隱私信息，主要服務(wù)于研究中心的各個角色。此外，非常有必要與申辦方的研究數(shù)據(jù)庫獨立，以保證數(shù)據(jù)的一致性和聯(lián)通性，同時還可保證數(shù)據(jù)安全和受試者隱私。

3.4 DCT 主要模塊的實施要點

3.4.1 智能招募

互聯(lián)網(wǎng)及智能手機的普及，使得通過社交媒體、受試者網(wǎng)絡(luò)社區(qū)和移動互聯(lián)網(wǎng)等線上方式招募臨床試驗受試者成為可能。目前，互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療服務(wù)平臺、互聯(lián)網(wǎng)藥店、社區(qū)、受試者招募組織等普遍通過網(wǎng)站、微信公眾號、小程序等各種互聯(lián)網(wǎng)渠道發(fā)布臨床試驗信息、提供項目查詢和在線報名入口。除此之外，通過大數(shù)據(jù)與自然語言處理等人工智能技術(shù)，可將受試者與臨床試驗項目進行快速和精準(zhǔn)匹配。招募的內(nèi)容和形式均需要經(jīng)過倫理委員會的審查同意，確保受試者的個人信息在使用前經(jīng)過知情同意，同時考量了是否存在招募人群偏倚。

3.4.2 電子知情同意

電子知情同意定義為使用多媒體的系統(tǒng)和程序，包括采用文本、圖片、音頻、視頻、播客、非互動或互動網(wǎng)站、生物識別器和讀卡器來傳達(dá)與研究有關(guān)的信息，并獲得知情同意記錄。采用電子知情同意前，應(yīng)向倫理委員會提供知情方式，并充分評估受試者是否可接受并配合知情過程。電子知情同意應(yīng)確保實時溝通、充分理解，并通過控制個人隱私數(shù)據(jù)訪問權(quán)限和訪問時間范圍來保障知情過程和個人信息的私密性。電子知情同意中，規(guī)范的電子簽名格外重要，需保證簽名的專屬性和清晰度。此外，對于可能的臨床試驗之外的使用范圍和獲益風(fēng)險，可采用泛知情的方式充分告知。

3.4.3 遠(yuǎn)程訪視

遠(yuǎn)程訪視，指的是研究者及項目成員通過遠(yuǎn)程在線的方式與受試者遠(yuǎn)程互動。研究者需基于訪視內(nèi)容的復(fù)雜性和數(shù)據(jù)獲得的準(zhǔn)確性，考慮是否采用遠(yuǎn)程訪視。遠(yuǎn)程訪視需要關(guān)注以下問題：①流程管理，包括檢查執(zhí)行方式、不良事件收集、處理和隨訪方式，以及在進行遠(yuǎn)程訪視時檢查系統(tǒng)間是否存在差異等。② 身份識別，建議采用多重信息認(rèn)證。③數(shù)據(jù)管理，通過檢查/訪視預(yù)提醒、數(shù)據(jù)空缺警示等方式保證收集數(shù)據(jù)的完整性。

3.4.4 遠(yuǎn)程監(jiān)查

遠(yuǎn)程監(jiān)查在提升監(jiān)查效率時，應(yīng)確保數(shù)據(jù)安全可控。遠(yuǎn)程監(jiān)查系統(tǒng)的構(gòu)建需明確數(shù)據(jù)流及數(shù)據(jù)儲存地；源數(shù)據(jù)庫和研究數(shù)據(jù)庫需相互獨立又彼此聯(lián)通，以保證受試者隱私安全和數(shù)據(jù)準(zhǔn)確；可通過特定身份驗證、賬號水印等方式，規(guī)范賬號的使用途徑，為監(jiān)查員配置獨立授權(quán)，并保留完整稽查記錄。

