葛彥欣　劉輝　相燕潔

［摘要］ 目的 探討早期卵巢交界性腫瘤（borderline ovarian tumors， BOTs）患者保留生育功能手術(shù)的安全性及促排卵方案的選擇。方法 收集2015年1月—2021年12月患早期BOTs行保留生殖功能手術(shù)、后因不孕癥就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院行輔助生殖助孕分娩的4例患者的臨床資料，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)患者術(shù)后隨訪及助孕情況，并比較拮抗劑方案、長(zhǎng)方案、來曲唑微刺激方案患者在HCG日雌二醇水平。結(jié)果 4例早期BOTs患者中有2例行保留生育功能手術(shù)后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的病理類型均為BOTs，未見惡性轉(zhuǎn)化，復(fù)發(fā)后行二次手術(shù)，隨訪期間未見再次復(fù)發(fā)。４例均行輔助生殖助孕分娩，其中1例復(fù)發(fā)者于再次手術(shù)前取卵，術(shù)后凍胚移植獲妊娠。4例中3例使用來曲唑微刺激方案（其中2例妊娠，另1例未獲卵后改用長(zhǎng)方案妊娠），其余1例采用拮抗劑方案妊娠。與拮抗劑方案及長(zhǎng)方案比較，來曲唑微刺激方案的患者在HCG日血清雌激素水平最低。結(jié)論 早期BOTs患者行保留生育功能手術(shù)是安全可行的。腫瘤復(fù)發(fā)后可酌情于再次手術(shù)前行輔助生殖技術(shù)取卵。來曲唑微刺激方案對(duì)卵巢的不良刺激小，是相對(duì)安全的藥物選擇。

［關(guān)鍵詞］ 卵巢腫瘤；保留生育能力；生殖技術(shù)，輔助；來曲唑；誘導(dǎo)排卵

［中圖分類號(hào)］ R737.31;R713.6

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

A REPORT OF 4 CASES OF ASSISTED REPRODUCTION AFTER FERTILITY-SPARING SURGERY IN PATIENTS WITH BORDERLINE OVARIAN TUMORS AND LITERATURE REVIEW＼ GE Yanxin， LIU Hui， XIANG Yanjie? （Department of Reproductive Medicine， Rizhao Peoples Hospital， Rizhao 276800， China）

［ABSTRACT］ Objective To explore the safety of fertility-sparing surgery and the selection of ovulation induction protocols in patients with early-stage borderline ovarian tumors （BOTs）. Methods Clinical data were collected from four patients with early-stage BOTs who underwent fertility-sparing surgery and later sought treatment for infertility with assisted reproduction and successfully delivered in Xinhua Hospital Affiliated to School of Medicine in Shanghai Jiao Tong University from January 2015 to December 2021. The postoperative follow-up and assisted reproduction of the patients were reviewed in combination with the literature. The estrogen levels of patients on HCG day were compared between antagonist protocol， agonist protocol， and letrozole mild stimulation protocol. Results Two of the four patients with early-stage BOTs relapsed after fertility-sparing surgery. The pa-thological type of relapse was BOTs without malignant transformation. No recurrence was observed during follow-up after the se-cond operation. All four patients underwent assisted reproduction and achieved delivery. One of the patients who experienced relapse underwent oocyte retrieval before the second surgery and achieved pregnancy through frozen embryo transplantation after the surgery. Three out of four patients used letrozole mild stimulation protocol （two of them achieved pregnancy， while the other patient switched to agonist protocol after failing to retrieve oocytes and subsequently became pregnant）. The remaining patient used anta-gonist protocol and achieved pregnancy. Compared with the antagonist and agonist protocols， letrozole mild stimulation protocol had the lowest serum estrogen level on the HCG day. Conclusion Fertility-sparing surgery for patients with early-stage BOTs is safe and feasible. Oocyte retrieval can be considered in case of recurrence before reoperation. Letrozole mild stimulation protocol provides a relatively safe option with minimal adverse effects on the ovaries.

