鄭代明　王文添　蔡再鑫

［摘要］ 目的 探討新生兒重度及以上高膽紅素血癥冷光源強(qiáng)光治療的臨床效果。方法 選取2016年6月—2022年1月我院新生兒科住院的217例重度及以上高膽紅素血癥新生兒，采用冷光源強(qiáng)光照射治療，4～6 h后檢測(cè)患兒血清中總膽紅素值（STB），如STB下降，或免疫性溶血STB下降≥34～50 μmol/L，繼續(xù)持續(xù)冷光源強(qiáng)光治療18～24 h，期間8～12 h檢測(cè)一次患兒STB。當(dāng)STB值降至342.0 μmol/L以下時(shí)，改為標(biāo)準(zhǔn)光療。如冷光源強(qiáng)光治療4～6 h，STB下降未達(dá)到目標(biāo)值，或有急性膽紅素腦病早期表現(xiàn)者，停止光療，立即進(jìn)行換血治療。結(jié)果 217例患兒中，2例患兒冷光源強(qiáng)光治療失敗，采用換血治療，其余215例采用冷光源強(qiáng)光治療4～6、12～14及20～24 h后，STB水平分別下降（40.6±14.9）、（61.2±17.7）、（114.7±49.4）μmol/L。冷光源強(qiáng)光照射治療的時(shí)間為（32.3±14.5）h。治療5～9 d，觀察患兒STB不再上升后出院。出院后1周內(nèi)所有患兒聽(tīng)力篩查均正常，行腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位（BAEP）檢查的96例患兒未發(fā)現(xiàn)異常，所有患兒顱腦MRI檢查均未發(fā)現(xiàn)異常。215例患兒中出院隨訪1年者134例，隨訪1～6個(gè)月者43例，隨訪1個(gè)月后失訪者38例。隨訪的患兒體格生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)發(fā)育、神經(jīng)行為臨床評(píng)估及BAEP、MRI檢查均未發(fā)現(xiàn)異常表現(xiàn)。結(jié)論 重度及以上新生兒高膽紅素血癥采用冷光源強(qiáng)光治療效果顯著，可選擇性地采取非換血冷光源強(qiáng)光照射等綜合治療。

［關(guān)鍵詞］ 光療法；高膽紅素血癥，新生兒；治療持續(xù)時(shí)間；治療結(jié)果

［中圖分類號(hào)］ R722.17

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

EFFECT OF STRONG LIGHT THERAPY WITH COLD LIGHT SOURCE IN TREATMENT OF SEVERE NEONATAL HYPERBILIRUBINEMIA＼ ZHENG Daiming， WANG Wentian， CAI Zaixin （Department of Neonatology， Maternal and Child Care Ser-vice Centre of Shishi City， Shishi 362700， China）

［ABSTRACT］ Objective To investigate the clinical effect of strong light therapy with cold light source in the treatment of severe neonatal hyperbilirubinemia. Methods A total of 217 neonates with severe hyperbilirubinemia who were hospitalized in Department of Neonatology in our hospital from June 2016 to January 2022 were enrolled and treated with strong light therapy with cold light source. Serum total bilirubin （STB） was measured after 4-6 h， and if STB decreased or immunohemolytic STB decreased by ≥34-50 μmol/L， strong light therapy with cold light source was continued for 18-24 h， with STB tested once during 8-12 h. When STB decreased to below 342.0 μmol/L， the treatment was changed to standard phototherapy. If STB did not decrease to the target value after 4-6 h of strong light therapy with cold light source or the early manifestation of acute bilirubin encephalopathy was observed， phototherapy was stopped and switched to exchange transfusion immediately. Results Among the 217 neonates， 2 showed no response to strong light therapy with cold light source and were treated with exchange transfusion， and the other 215 neonates achieved a reduction in STB of （40.6±14.9）， （61.2±17.7）， and （114.7±49.4） μmol/L， respectively， after 4-6 h， 12-14 h， and 20-24 h of strong light therapy with cold light source. The mean duration of strong light therapy with cold light source was （32.3±14.5） h. After treatment for 5-9 d， the neonates were discharged when there was no increase in STB. Hearing screening within 1 week after discharge showed normal results; brainstem auditory evoked potential （BAEP） examination was performed for 96 neonates and showed no abnormality; all neonates had normal MRI results. Of all neonates， 134 were followed up for 1 year， 43 were followed up for 1-6 months， and 38 were lost to follow-up after 1 month. The neonates who were followed up had normal physical growth， motor development， neurobehavioral assessment， BAEP， and MRI results. ConclusionStrong light therapy with cold light source has a marked clinical effect in the treatment of severe neonatal hyperbilirubinemia， and comprehensive treatment such as non-exchange transfusion strong light irradiation with cold light source can be selectively used.