3.4.5 電子支付

電子支付是由研究者或授權(quán)第三方根據(jù)受試者參與臨床試驗的情況，在電子系統(tǒng)內(nèi)執(zhí)行補償費申請、審核、撥付等流程，常采用第三方支付平臺完成該流程。在選擇第三方平臺時需考慮：①網(wǎng)絡(luò)信息安全，如系統(tǒng)的穩(wěn)定性和安全性。②個人隱私管理，如雙向脫敏，避免個人信息被篡改、泄露等。③系統(tǒng)流程管理，如定時撥付提醒、人員誤操作預(yù)警以及支付明細(xì)記錄等。此外，第三方支付平臺屬于非金融機構(gòu)，應(yīng)依據(jù)《非金融機構(gòu)支付服務(wù)管理辦法》進行監(jiān)管，且執(zhí)行電子支付前需提前將補償費存入待撥付賬戶，提前做好平臺以及賬戶的風(fēng)險管理。

3.4.6 直達(dá)患者和上門服務(wù)

直達(dá)患者（direct to patient，DTP）和直接來自患者（direct from patient，DFP）是依托一套集成化的臨床供應(yīng)鏈系統(tǒng)，由中央藥房或機構(gòu)藥房接收臨床試驗隨機化和藥物供應(yīng)管理系統(tǒng)發(fā)送的指令后，委托承運方將試驗用藥品送達(dá)受試者，并完成使用后藥物的回收、清點、銷毀等全流程管理，以及從臨床試驗中的受試者處收集生物樣本和輔助藥物等[5]。對于居住地遠(yuǎn)離研究中心或因健康、年齡等相關(guān)問題而難以出行的受試者，將采取DTP/DFP 和上門醫(yī)護、遠(yuǎn)程訪視、在線呼叫中心等綜合家庭醫(yī)療解決方案將共同執(zhí)行，以提供受試者支持。根據(jù)《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》要求，研究者和臨床試驗機構(gòu)對藥物管理負(fù)有直接責(zé)任。目前，臨床試驗用藥品主要采用臨床試驗機構(gòu)寄送到受試者的方式。藥物直達(dá)和樣本寄送過程中，受試者的隱私保護是執(zhí)行中的關(guān)注點。DTP/DFP 涉及藥物隨機系統(tǒng)、DCT 平臺以及第三方實驗室系統(tǒng)之間的銜接交互，需要將全流程貫通，才能實現(xiàn)快捷安全的運輸和管理。DTP/DFP還需要根據(jù)物品（試驗用藥品、生物樣品、試驗用品等）的物理化學(xué)特性、運輸和存儲條件以及使用的復(fù)雜性等特點來評估是否適合，并制定相應(yīng)的計劃。

3.4.7 上門醫(yī)護

《深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革2018年下半年重點工作任務(wù)》中提出引導(dǎo)和規(guī)范護士多點執(zhí)業(yè)、“互聯(lián)網(wǎng)+”護理服務(wù)等新模式新業(yè)態(tài)探索發(fā)展，派出的注冊護士應(yīng)當(dāng)具備五年以上臨床護理工作經(jīng)驗和護師以上技術(shù)職稱，能夠在全國護士電子注冊系統(tǒng)中查詢[10]。鼓勵有條件的試點醫(yī)療機構(gòu)通過人臉識別等人體特征識別技術(shù)加強護士管理，并配備護理記錄儀。對于有違反相關(guān)法律法規(guī)、不良執(zhí)業(yè)行為記錄的護士，應(yīng)建立退出機制。重點對高齡或失能老年人、康復(fù)期患者和終末期患者等行動不便的人群，提供慢病管理、康復(fù)護理、專項護理、健康教育、安寧療護等方面的護理服務(wù)，具體可根據(jù)任務(wù)需要參考各地互聯(lián)網(wǎng)居家護理服務(wù)項目目錄進行補充與完善。