［KEY WORDS］ Ovarian neoplasms; Fertility preservation; Reproductive techniques， assisted; Letrozole; Ovulation induction

目前在臨床上卵巢交界性腫瘤（borderline ova-rian tumors，BOTs）并非罕見，據(jù)統(tǒng)計(jì)占卵巢上皮性腫瘤的15%～20%^[1]。BOTs的生物學(xué)行為介于良、惡性之間，絕大多數(shù)BOTs僅限于卵巢，其中約75%在FIGO總體Ⅰ期得到診斷^[2]。盡管可能發(fā)生復(fù)發(fā)和惡性轉(zhuǎn)化，但總體預(yù)后良好^[3]。目前關(guān)于BOTs合并不孕的管理及控制性卵巢刺激（COS）方案等仍缺乏共識(shí)。由于約30%的BOTs是在40歲以下的育齡女性中確診，保留生育功能手術(shù)（FSS）成為趨勢(shì)^[4]。本研究就2015年1月—2021年12月因BOTs于日照市人民醫(yī)院等當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行FSS后，又于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院行輔助生殖技術(shù)（ART）助孕分娩的4例患者的資料進(jìn)行分析，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，旨在探討FSS的安全性、早期患者及腫瘤復(fù)發(fā)擬再次手術(shù)者的助孕方案與用藥選擇。

1 臨床資料

患者1：33歲，2018年11月行腹腔鏡下右側(cè)卵巢囊腫（直徑12 cm）剝除術(shù)。術(shù)后病理檢查示右卵巢乳頭狀漿液性囊腺瘤（交界性），腹腔沖洗液未見瘤細(xì)胞。2021年9月超聲檢查：竇卵泡右側(cè)3枚，左側(cè)7枚。采用來曲唑微刺激方案促排卵，HCG日血清雌二醇水平1 066 ng/L。獲卵8枚（平均雌二醇水平為133 ng/L），受精5枚，優(yōu)胚5枚，移植2枚（8C/1、11C/1）。單胎妊娠，2022年6月剖宮產(chǎn)1子。每半年隨訪一次，至今無復(fù)發(fā)。

患者2：33歲，2019年6月開腹行雙側(cè)卵巢交界性漿液性腫瘤剝除術(shù)。術(shù)后病理檢查示雙側(cè)卵巢交界性漿液性腫瘤，腹腔沖洗液可見腫瘤細(xì)胞（Ⅰc期）。術(shù)后于2020年11月腫瘤復(fù)發(fā)，檢查示右側(cè)卵巢內(nèi)見一約2.9 cm×2.6 cm大小的腫瘤，內(nèi)見多個(gè)乳頭，包膜完整。經(jīng)過生育咨詢，確定先行ART取卵。2021年5月超聲檢查顯示竇卵泡數(shù)為右側(cè)4枚，左側(cè)＞10枚。給予拮抗劑方案促排卵。HCG日患者血清雌二醇水平3 000 ng/L，獲卵14枚（平均雌二醇水平214 ng/L），12枚正常受精，優(yōu)胚10枚，全胚冷凍。2021年7月再次手術(shù)，剝除復(fù)發(fā)的右側(cè)BOTs。2021年11月移植凍胚2枚（早期囊胚）。單胎妊娠，2022年7月剖宮產(chǎn)1女。患者每半年隨訪一次，至今未再次復(fù)發(fā)。

患者3：31歲，2017年3月因“右卵巢囊腫”行剖腹探查術(shù)（術(shù)前準(zhǔn)備保留生育功能的卵巢腫瘤分期術(shù)或腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)），術(shù)中見右卵巢囊腫直徑16 cm，灰白色，未見破口。術(shù)后病理檢查示右側(cè)卵巢黏液性囊腺瘤，部分交界性。腹水見乳頭樣排列的腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞核無明顯異型。2019年12月因腫瘤復(fù)發(fā)行右側(cè)附件切除＋左側(cè)卵巢囊腫活檢＋闌尾切除術(shù)。術(shù)中見右側(cè)卵巢腫瘤直徑15 cm，未見破口，與盆底粘連緊密。術(shù)后病理檢查示右卵巢交界性黏液性囊腺瘤，腹水中未找到惡性細(xì)胞，左側(cè)卵巢濾泡囊腫。術(shù)后未化療，定期復(fù)查。2020年7月復(fù)查超聲示右卵巢缺如，右附件區(qū)囊樣結(jié)構(gòu)；竇卵泡右側(cè)0枚，左側(cè)3枚。第一周期用來曲唑微刺激方案未獲卵，后改用長(zhǎng)方案，HCG日血清雌二醇水平1 716 ng/L，獲卵10枚（平均雌二醇水平171 ng/L），正常受精8枚，優(yōu)胚6枚，移植1枚（8C/1）?；颊邌翁ト焉?，2021年9月剖宮產(chǎn)1子。每半年隨訪一次，至今未再次復(fù)發(fā)。