［KEY WORDS］ Phototherapy; Hyperbilirubinemia， neonatal; Duration of therapy; Treatment outcome

新生兒高膽紅素血癥是新生兒最常見(jiàn)的疾病之一。60%～80%新生兒出生以后可出現(xiàn)不同程度的黃疸^[1]，國(guó)內(nèi)新生兒高膽紅素血癥的發(fā)生率大約為13.6%^[2]，國(guó)外為8%～11%^[3]。在我國(guó)新生兒高膽紅素血癥約占住院新生兒的49.1%^[4]。新生兒高膽紅素血癥（特別是重度及以上）可致新生兒不同程度腦損傷，因此該病一直是國(guó)內(nèi)外研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。國(guó)內(nèi)新生兒重度及以上高膽紅素血癥的治療方法以換血療法為主，而應(yīng)用冷光源強(qiáng)光照射治療的病例較少。應(yīng)用冷光源強(qiáng)光[>30 μW/（cm²·nm）]照射治療重度及以上高膽紅素血癥新生兒，可快速降低患兒血液中膽紅素峰值，降低新生兒腦損傷的發(fā)生率^[5-7]。本研究對(duì)我院兒科2016年6月—2022年1月收治的217例重度及以上高膽紅素血癥新生兒行冷光源強(qiáng)光照射治療，并隨訪1年，現(xiàn)將診治及隨訪結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取我院兒科2016年6月—2022年1月收治的217例重度及以上高膽紅素血癥新生兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患兒均符合2014年我國(guó)新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識(shí)中的診斷及分度標(biāo)準(zhǔn)^[8]；②胎齡≥37周；③入院時(shí)血清總膽紅素值（STB）>342 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有體溫、精神反應(yīng)、肌張力及吃奶等異常者；②有嗜睡、反應(yīng)差、吃奶困難、肌張力改變明顯、抽搐等急性膽紅素腦病臨床表現(xiàn)者；③伴有肝膽系統(tǒng)先天性畸形者；④伴有嚴(yán)重的凝血功能異常者；⑤低蛋白血癥（<28 g/L）者；⑥由其他疾病引起的明顯的代謝性酸中毒者。 217例新生兒中，男122例，女95例；漢族206例，少數(shù)民族11例；胎齡37～42周，平均（38.8±1.3）周；出生體質(zhì)量2 650.0～4 502.0 g，平均（3 315.9±1 015.9）g；入院日齡1.1～21.0 d，平均（7.3±6.1）d。入院時(shí)STB 342～723 μmol/L，平均為（393.5±56.4）μmol/L，其中重度（342 μmol/L510 μmol/L）者共有5例。所有患兒均為“ABO”血型或“RH”血型陽(yáng)性?！癆BO”溶血性黃疸66例，G-6-PD缺乏癥18例，新生兒窒息13例，新生兒敗血癥9例，顱腦血腫7例，未發(fā)現(xiàn)任何相關(guān)性疾病的重度黃疸患兒104例。

1.2 治療方法

確認(rèn)患兒體溫、精神反應(yīng)、肌張力、吃奶等情況無(wú)明顯異常后，給予冷光源強(qiáng)光照射治療。所有患兒均于冷光源強(qiáng)光照射4～6 h時(shí)檢測(cè)STB值，若非免疫性溶血患兒STB有下降，或免疫性溶血患兒STB下降幅度≥34～50 μmol/L，同時(shí)觀察患兒體溫、精神反應(yīng)、肌張力及吃奶等情況無(wú)異常者，繼續(xù)給予冷光源強(qiáng)光照射治療18～24 h。分別于冷光源強(qiáng)光照射治療12～14 h、20～24 h時(shí)各檢測(cè)1次STB。當(dāng)患兒STB降至342.0 μmol/L以下時(shí)，改為標(biāo)準(zhǔn)光療。當(dāng)新生兒STB降至正常后，再觀察24～48 h后STB仍正常，予以出院。