在罕見病、腫瘤以及行動障礙等疾病的臨床試驗中，對上門醫(yī)護有更迫切的需求。服務(wù)內(nèi)容包括：生命體征的測量，生物樣品的采集和運輸，用藥指導(dǎo)、檢查或提醒，以及不良事件/合并用藥收集等。臨床試驗方案中應(yīng)包含被認(rèn)為適合上門醫(yī)護支持的訪視，主要研究者負(fù)責(zé)為受試者提供醫(yī)護服務(wù)，其可授權(quán)上門醫(yī)護人員具體執(zhí)行。上門醫(yī)護的實施需要先進行分析規(guī)劃設(shè)計、制定監(jiān)管計劃、預(yù)先明確風(fēng)險管理、確定訪視數(shù)據(jù)收集與管理方式等。

上門醫(yī)護需要明確適合的訪視，并確保這些訪視不會給受試者帶來額外風(fēng)險。同時，需要對上門醫(yī)護服務(wù)人員提供保障，包括醫(yī)護人員的意外、護理責(zé)任和第三者責(zé)任。最后，需要建立完善的監(jiān)督和質(zhì)量控制體系，并定期進行檢查和更新。上門醫(yī)護中護士的來源和執(zhí)業(yè)地點是瓶頸問題，例如某地醫(yī)院的護士只能在對應(yīng)（就職）醫(yī)院執(zhí)業(yè)。目前臨床試驗護士的3 個來源包括參研中心派出、受試者所在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院臨床護士以及第三方平臺派出。在實際執(zhí)行中，護士不當(dāng)操作后的責(zé)任承擔(dān)、護士的資質(zhì)和實操能力也是備受關(guān)注的。

3.4.8 統(tǒng)計和數(shù)據(jù)分析

采用DCT 模式的臨床試驗方案中，能夠?qū)崿F(xiàn)傳統(tǒng)臨床試驗不易實現(xiàn)的創(chuàng)新設(shè)計，包括采用更多數(shù)字化測量和開發(fā)創(chuàng)新數(shù)字化衍生終點、自適應(yīng)性設(shè)計方法、利用真實世界數(shù)據(jù)或歷史數(shù)據(jù)合成對照組等。此外，數(shù)字健康技術(shù)的應(yīng)用，可以更及時、持續(xù)地收集受試者數(shù)據(jù)；自適應(yīng)性設(shè)計可以提高方案的靈活性、效率和統(tǒng)計效能，從而縮短試驗時間。

DCT 需要在方案設(shè)計、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計分析階段進行更多考量，包括研究人群、研究模式、隨機化、盲法、樣本量、統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集、統(tǒng)計分析方法等[5]。這可以增強臨床試驗結(jié)果在不同人群中的普遍性和代表性，但臨床試驗操作仍具有多樣性，可能會給臨床試驗評估標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一性、數(shù)據(jù)完整性、結(jié)果可比性等帶來挑戰(zhàn)[1]。在應(yīng)用數(shù)字健康技術(shù)時，應(yīng)考慮臨床事件、疾病、受試人群和臨床試驗設(shè)計；統(tǒng)計方案應(yīng)預(yù)先確定與數(shù)字健康技術(shù)相關(guān)的伴發(fā)事件，以評估數(shù)據(jù)采集形式和發(fā)生數(shù)據(jù)缺失的影響；所有數(shù)據(jù)或者元數(shù)據(jù)都應(yīng)能被安全轉(zhuǎn)移并長期保存在電子數(shù)據(jù)存儲庫[11]。

4 DCT 法規(guī)基礎(chǔ)和DCT 執(zhí)行的合規(guī)建議

4.1 我國DCT 技術(shù)指導(dǎo)原則體系

2023年7月國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布《以患者為中心的藥物臨床試驗設(shè)計技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《以患者為中心的藥物臨床試驗實施技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《以患者為中心的藥物獲益-風(fēng)險評估技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》3 個指導(dǎo)原則，初步解決了臨床試驗中普遍關(guān)注的合規(guī)性的原則性問題，大大促進了DCT 在我國的應(yīng)用實施。這3個指導(dǎo)原則的內(nèi)涵與臨床試驗管理規(guī)范（GCP）原則保持不變，包括以患者為中心開展的臨床試驗。在開發(fā)、實施和決策過程中，核心內(nèi)容是以臨床價值為導(dǎo)向。

