李欣潔　沈弢　莊輝

摘要：現(xiàn)行指南建議對ALT升高和HBV DNA 陽性慢性乙型肝炎（CHB）患者給予抗病毒治療。但越來越多的研究表明，血清高正常ALT（0.5～1倍正常值上限）慢性HBV感染者的肝組織可見顯著壞死炎癥和/或纖維化，并存在進展性肝病如肝硬化、肝細胞癌、乙型肝炎相關(guān)并發(fā)癥甚至死亡的風險。本文討論了血清高正常ALT的定義、血清高正常ALT慢性乙型肝炎患者的臨床和病毒學(xué)特點，以及對此類患者應(yīng)否啟動抗病毒治療。關(guān)鍵詞：乙型肝炎， 慢性； 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶； 治療學(xué)

Should antiviral treatment be initiated for chronic hepatitis B patients with? high-normal

alanine aminotransferase？

LI Xinjie， SHEN Tao， ZHUANG Hui. （Department of Microbiology and Center of Infectious Diseases， Peking University Health Science Center， Beijing 100191， China）

Corresponding author： ZHUANG Hui， zhuangbmu@126.com （ORCID： 0000-0001-9119-6325）

Abstract：Current guidelines recommend antiviral treatment for chronic hepatitis B （CHB） patients with elevated alanine aminotransferase （ALT） and positive HBV DNA. However， more and more studies have shown that CHB patients with high-normal ALT 0.5 to 1 times the upper limit of normal? have significant necroinflammation and/or fibrosis in the liver and the risk of progressive liver diseases such as liver cirrhosis， hepatocellular carcinoma， hepatitis B-related complications， and even death. This article discusses the definition of high-normal ALT? and the clinical and virological features of CHB patients with high-normal ALT， as well as whether antiviral treatment should be initiated for such patients.

Key words：Hepatitis B， Chronic； Alanine Transaminase； Therapeutics

2012年以前，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B， CHB）抗病毒治療的適應(yīng)證包括：（1）高HBV DNA水平，即HBeAg陽性，HBV DNA>2×10⁵IU/mL；HBeAg陰性，HBV DNA>2×10⁴IU/mL; （2） 高血清ALT水平，即ALT >2倍正常值上限（ULN）；（3） 肝組織有顯著組織病理學(xué)改變或肝失代償［1-5］。但隨著對CHB治療研究的深入、對抗病毒藥物安全性和有效性的進一步認識、藥物可及性的不斷提高，以及為實現(xiàn)世界衛(wèi)生組織 （WHO） 提出的“到2030年消除病毒性肝炎公共衛(wèi)生危害”的目標［6］，CHB的抗病毒治療適應(yīng)證逐漸下調(diào)。

最近，我國發(fā)布了新版CHB防治指南［7］，建議對血清 HBV DNA 陽性、ALT 持續(xù)異常 （>ULN），且排除其他原因所致的CHB患者給予抗病毒治療。然而，我國不同地區(qū)，甚至同一地區(qū)不同醫(yī)院所采用的ALT ULN標準并不一致［8-9］。各國CHB指南、共識或?qū)＜乙庖娝扑]的ALT ULN也存在差異（表1）。

由表1可見，目前國內(nèi)外主要的CHB指南、共識或?qū)＜乙庖娡扑]的ALT ULN多為男35 U/L、女25 U/L或男30 U/L、女 19 U/L，僅EASL 2017年指南和APASL 2015年指南推薦ALT ULN男女均為40 U/L。但當ALT ULN定為40 U/L及以上時，常將患者進一步分為高正常ALT和低正常ALT，因該兩組CHB患者的臨床和病毒學(xué)特征存在明顯差異。

1低正常和高正常ALT的定義

2015年APASL乙型肝炎管理臨床實踐指南［16］建議ALT ULN男女均為40 U/L，并定義ALT≤0.5×ULN為低正常；0.5～1×ULN為高正常；1～2×ULN為輕度升高；＞2×ULN為升高 （表2）。

在該指南發(fā)布前后，也有多篇關(guān)于低正常和高正常ALT定義的報道［17-23］（表3）。

2高正常ALT CHB患者的臨床和病毒學(xué)特點

2.1肝組織學(xué)病變嚴重由表4可見，高正常ALT CHB患者多見有顯著炎癥或纖維化，或顯著病理學(xué)改變的比例明顯高于低正常ALT患者［17-19， 24-25］。

Li等［26］對23篇文獻進行系統(tǒng)綜述和薈萃分析，包括4 010例CHB患者，當ALT ULN為40 U/L時，ALT＜40 U/L的慢性HBV感染者中，有中至重度壞死炎癥、顯著肝纖維化和肝硬化者占比分別為33%、32%和3%；當ALT ULN為男30 U/L、女19 U/L時，ALT＜男30 U/L、女19 U/L的慢性HBV感染者中，有中至重度壞死炎癥和顯著肝纖維化者占比分別為12%和32%；而當ALT ULN定為20 U/L時，ALT＜20 U/L的慢性HBV感染者中，有中至重度壞死炎癥、顯著肝纖維化者占比分別為3%和21%，顯著低于前兩者。

