脾切除術(shù)對(duì)肝硬化病程的影響及機(jī)制

鄭政隆　徐先鵬　李白雪　蘇悅　謝伊蘭　馮全生

摘要：脾腫大是肝硬化門(mén)靜脈高壓常見(jiàn)的病理改變，并可進(jìn)展為脾功能亢進(jìn)，導(dǎo)致患者血細(xì)胞減少，增加臨床出血、感染等風(fēng)險(xiǎn)。脾切除術(shù)是治療脾大伴脾功能亢進(jìn)的重要手段，但面臨著感染、手術(shù)出血、術(shù)后血栓形成、術(shù)后胰瘺等風(fēng)險(xiǎn)。然而，隨著現(xiàn)代研究的不斷深入，脾切除術(shù)后肝硬化患者的病情在一定程度上得到了改善，例如降低消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)、降低門(mén)靜脈的壓力、改善內(nèi)臟等的血流動(dòng)力學(xué)、促進(jìn)肝組織的再生、改善肝纖維化、調(diào)節(jié)免疫、改善營(yíng)養(yǎng)狀況、降低肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)等。本文結(jié)合現(xiàn)有的臨床和實(shí)驗(yàn)研究，綜述了脾切除術(shù)對(duì)肝硬化病程的影響及其機(jī)制，以期為臨床脾切除術(shù)的選擇和開(kāi)展提供可靠的參照和依據(jù)。關(guān)鍵詞：肝硬化; 脾切除術(shù)； 脾功能亢進(jìn)基金項(xiàng)目：四川省科技計(jì)劃重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目（2020YFS0301）

Influence of splenectomy on the course of liver cirrhosis and related mechanism

ZHENG Zhenglong XU Xianpeng LI Baixue SU Yue XIE Yilan FENG Quansheng? （1. Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610075， China; 2. Department of Digestive Medicine， Jianyang Hospital of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610075， China; 3. Department of General Medicine， Jianyang Peoples Hospital， Chengdu 610075， China）

Corresponding author：FENG Quansheng， fengqs118@163.com （ORCID：0000-0003-3437-8987）

Abstract：Splenomegaly is a common pathological change of portal hypertension in liver cirrhosis and can progress to hypersplenism， leading to the reduction in blood cells and increasing the risk of clinical bleeding and infection. Splenectomy is an important method for the treatment of splenectomy with hypersplenism， but it faces the risks of infection， surgical bleeding， postoperative thrombosis， and postoperative pancreatic fistula. However， with the gradual deepening of modern research， it has been found that patients with liver cirrhosis have a certain degree of improvement after splenectomy， such as the reduced risk of gastrointestinal bleeding， a reduction in portal venous pressure， the improvement in the hemodynamics of internal organs， the promotion of liver tissue regeneration， the improvement in liver fibrosis， the regulation of immune function， the improvement in nutritional status， and the reduced risk of liver cancer. With reference to available clinical and experimental studies， this article reviews the influence of splenectomy on the course of liver cirrhosis and actively explores related mechanism， in order to provide reliable reference and basis for the selection and implementation of splenectomy in clinical practice.

Key words：Liver Cirrhosis； Splenectomy； HypersplenismResearch funding：Key Technology

Research and Development Program of Sichuan Province （2020YFS0301）

肝硬化是各種慢性肝病進(jìn)展到一定程度的病理階段，以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成及肝內(nèi)外血管增殖等為特征。門(mén)靜脈高壓是肝硬化患者常見(jiàn)的病理改變，并可進(jìn)一步導(dǎo)致脾腫大和脾功能亢進(jìn)。脾腫大的發(fā)病機(jī)制主要是脾充血、脾增生或脾功能亢進(jìn)，早期可能以充血為主，逐漸發(fā)展為以纖維增生為主，進(jìn)而可能導(dǎo)致脾功能亢進(jìn)［1］。另外，腫大的脾臟還伴隨著高的脾臟血流灌注［1］，這也可能是促使脾臟腫大的重要原因。脾功能亢進(jìn)，一般指在脾腫大的基礎(chǔ)上合并外周血一系或多系的減少，同時(shí)骨髓增生正常或代償性增生活躍，但在行脾切除術(shù)后血象可以得到恢復(fù)。

1肝硬化脾功能亢進(jìn)的并發(fā)情況

據(jù)統(tǒng)計(jì)，肝硬化患者脾腫大的發(fā)生率在36%～92%［2］，脾功能亢進(jìn)的發(fā)生率在15%～70%［3］。一項(xiàng)意大利的研究［4］顯示，在2 525例慢性肝病的患者中，肝硬化910例，其中出現(xiàn)脾腫大的有460例，占50.5%。在我國(guó)北京一家三級(jí)醫(yī)院的500例肝硬化住院患者中，脾功能亢進(jìn)的患者有137例，高達(dá)27.4%［5］。在另一項(xiàng)包含481例乙型肝炎肝硬化患者的研究［6］中，對(duì)并發(fā)脾功能亢進(jìn)的患者按理化特征進(jìn)行分類(lèi)，結(jié)果低病毒載量組（283例）、HBV DNA陰性組（197例）、HBV DNA陽(yáng)性組（86例）、HBsAg陰性組（52例）和HBsAg陽(yáng)性組（231例）的并發(fā)率分別為58.84%、55.77%、61.43%、54.74%和59.84%，均在50.0%以上。

各項(xiàng)研究結(jié)果都顯示了脾功能亢進(jìn)在肝硬化病變中的高并發(fā)率，凸顯了其廣泛的臨床危害性。然而，各項(xiàng)研究結(jié)果之間的數(shù)據(jù)差異較大，這可能與各地區(qū)實(shí)際的并發(fā)率有關(guān)，也可能與各地住院患者的病程和病理特征差異有關(guān)，準(zhǔn)確的肝硬化脾亢的并發(fā)情況仍需要進(jìn)一步多中心、大樣本的驗(yàn)證。