2023年11月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布《在罕見疾病藥物臨床研發(fā)中應(yīng)用去中心化臨床試驗的技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，以罕見疾病研發(fā)為具體場景，對實施DCT 有了更加明確清晰的操作性指導(dǎo)，將進一步促進DCT 在我國的落地實施。該指導(dǎo)原則明確提出，DCT除遵循GCP 基本原則外，在開展DCT 時還需遵循：①“以患者為中心”的原則；②“切合目的”的原則；③“基于風(fēng)險的質(zhì)量管理”的原則。該指導(dǎo)原則還特別明確了臨床試驗實施過程中需關(guān)注的問題包括但不限于以下5 個方面：①預(yù)先明確DCT 各方職責(zé)及溝通渠道；②制定有效的風(fēng)險管理計劃；③關(guān)注合規(guī)性與數(shù)據(jù)安全；④關(guān)注數(shù)據(jù)可溯源性。⑤加強與監(jiān)管機構(gòu)的溝通交流。

DCT 系列指導(dǎo)原則都以患者為中心，立意明確，步驟清晰，其主要內(nèi)容包括：①基于患者需求的招募；②患者易于接受的知情；③場景可選的訪視；④藥品直達(dá)患者；⑤采集來自患者的數(shù)據(jù)，如何實施數(shù)字醫(yī)療以及如何展示患者的數(shù)據(jù)；⑥及時的安全性監(jiān)測和報告，并強調(diào)患者的安全性問題；⑦需要考慮遠(yuǎn)程監(jiān)查；⑧受試者的補償；⑨上門醫(yī)護和就近使用醫(yī)療資源；⑩數(shù)字健康技術(shù)的應(yīng)用。

4.2 受試者的權(quán)益和安全

臨床試驗的合規(guī)焦點是受試者的權(quán)益和安全。在進行倫理審查時，需重點考量以下3 點：①受試者是否理解充分、是否完全告知、是否在臨床上存在誤導(dǎo)。②數(shù)據(jù)收集的范圍以及應(yīng)用的場景。③個人隱私的保護及脫敏。

對于受試者保護，需要關(guān)注以下問題：①要體現(xiàn)出遠(yuǎn)程安全監(jiān)查的時間、方式和反饋的及時性和有效性。②如果遇到突發(fā)情況，受試者能否在遠(yuǎn)程演練中預(yù)警異常情況并進行應(yīng)急求助。③及時處理、恰當(dāng)處理和準(zhǔn)確報告。

4.3 數(shù)據(jù)真實可靠

在數(shù)據(jù)真實可靠方面，有下述幾個考量點：①明確數(shù)據(jù)采集路徑，包括可實現(xiàn)實時訪問及審核、采集和修改流程，或是人工導(dǎo)入，或是從病歷記錄直接導(dǎo)入臨床研究數(shù)據(jù)庫等。這些方式都需要具備完善的權(quán)限管理和稽查軌跡，以及數(shù)據(jù)來源的確認(rèn)。②特殊情況下的應(yīng)急處理。③儲存，即如何將數(shù)據(jù)儲存在統(tǒng)一的存儲介質(zhì)中。

申辦方應(yīng)通過相關(guān)措施保證記錄的數(shù)據(jù)產(chǎn)生自受試者或試驗方案中規(guī)定的數(shù)據(jù)提供者；需要在臨床試驗方案或者DCT 實施方案中對數(shù)據(jù)的流向、結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)換方式進行詳細(xì)的規(guī)定及描述，并及時向研究者提供源數(shù)據(jù)；還應(yīng)向研究者開放審計追蹤功能。