1.3 隨訪

患兒出院后隨訪1年，隨訪方式為電話問(wèn)詢（包括出院后在當(dāng)?shù)鼗蚱渌t(yī)院就診者）和本院兒科門診（包括兒童保健門診）就診隨訪。所有患兒均于出院后1周內(nèi)給予聽(tīng)力篩查（初篩未通過(guò)者42 d內(nèi)復(fù)查）、腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位（BAEP）檢查及MRI檢查，BAEP結(jié)果示高頻聽(tīng)力缺失及顱腦MRI結(jié)果示蒼白球特異性改變時(shí)標(biāo)記為異常，異?；純涸俜謩e于2、3月齡時(shí)各復(fù)查1次BAEP及顱腦MRI。分別于患兒1、3、9、12月齡時(shí)進(jìn)行身高、體質(zhì)量、大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性及神經(jīng)行為方面的評(píng)估。其中1月齡內(nèi)患兒采用NBNA評(píng)分表^[9]進(jìn)行神經(jīng)行為臨床評(píng)估，1～36月齡患兒采用Gesell量表^[10-11]進(jìn)行神經(jīng)行為臨床評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)果

所有患兒冷光源強(qiáng)光照射4～6 h后，STB檢測(cè)結(jié)果顯示，2例患兒無(wú)下降，即停止照射治療，給予換血療法。其余215例患兒繼續(xù)給予強(qiáng)光照射4～6、12～14、20～24 h后STB水平分別下降（40.6±14.9）、（61.2±17.7）、（114.7±49.4）μmol/L。冷光源強(qiáng)光照射平均時(shí)間為（32.3±14.5）h，住院治療5～9 d，STB降為正常，觀察24～48 h STB不再上升后出院。

2.2 隨訪結(jié)果

215例患兒出院后隨訪1～6個(gè)月者43例，1年者134例，1個(gè)月后失訪者38例。215例患兒出院后1周內(nèi)聽(tīng)力篩查均正常，顱腦MRI檢查均未發(fā)現(xiàn)異常，96例行BAEP檢查患兒亦未發(fā)現(xiàn)異常。隨訪期間，患兒定期檢測(cè)生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)發(fā)育指標(biāo)，并行神經(jīng)行為評(píng)估，均未發(fā)現(xiàn)異常。

3 討論

當(dāng)新生兒發(fā)生重度及以上高膽紅素血癥時(shí)，血液中大量未結(jié)合的游離膽紅素透過(guò)發(fā)育未成熟或者受損的血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，選擇性地沉積在蒼白球、丘腦底核、腦干核等部位，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，繼而出現(xiàn)膽紅素腦病^[12-14]。部分膽紅素腦病可導(dǎo)致患兒出現(xiàn)腦癱、智力低下、運(yùn)動(dòng)障礙等嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損傷后遺癥^[15]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)針對(duì)新生兒膽紅素腦病的流行病學(xué)調(diào)查顯示，在被調(diào)查的33家醫(yī)院中有28家醫(yī)院1年內(nèi)報(bào)告新生兒膽紅素腦病或核黃疸348例^[16]，說(shuō)明新生兒膽紅素腦病在國(guó)內(nèi)并不少見(jiàn)。即便在經(jīng)濟(jì)比較發(fā)達(dá)、新生兒高膽紅素血癥疾病管理比較規(guī)范的國(guó)家，仍有1.2～1.3/10萬(wàn)的新生兒發(fā)生膽紅素腦病^[17]。目前尚無(wú)新生兒膽紅素腦?。ㄓ绕涫呛它S疸）的特效治療方案，但新生兒膽紅素腦病完全可以預(yù)防，在重度及以上高膽紅素血癥早期及時(shí)有效地降低STB的峰值，是預(yù)防膽紅素腦病最關(guān)鍵性的措施^[18-19]。 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)雜志2023年10月第38卷第5期 J Precis Med， October 2023， Vol.38， No.5