2.2肝硬化和肝細胞癌 （hepatocellular carcinoma， HCC） 發(fā)生率較高在中國臺灣REVEAL-HBV隊列［27］中，基線ALT在15～44 U/L的CHB患者的肝硬化和HCC發(fā)病率分別為1 144.1/10萬人年和428.4/10萬人年，其風險比分別為1.97和2.45，顯著高于ALT＜15 U/L的HBV感染者 （P＜0.001）。Tseng等［28］對2 688例無肝硬化的HBsAg陽性患者進行14.7年隨訪發(fā)現(xiàn)，ALT為20～39 U/L的患者HCC發(fā)病率為411.5/10萬人年，風險比為2.8，顯著高于ALT＜20 U/L的患者 （P＜0.001）。同樣，Yuen等［29］對820例CHB患者隨訪10年結(jié)果顯示，當血清ALT ULN為男53 U/L、女31 U/L時，基線ALT為0.5～1 ULN的患者發(fā)生HCC的風險明顯高于ALT＜0.5×ULN患者（P＜0.008）。此外，Ishiguro等［30］隨訪479例CHB患者10年發(fā)現(xiàn)，與基線ALT＜30 U/L的患者相比，基線ALT為30～69 U/L的患者發(fā)生HCC的風險高18.5倍（P=0.001）。

2.3并發(fā)癥和肝炎再活動發(fā)生率高Yuen等［22］對3 233例CHB患者進行平均46.8個月的隨訪表明，血清ALT ULN為男53 U/L、女31 U/L時，基線ALT≥0.5×ULN患者發(fā)生并發(fā)癥的風險顯著高于基線ALT＜0.5×ULN患者 （P=0.001）。Nakazawa等［21］對136例ALT持續(xù)正常的HBsAg攜帶者平均隨訪（6.4±3.4）年，發(fā)現(xiàn)基線高正常ALT （20～40 U/L） 患者的累計肝炎再活動發(fā)生率明顯高于基線低正常ALT （＜20 U/L）患者，分別為35.8%/10年和1.9%/10年。

2.4肝病死亡風險高Kim等［23］對韓國1990—1992年35～59歲的94 533例男性和47 522例女性體檢人群隨訪9年發(fā)現(xiàn)，即使ALT在正常范圍內(nèi) （35～40 U/L），無論性別如何，其基線水平與肝病死亡風險呈正相關(guān)，基線ALT為30～39 U/L的患者與基線ALT 在20～29 U/L和＜20 U/L的患者相比，其肝病死亡相對危險度（relative risk， RR） 顯著升高，RR男性分別為9.5、2.9和1.0；RR女性分別為6.6、3.8和1.0。

2.5年齡、HBV DNA水平和基本核心啟動子（basal core promoter， BCP） A1762T/G1764A突變率相對較高Lin等［20］對414例HBeAg陰性HBV攜帶者的基線臨床和病毒學(xué)特點進行分析，血清ALT ULN為男40 U/L、女30 U/L，其中176例 （42.5%） 為低正常ALT （＜0.5×ULN），238例 （57.5%） 為高正常ALT，后者的年齡較大（41歲 vs 37歲， P<0.001）、血清HBV DNA水平≥104拷貝/mL率較高 （63.4% vs 47.5%，P<0.001）、BCP T1762/A1764突變率較高 （36.5% vs 24.2%， P=0.01）。年齡大、HBV DNA水平高、BCP A1762T/G1764A突變率高與發(fā)生HCC風險高有關(guān)［21，29，31］。

3高正常ALT CHB患者應(yīng)否啟動抗病毒治療

將ALT ULN定為40 U/L始于上世紀70年代［32-35］，該ALT ULN可能被高估［36-38］：（1）當時測定ALT正常水平的“健康人群”，主要是醫(yī)學(xué)生或供血員等，其所謂的“健康”只是無已知疾病，并非是真正的健康人群；（2）一些影響ALT的因素，如BMI、年齡、性別、酒精攝入、空腹血糖、重體力勞動、飲食和生活習(xí)慣、營養(yǎng)、身體代謝情況、用藥情況、脂類或碳水化合物代謝異常，以及患者是否接受血液透析等均未被納入；（3）肝臟健康狀態(tài)未經(jīng)肝活檢證實 ；（4）當時全面系統(tǒng)的肝病診斷尚未建立，尚未發(fā)現(xiàn)HBV和HCV等，也未建立非酒精性脂肪性肝病的概念，參考人群中很可能包含肝炎病毒感染者和非酒精性脂肪性肝病患者等ALT升高的人群。