合規(guī)核查的關(guān)注點包括以下5 點：①系統(tǒng)合規(guī)與穩(wěn)定，包括身份確認(rèn)密碼管控和身份信息驗證等方面的可靠性評估。②電子簽名的法律認(rèn)可。③各方資質(zhì)的評估。④設(shè)備網(wǎng)絡(luò)環(huán)境、終端使用等軟硬件的完整度。⑤保護非傳統(tǒng)意義的“弱勢群體”。

4.4 標(biāo)準(zhǔn)操作流程（SOP）的制定

建立和遵守完善的標(biāo)準(zhǔn)操作流程（SOP），是臨床試驗質(zhì)量保障的重要基礎(chǔ)。DCT 的受試者更加分散，場景更多樣，流程更加靈活，需要預(yù)先制定SOP。以電子化數(shù)據(jù)采集為例，需要考慮全流程管控，包括角色和權(quán)限管理、服務(wù)器設(shè)備驗證等。首先，建立數(shù)據(jù)源產(chǎn)生流程，保證醫(yī)學(xué)評估和數(shù)據(jù)采集的準(zhǔn)確性和完整性。其次，遵守良好的數(shù)據(jù)流流程，包括數(shù)據(jù)庫的建立及管理、數(shù)據(jù)清理以及文件管理等。

與傳統(tǒng)臨床試驗相比，DCT的申辦方、倫理委員會、臨床試驗機構(gòu)、研究者的職責(zé)有所變化。例如申辦方若要實現(xiàn)遠(yuǎn)程智能化，就必須在臨床試驗設(shè)計及運營層面進行充分評估，以高效解決問題。臨床試驗機構(gòu)，則需與信息技術(shù)部門合作，完成臨床試驗電子化數(shù)據(jù)管理，包括脫敏等。技術(shù)服務(wù)商需針對每個服務(wù)方提供針對性服務(wù)，并將流程告知申辦方。研究者如何進行培訓(xùn)和實施，包括應(yīng)急狀態(tài)下的處理，是各參與方中職責(zé)較重要的部分。此外，研究者還需了解如何更好地利用數(shù)字化技術(shù)，將其應(yīng)用到臨床試驗的各個環(huán)節(jié)。

5 總結(jié)與展望

創(chuàng)新模式和數(shù)字化賦能是解決當(dāng)前臨床試驗發(fā)展快與專業(yè)技能不足之間矛盾的必然選擇。DCT 具有去中心化和數(shù)字化的雙重含義，其顯著特點是增加臨床試驗的靈活性，不再局限于研究中心和固定的訪視，是地理空間和時間維度的擴展和補充，目標(biāo)是減輕受試者、研究者的負(fù)擔(dān)，提高數(shù)據(jù)質(zhì)量和工作效率。

未來DCT 將得到更多政策支持，包括醫(yī)護執(zhí)業(yè)的地點、數(shù)據(jù)流及儲存方式、個人信息的使用等，也將有更多技術(shù)和需求與DCT 融合，包括物聯(lián)網(wǎng)、云計算、流程自動化等。期待申辦方、研究者和技術(shù)提供方進一步緊密合作，實現(xiàn)數(shù)據(jù)互聯(lián)互通互認(rèn)并完善平臺建設(shè)，這將有助于根據(jù)治療領(lǐng)域的特點在臨床試驗中推廣實施DCT 元素或平臺，將藥物臨床試驗觸達(dá)更多受試者，補充傳統(tǒng)試驗中最缺乏的受試者數(shù)據(jù)，如老年人、兒童，偏遠(yuǎn)地區(qū)以及少數(shù)民族受試者，或存在讀寫障礙的受試者，提升臨床試驗結(jié)果在不同人群中的普遍性和代表性，也有助于最大限度地保障其參加藥物臨床試驗的權(quán)利，減少地域限制，減輕經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，真正實現(xiàn)以受試者為中心的高效高質(zhì)的智能臨床試驗。