針對(duì)新生兒高膽紅素血癥的防治措施，美國(guó)兒科學(xué)會(huì)于2004年制定了新的≥35周新生兒黃疸臨床診療指南^[20]，國(guó)內(nèi)2014年制定了新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識(shí)，強(qiáng)調(diào)了新生兒重度及以上高膽紅素血癥需采取綜合治療措施。其中及時(shí)給予冷光源強(qiáng)光治療或換血療法是迅速降低患兒STB峰值的關(guān)鍵。但換血療法不僅有罹患輸血相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，還可引起感染、電解質(zhì)紊亂、氣體栓塞、靜脈血栓、心力衰竭、血小板減少癥、壞死性小腸結(jié)腸炎等并發(fā)癥^[21]。而冷光源強(qiáng)光治療新生兒重度及以上高膽紅素血癥，不僅避免了換血帶來(lái)的不良并發(fā)癥，而且還可顯著降低治療費(fèi)用。

到目前為止急性膽紅素腦病的診斷尚無(wú)金指標(biāo)，主要基于新生兒的臨床表現(xiàn)^[8]。依據(jù)本組和國(guó)內(nèi)相關(guān)資料治療經(jīng)驗(yàn)可總結(jié)為，對(duì)于重度及以上的新生兒高膽紅素血癥，判斷其是否采用換血療法，僅憑某一時(shí)間的STB這一種指標(biāo)并不完全科學(xué)，應(yīng)結(jié)合患兒的臨床表現(xiàn)及光療等其他對(duì)癥治療后的情況綜合考慮。魏賢等^[22]報(bào)道了51例重度高膽紅素血癥合并急性膽紅素腦病的新生兒（BIND評(píng)分≤6分），未給予換血療法，采用普通光療24例，冷光源強(qiáng)光治療27例，均取得了較好的臨床療效。

隨著冷光源強(qiáng)光治療在新生兒重度及以上高膽紅素血癥治療方面的應(yīng)用，近幾年來(lái)國(guó)外較少有重度及以上高膽紅素血癥新生兒進(jìn)行換血治療的報(bào)道^[23]，國(guó)內(nèi)各級(jí)醫(yī)院采取換血治療和發(fā)展為膽紅素腦病的患兒例數(shù)均在下降，這可能與冷光源強(qiáng)光治療的臨床應(yīng)用有關(guān)。

綜上所述，在充分評(píng)估患兒臨床癥狀后，采用冷光源強(qiáng)光治療新生兒重度及以上高膽紅素血癥效果顯著，患兒發(fā)展為膽紅素腦病的概率明顯下降，避免了換血療法帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和較高的經(jīng)濟(jì)成本。但本研究為單中心研究，患兒隨訪時(shí)間較短，并有部分失訪者。因此，對(duì)于重度及以上新生兒高膽紅素血癥采用冷光源強(qiáng)光治療（非換血治療）的臨床療效，尤其是遠(yuǎn)期預(yù)后，尚需進(jìn)行更大樣本、多中心、長(zhǎng)期隨訪研究后得出更加科學(xué)的結(jié)論。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究已通過(guò)石獅市總醫(yī)院婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（倫2022-006）。所有診治過(guò)程均遵照《人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則》的條例進(jìn)行，納入研究的患兒父母均已簽屬醫(yī)學(xué)診療知情同意書。

作者聲明：所有作者均參與了研究設(shè)計(jì)及論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

［參考文獻(xiàn)］

[1]KUNIYOSHI Y， TSUJIMOTO Y， BANNO M， et al. Neonatal jaundice， phototherapy and childhood allergic diseases： An updated systematic review and meta-analysis[J]. Pediatr Allergy Immunol， 2021，32：690-701.

[2]段靈，胡紅兵. 3256例高膽紅素血癥新生兒溶血病血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果分析[J]. 臨床血液學(xué)雜志， 2018，31（10）：754-756.

[3]LAUER B J， SPECTOR N D. Hyperbilirubinemia in the newborn[J]. Pediatr Rev， 2011，32（8）：341-349.

