樓衷晗　包劍鋒　過建春

人物檔案

過建春：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市西溪醫(yī)院主任中醫(yī)師，浙江省名中醫(yī)、省級名中醫(yī)傳承人項(xiàng)目指導(dǎo)老師，浙江中醫(yī)藥大學(xué)兼職教授，碩士生導(dǎo)師。

國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)研究室副主任，浙江省中西醫(yī)結(jié)合肝病學(xué)重點(diǎn)學(xué)科帶頭人，中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肝膽病分會(huì)副主委，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合分會(huì)肝病專委會(huì)副主委，省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肝病分會(huì)主任委員，中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)委員，世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)理事，省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)理事。

發(fā)表包括SCI在內(nèi)的文章50余篇，獲得包括”浙江省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)“在內(nèi)的各級獎(jiǎng)項(xiàng)6項(xiàng)，主持科技部“十一五”“十二五”“十三五”攻關(guān)子項(xiàng)目等課題20余項(xiàng)。擅長乙肝、藥物性肝炎、肝硬化、肝癌、重癥肝炎、膽囊炎等肝膽系統(tǒng)疾病的中西醫(yī)結(jié)合診治。

青蒿素（ARS）是臨床上常用的抗瘧藥物，其陸續(xù)開發(fā)出了青蒿琥酯（ART）、雙氫青蒿素（DHA）、蒿甲醚等多種青蒿素衍生物還可能對包括肝癌在內(nèi)的多種癌癥具有治療意義。其中ART和DHA是青蒿素類藥物中活性較強(qiáng)的衍生物，對人肝癌細(xì)胞有明顯的抑制作用，而對非腫瘤正常肝細(xì)胞的毒性更低，且不易產(chǎn)生耐藥性，具有成為治療肝癌新藥物的潛在性。

活性氧簇介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用：青蒿素衍生物中的過氧化物在二價(jià)鐵離子存在的條件下會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激，引起細(xì)胞氧化性損傷，最終使肝癌細(xì)胞死亡。

1.細(xì)胞程序性死亡：細(xì)胞程序性死亡包括細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬、鐵死亡等。細(xì)胞凋亡是指在一定條件下，細(xì)胞遵循的有序的死亡。它是一個(gè)主動(dòng)的過程，是為更好地適應(yīng)生存環(huán)境而主動(dòng)爭取的一種死亡過程。癌變細(xì)胞作為生物體的功能異常細(xì)胞，細(xì)胞凋亡可將此清除，并且由新誕生的功能正常細(xì)胞替換。而研究發(fā)現(xiàn)青蒿素衍生物正是能夠通過誘導(dǎo)各種內(nèi)外途徑從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

通俗的講，細(xì)胞自噬就是細(xì)胞的自我吞噬，通過自噬作用，組織和細(xì)胞對自身不斷地清理，以保持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)平衡。這個(gè)作用類似于人用吸塵器清潔衛(wèi)生，用以吸收房間內(nèi)各種臟東西，從而保持室內(nèi)清潔。而青蒿素衍生物可通過AMPK及mTOR信號通路來促進(jìn)肝癌細(xì)胞自噬發(fā)生。

2.阻滯細(xì)胞周期：腫瘤細(xì)胞失控性無限增殖的原因之一便是細(xì)胞周期的失控。而將分裂旺盛的癌細(xì)胞阻滯于細(xì)胞周期的某一期間，這樣細(xì)胞就不會(huì)持續(xù)增殖了。眾多研究發(fā)現(xiàn)青蒿素衍生物通過各種相關(guān)蛋白誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞周期阻滯于G1期或G2/M期，從而抑制了肝癌細(xì)胞增殖。

3.抑制腫瘤血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移：腫瘤血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移是癌細(xì)胞擴(kuò)散的主要方法，導(dǎo)致了肝癌的高惡性程度和高死亡率。細(xì)胞若要生存，就必須與毛細(xì)血管保持密切聯(lián)系，以獲取營養(yǎng)物質(zhì)來維系細(xì)胞生命。血管生成是惡性實(shí)體腫瘤生長所必須的，腫瘤憑借新生血管來獲取日后不斷生長的養(yǎng)分和氧氣，從而生長擴(kuò)大。只有阻斷腫瘤新生血管的生成，切斷腫瘤的營養(yǎng)供給，才能更大程度上達(dá)到抑制腫瘤侵襲、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的目的。

中晚期肝癌患者常用的侖伐替尼、索拉菲尼等靶向藥物的部分作用機(jī)制也是通過抑制腫瘤血管生成實(shí)現(xiàn)的。而青蒿素衍生物通過研究發(fā)現(xiàn)也可通過調(diào)節(jié)各種相關(guān)蛋白因子抑制肝癌血管生成，從而抑制了肝癌細(xì)胞體內(nèi)外的侵襲和轉(zhuǎn)移。

4.青蒿素衍生物聯(lián)合用藥：聯(lián)合用藥可相互增強(qiáng)治療效果，預(yù)防耐藥性和減少每次單次治療使用的劑量，減少化療藥物和分子靶向藥的副作用。有學(xué)者提出青蒿素衍生物與索拉菲尼具有協(xié)同作用，其機(jī)制包括誘導(dǎo)凋亡，抑制細(xì)胞遷移和抗血管生成活性等。

青蒿素衍生物具有明顯的抗肝癌活性，而其與分子靶向藥或化療藥物聯(lián)合使用，可在體內(nèi)和體外提高腫瘤細(xì)胞殺傷率，且對藥物增敏及逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥方面也有積極作用。青蒿素衍生物具有高效、低毒、耐受性好、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，但也存在著生物利用率低、半衰期短、水溶性差等缺點(diǎn)，不過當(dāng)前可利用納米脂質(zhì)體、金屬化合物等新型材料對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾可補(bǔ)缺這些短板。當(dāng)然，青蒿素衍生物對肝癌的臨床研究仍然較少，仍需進(jìn)行對照、雙盲、隨機(jī)的臨床試驗(yàn)，以測試青蒿素衍生物輔助肝癌治療或藥物新組合的有效性和耐受性。