患者4：32歲，2016年8月行腹腔鏡下左側(cè)卵巢囊腫（直徑4.6 cm）剝除術(shù)＋右側(cè)卵巢活檢。術(shù)后病理檢查：左側(cè)卵巢漿液性囊腺瘤，局部乳頭狀漿液性囊腺瘤，交界性，無明確的浸潤(rùn)；右側(cè)卵巢正常。2017年1月行超聲檢查顯示竇卵泡右側(cè)3枚，左側(cè)3枚。采用來曲唑微刺激方案取卵，HCG日血清雌二醇水平為481 ng/L，獲卵4枚（平均雌二醇水平為120 ng/L），受精4枚，優(yōu)胚4枚。凍胚移植2枚（8C/1、9C/1），雙胎妊娠，于2017年10月早產(chǎn)，剖宮產(chǎn)2女?，F(xiàn)每年隨訪一次，至今無復(fù)發(fā)。

2 討論

2.1 早期BOTs患者FSS的安全性以及復(fù)發(fā)、隨訪情況

由于約30%的BOTs發(fā)生在育齡期女性，建議有生育意愿的早期患者行生育保護(hù)咨詢及FSS^[5]。FSS術(shù)后54%的患者能自然妊娠^[6]，但35%患者術(shù)前有不孕史，術(shù)后需ART助孕。有研究顯示，患者FFS術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯高于根治性手術(shù)^[7]，但如果是處于BOTs早期，患者復(fù)發(fā)后的組織病理學(xué)類型通常仍為BOTs，而且復(fù)發(fā)部位多為原手術(shù)保留的卵巢組織處^[3]，可行二次手術(shù)，術(shù)后患者的總體生存率不會(huì)受到明顯影響^[8]。因此，BOTs早期患者行FSS還是相對(duì)比較安全的一種手術(shù)選擇^[9-10]。

分析本研究病例發(fā)現(xiàn)，行FSS術(shù)后定期檢查，2例未見復(fù)發(fā)，另2例（患者2和患者3）術(shù)后復(fù)發(fā)，且行再次手術(shù)后隨訪期間均未見復(fù)發(fā)。除密切隨訪外，對(duì)有組織學(xué)高危因素、雙側(cè)BOTs者，在實(shí)現(xiàn)生育后補(bǔ)充分期手術(shù)是必要的^[11]。本研究中患者2復(fù)發(fā)后行二次手術(shù)，現(xiàn)已完成生育，其首次手術(shù)為雙側(cè)卵巢漿液性BOTs（Ⅰc期），再次保守手術(shù)的病理提示右側(cè)卵巢微乳頭亞型BOTs，存在浸潤(rùn)性腫瘤復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)，已建議患者產(chǎn)后盡早行補(bǔ)充性全面分期手術(shù)。

2.2 BOTs患者促排卵助孕的安全性與用藥選擇

促排卵助孕是個(gè)棘手的難題，有研究指出，理論上使用卵巢刺激藥物治療不孕癥對(duì)卵巢惡性腫瘤者是禁忌證。在ART與卵巢癌的關(guān)系方面一直存在爭(zhēng)議^[12]。一項(xiàng)大樣本（812 986例）研究發(fā)現(xiàn)，與未接受ART者相比，行ART治療的女性患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)無顯著升高^[13]。然而，BARCROFT等^[14]對(duì)于行ART治療是否會(huì)增加卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了回顧性薈萃分析，得出兩者存在相關(guān)性的結(jié)果。VASSARD等^[15]采用隊(duì)列設(shè)計(jì)，對(duì)不孕原因進(jìn)行多變量回歸分析發(fā)現(xiàn)，在接受ART治療的女性中，卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)因不孕的原因而異。在非女性因素行ART治療者中未發(fā)現(xiàn)患卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)增高；但在患子宮內(nèi)膜異位癥（內(nèi)異癥）的女性中，行ART治療者與卵巢癌的發(fā)病存在強(qiáng)相關(guān)性。然而，近年來針對(duì)內(nèi)異癥的測(cè)序研究顯示，異位上皮組織中存在與癌癥相關(guān)的基因突變^[16-17]。LUNDBERG等^[18]認(rèn)為，對(duì)行ART治療后患BOTs的風(fēng)險(xiǎn)增加的現(xiàn)象須謹(jǐn)慎解釋，因?yàn)閺腁RT促排卵的周期數(shù)中沒有觀察到藥物劑量與腫瘤惡變效應(yīng)間存在量-效關(guān)系。上述研究表明，盡管接受ART治療者患BOTs的風(fēng)險(xiǎn)似乎更高，但部分風(fēng)險(xiǎn)可能來自于造成不孕的潛在病因，其風(fēng)險(xiǎn)是否由ART治療引起尚不確定。