2002年，意大利學(xué)者Prati等［39］對1995—1999年6 835例初次供血者開展回顧性隊列研究，包括3 927例 （男1 995例，女1 932例） HBsAg陰性、抗-HCV陰性、肝病風險低 （BMI、血清膽固醇、甘油三酯以及血糖水平正常，且無同時用藥） ，另209例于1990—1999年初次供血，但發(fā)現(xiàn)抗-HCV陽性，其中131例為HCV RNA陽性，作為驗證隊列。研究結(jié)果表明，健康人群ALT ULN為男30 U/L、女19 U/L。2010年，韓國學(xué)者Lee等［40］對1 105 例（男643例，女462例） 肝活檢證明肝臟正常 （有脂肪變的肝細胞＜5%，無明顯炎癥和纖維化） 的供肝者進行研究，中位年齡為男25歲，女30歲；中位BMI為男22.3 kg/m²，女21.4 kg/m²。結(jié)果顯示，ALT ULN （97.5%分位）的男35 U/L、女26 U/L；參照Prati等標準，ALT ULN為男33 U/L、女25 U/L。

上述兩項研究設(shè)計嚴謹，且入組的樣本量較大，選擇研究對象嚴格，排除了諸多可能影響ALT水平的因素。因此，多個國家的CHB指南、共識或?qū)＜乙庖姴辉傺赜肁LT ULN 40 U/L，而推薦ALT ULN為男30 U/L/、女19 U/L（表1）。

高志良等［41］對3 978例獲得臨床或功能性治愈的男性CHB患者ALT水平進行意向性分析表明，ALT中位值為29 U/L；遵循研究方案分析2 806例，ALT中位值為28 U/L；對911例獲得臨床或功能性治愈的女性CHB患者的ALT水平進行意向性分析，結(jié)果ALT中位值為19 U/L；研究方案分析610例，其ALT中位值為18.7 U/L。該研究再次印證ALT ULN定為男30 U/L、女19 U/L更符合臨床實際，提示將ALT ULN定為40 U/L可能過高。

越來越多的研究［17-19，24-31］表明，高正常ALT的慢性HBV感染者的肝組織學(xué)病變嚴重，發(fā)生肝硬化、HCC、并發(fā)癥和肝炎再活動和肝病死亡風險高，且年齡較大、HBV DNA水平和BCP A1762T/G1764A突變率相對較高。對這些慢性HBV感染者盡早啟動抗病毒治療，可獲得更好的遠期臨床結(jié)局［42］。

慢性HBV感染者的ALT ULN與啟動治療的ALT閾值密切相關(guān)，但兩者又不完全一致，前者用于評估肝組織病理學(xué)狀況，后者用于判斷是否啟動治療，兩者的ALT值可能相同，也可能不同。例如：AASLD 2018年CHB指導(dǎo)［14］推薦的ALT ULN為男35 U/L、女25 U/L，但啟動治療的ALT閾值為男70 U/L、女50 U/L；APASL 2015年指南［16］推薦ALT ULN為40 U/L，但啟動治療的ALT閾值為80 U/L。而EASL 2017年指南［15］和我國2022年版指南［6］推薦的ALT ULN和啟動治療的ALT閾值是一致的。

韓國學(xué)者Lim等［44］報告，降低治療的ALT閾值可顯著減少HCC和肝病的發(fā)生。 我國學(xué)者Zhang等［44］報告，將治療的ALT閾值降至男30 U/L、女19 U/L，可顯著減少HBV肝病相關(guān)并發(fā)癥和死亡，有助于早日實現(xiàn)WHO提出的HBV相關(guān)死亡下降65%的目標。此外，王皓等［45］應(yīng)用中國消除乙型肝炎臨床研究平臺（CR-HepB）數(shù)據(jù)庫，對其中3 640例未經(jīng)治療的CHB患者進行分析發(fā)現(xiàn)，與抗病毒治療的ALT閾值≥40 U/L比較，將該閾值降至男30 U/L、女19 U/L，可新增39% （1 424/36 340） 抗病毒治療患者。

WHO提出“到2030年消除病毒性肝炎公共衛(wèi)生危害”的目標是：CHB和慢性丙型肝炎發(fā)病率減少90%，病死率減少65%，診斷率達到90%，治療率達到80%［6］。但據(jù)2023年5月26日疾病分析中心基金會發(fā)布的數(shù)據(jù)［46］，我國CHB診斷率僅為22.1%，治療率僅為15%，與WHO提出的目標仍有相當大的差距。因此，我國除繼續(xù)鞏固新生兒乙型肝炎疫苗免疫、血液安全、安全注射和減少危害外，還應(yīng)進一步擴大乙型肝炎篩查，提高診斷率；降低治療標準，擴大CHB治療，提高治療率。

基于以上證據(jù)，有必要對高正常ALT慢性HBV感染者啟動抗病毒治療。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。作者貢獻聲明：李欣潔負責查閱文獻，撰寫文搞；沈弢審閱文稿；莊輝審審閱文稿并最后定稿。

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收稿日期：2023-08-06；錄用日期：2023-08-07

本文編輯：林姣

引證本文：LI XJ， SHEN T， ZHUANG H. Should antiviral treatment be initiated for chronic hepatitis B patients with? high-normal? ? alanine aminotransferase？［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（8）： 1769-1774.

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