[4]李蕊，付慧，李德亮，等. 晚期早產(chǎn)兒及足月兒急性膽紅素腦病92例臨床特點(diǎn)分析[J]. 中國(guó)臨床新醫(yī)學(xué)， 2020，13（11）：1142-1145.

[5]葛敏，唐軍，母得志，等. 換血療法和加強(qiáng)光療對(duì)重度高間接膽紅素血癥新生兒神經(jīng)系統(tǒng)影響的臨床研究[J]. 中華新生兒科雜志（中英文）， 2019，34（1）：8-13.

[6]羅桐，田雯，盧薇，等. 強(qiáng)光療治療新生兒高膽紅素血癥的Meta分析[J]. 中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志， 2022，30（7）：1199-1204.

[7]HANSEN T W. The role of phototherapy in the crash-cart approach to extreme neonatal jaundice[J]. Semin Perinatol， 2011，35（3）：171-174.

[8]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組，中華兒科雜志編輯委員會(huì). 新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識(shí)[J]. 中華兒科雜志， 2014，52（10）：745-748.

[9]童笑梅. 新生兒重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)[M]. 北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社， 2019：391-395.

[10]金春華，李瑞莉，張麗麗，等. 《中國(guó)兒童發(fā)育量表》修訂及效度研究[J]. 中國(guó)兒童保健雜志， 2014，22（12）：1242-1246.

[11]KISHORE M T， UDIPI G A， SESHADRI S P. Clinical practice guidelines for assessment and management of intellectual disability[J]. Indian J Psychiatry， 2019，61（Suppl 2）：194-210.

[12]OLUSANYA B O， KAPLAN M， HANSEN T W R. Neonatal hyperbilirubinaemia： A global perspective[J]. Lancet Child Adolesc Health， 2018，2（8）：610-620.

[13]HAMZA A. Kernicterus[J]. Autops Case Rep， 2019，9（1）：e2018057.

[14]DAS S， VAN LANDEGHEM F K H. Clinicopathological spectrum of bilirubin encephalopathy/kernicterus[J]. Diagnostics （Basel）， 2019，9（1）：24.

[15]ZAHED PASHA Y， ALIZADEH-TABARI S， ZAHED PASHA E， et al. Etiology and therapeutic management of neonatal jaundice in Iran： A systematic review and meta-analysis[J]. World J Pediatr， 2020，16（5）：480-493.

[16]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組，中國(guó)新生兒膽紅素腦病研究協(xié)作組. 中國(guó)新生兒膽紅素腦病的多中心流行病學(xué)調(diào)查研究[J]. 中華兒科雜志， 2012，50（5）：331-335.

[17]DONNEBORG M L， HANSEN B M， VANDBORG P K， et al. Extreme neonatal hyperbilirubinemia and kernicterus spectrum disorder in Denmark during the years 2000-2015[J]. J Perinatol， 2020，40（2）：194-202.

[18]TSAO P C， YEH H L， CHANG Y C， et al. Outcomes of neonatal jaundice in Taiwan[J]. Arch Dis Child， 2018，103（10）：927-929.

[19]DIALA U M， WENNBERG R P， ABDULKADIR I， et al. Patterns of acute bilirubin encephalopathy in Nigeria： A multicenter pre-intervention study[J]. J Perinatol， 2018，38（7）：873-880.

[20]AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS SUBCOMMITTEE ON HYPERBILIRUBINEMIA. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation[J]. Pediatrics， 2004，114（1）：297-316.

[21]OLUSANYA B O， OSIBANJO F B， AJIBOYE A A， et al. A neurologic dysfunction scoring protocol for jaundiced neonates requiring exchange transfusion[J]. J Matern Fetal Neonatal Med， 2018，31（7）：888-894.

[22]魏賢，楊樹(shù)杰，甘斌，等. LED藍(lán)光管光療治療急性膽紅素腦病的療效觀察[J]. 中華新生兒科雜志（中英文）， 2018，33（1）：22-26.

[23]OLUSANYA B O， IMAM Z O， EMOKPAE A A， et al. Revisiting the criteria for exchange transfusion for severe neonatal hyperbilirubinemia in resource-limited settings[J]. Neonatology， 2016，109（2）：97-104.

（本文編輯 耿波 厲建強(qiáng)）