對(duì)BOTs患者實(shí)施ART助孕應(yīng)該如何選擇最適宜的促排卵藥物，是臨床關(guān)心的問題。本研究中3例患者使用了來曲唑微刺激促排卵方案，2例因該方案妊娠分娩。與拮抗劑方案及長(zhǎng)方案相比，來曲唑微刺激方案患者HCG日平均雌二醇水平最低。其特點(diǎn)在于來曲唑與促性腺激素聯(lián)合應(yīng)用，可減少外源性促性腺激素的用量。即不使用大劑量促排卵藥物，降低高雌激素暴露的風(fēng)險(xiǎn)^[19-20]，減少對(duì)卵巢的不良刺激。來曲唑的藥理特點(diǎn)使其成為婦科腫瘤患者相對(duì)安全的COS藥物，該方案也被更多用于乳腺癌、內(nèi)膜癌及卵巢癌術(shù)后的ART助孕策略中^[21]。然而，本研究中患者3第一周期采用該方案，因未獲卵而取消周期。這提示對(duì)于再次手術(shù)后卵巢儲(chǔ)備低下的BOTs患者，COS過程中出現(xiàn)卵巢低反應(yīng)的概率高，應(yīng)綜合考量，制定個(gè)體化的促排卵方案。

2.3 確立個(gè)性化的生育策略

確立生育策略應(yīng)成為接受BOTs治療的女性臨床管理^[22]的重要組成部分。在計(jì)劃手術(shù)前，應(yīng)審慎權(quán)衡BOTs復(fù)發(fā)及不孕的風(fēng)險(xiǎn)、患者的生育能力與意愿，以提供個(gè)性化治療策略。術(shù)后根據(jù)FIGO分期、組織學(xué)亞型、手術(shù)類型及年齡等對(duì)高危因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并結(jié)合卵巢儲(chǔ)備功能、盆腔粘連程度及是否合并男性不育等因素，預(yù)測(cè)自然妊娠的可能性。當(dāng)預(yù)估術(shù)后自然受孕的可能性低時(shí)，盡早行ART助孕。沒有足夠的證據(jù)表明COS和BOTs之間存在因果關(guān)系，但當(dāng)BOTs存在不良預(yù)后因素的情況時(shí)，應(yīng)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論，謹(jǐn)慎考慮使用COS^[11]。若存在COS禁忌證，可通過未成熟卵母細(xì)胞體外成熟技術(shù)助孕。對(duì)于復(fù)發(fā)的BOTs患者，再次手術(shù)將加劇卵巢儲(chǔ)備下降，應(yīng)排除存在高危因素后在二次手術(shù)前ART取卵，二次手術(shù)后移植胚胎。此情況與本研究中患者2的情況基本相符?；颊?于雙側(cè)漿液性BOTs術(shù)后右側(cè)腫瘤復(fù)發(fā)，因其生長(zhǎng)局限，包膜完整，經(jīng)生育咨詢，決定先行ART取卵獲得可用胚胎，之后再次行FSS，術(shù)后凍胚移植獲妊娠活產(chǎn)。若復(fù)發(fā)后立即二次手術(shù)，其后行ART助孕時(shí)可能因獲卵數(shù)過少而出現(xiàn)無胚胎可用的情況。

對(duì)年輕未婚的BOTs患者，在手術(shù)的同時(shí)可以兼顧生育力的維護(hù)，術(shù)中凍存卵巢組織或聯(lián)合卵母細(xì)胞低溫保存^[22]，以提高生育力保存的效果。當(dāng)保守治療不可能時(shí)，可采用個(gè)性化的生育力保護(hù)策略。目前保留生育能力的臨床選擇有限，缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)果。

綜上所述，對(duì)于患早期BOTs的育齡期女性，F(xiàn)SS是相對(duì)安全的選擇，術(shù)前應(yīng)綜合評(píng)估，以確立生育策略。術(shù)后加強(qiáng)隨訪，有指征的輔以ART助孕。在個(gè)體化的COS過程中，來曲唑微刺激方案可能是更安全的藥物選擇。對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)者可于再次手術(shù)前行ART取卵；當(dāng)存在浸潤(rùn)性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，完成生育后酌情補(bǔ)充分期手術(shù)。

作者聲明：葛彥欣、劉輝參與了研究設(shè)計(jì)；葛彥欣、相燕潔參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 耿波 厲建強(qiáng)）