2脾切除術(shù)后的影響

2.1促進(jìn)肝組織再生和改善肝功能Yamada等［7］在20例接受了脾切除術(shù)的肝硬化患者中發(fā)現(xiàn)，有14例患者的肝容量在術(shù)后6個(gè)月有所增加，同時(shí)伴有低血小板、低白細(xì)胞、高總膽紅素和長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間的改善。王銀［8］納入了102例脾切除術(shù)的肝硬化患者，將他們術(shù)前術(shù)后的理化檢查進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)脾切除術(shù)降低了肝硬化患者的肝臟硬度和膽紅素水平，并能在提高白蛋白的同時(shí)降低外周血中肝纖維化四項(xiàng)的水平?？梢?jiàn)，脾切除術(shù)不僅可以降低肝硬化患者外周血中肝纖維化相關(guān)指標(biāo)的水平，還能促進(jìn)肝組織的再生、改善肝功能的異常指標(biāo)和凝血功能。

分析其作用機(jī)制，一方面與脾切除術(shù)后肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子水平的提升有關(guān)。在一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)研究［9］中，先對(duì)大鼠進(jìn)行部分肝臟切除，再觀察脾動(dòng)脈結(jié)扎組與不結(jié)扎組大鼠肝臟的再生情況，發(fā)現(xiàn)脾動(dòng)脈結(jié)扎組大鼠血液中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子水平更高，同時(shí)伴隨著更明顯的肝組織再生。另一方面與脾切除術(shù)后血小板數(shù)量的提升有關(guān)。脾切除術(shù)可以減輕血小板在脾臟中的滯留和破壞，進(jìn)而使血小板的數(shù)量得到提升。而有研究［10］表明，血小板可以通過(guò)激活肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的途徑促進(jìn)肝細(xì)胞生長(zhǎng)。此外，Elchaninov等［11］通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）對(duì)于肝細(xì)胞生長(zhǎng)具有抑制作用，但脾切除術(shù)可以減少脾源性TGF-β1的水平，進(jìn)而減輕其對(duì)肝細(xì)胞增殖的抑制作用。同時(shí)試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，脾切除術(shù)可以促進(jìn)肝細(xì)胞增殖激活基因（Tnfa、Il6、Hgf、C-met等）的表達(dá)，可以進(jìn)一步促進(jìn)肝細(xì)胞的生長(zhǎng)。

2.2降低門(mén)靜脈壓力、改善內(nèi)臟及全身血流動(dòng)力學(xué)

Kawanaka等［12］回顧性地評(píng)估了日本59例肝硬化門(mén)靜脈高壓患者的病理資料，發(fā)現(xiàn)在行腹腔鏡脾切除術(shù)前，患者的門(mén)靜脈血流、門(mén)靜脈截面積和門(mén)靜脈充血指數(shù)與脾臟大小顯著相關(guān)（P<0.05），但在行脾切除術(shù)后，患者的上述門(mén)靜脈相關(guān)指標(biāo)均顯著降低，其中門(mén)靜脈血管阻力降低了21%（P=0.009），又評(píng)估了18例患者的肝靜脈壓力梯度，發(fā)現(xiàn)下降了25%（P<0.001）。孔德剛等［13］研究了脾切斷流術(shù)后的54例肝硬化患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后的自由門(mén)靜脈壓降低，肝動(dòng)脈內(nèi)徑和血液流速增加、血流量增多，而門(mén)靜脈內(nèi)徑和血液流速減小、血流量減少。而劉公偉等［14］發(fā)現(xiàn)，脾切除聯(lián)合門(mén)奇靜脈斷流術(shù)不僅能降低門(mén)靜脈血流量，而且能增加腸系膜上靜脈的血流量。此外，Zeng等［15］納入了69例肝硬化患者，以前瞻性地研究脾切除術(shù)對(duì)其全身性血流動(dòng)力學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)在術(shù)后6個(gè)月～2年，總外周血管阻力和平均動(dòng)脈壓明顯升高，心率和心輸出量明顯降低?？梢?jiàn)，脾切除術(shù)不僅可以降低肝硬化患者門(mén)靜脈血管的阻力，降低門(mén)靜脈壓力，在聯(lián)合斷流術(shù)時(shí)，還可以改善肝臟的血供，在減少門(mén)靜脈血流量的同時(shí)，增加腸系膜上靜脈的血流量和肝動(dòng)脈的血流量，進(jìn)而影響腹腔臟器的血液循環(huán)。而脾切除術(shù)后的動(dòng)脈壓、心率和心輸出量等指標(biāo)的改變，也揭示了肝硬化患者全身血流動(dòng)力學(xué)的改善。

門(mén)靜脈壓降低的機(jī)制，一方面與引起肝硬化門(mén)靜脈高壓的血管阻力有關(guān)。血管活性物質(zhì)內(nèi)皮素1（ET-1）和血管舒張物質(zhì)一氧化氮（NO）共同調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞的舒縮力，進(jìn)而直接影響門(mén)靜脈的血管阻力。ET-1具有雙重的血管活性作用，通過(guò)與肝星狀細(xì)胞上的內(nèi)皮素受體A和內(nèi)皮素受體B結(jié)合介導(dǎo)血管收縮，并通過(guò)與肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞上的內(nèi)皮素受體B結(jié)合介導(dǎo)血管擴(kuò)張，從而產(chǎn)生NO［16-17］。而在肝硬化門(mén)靜脈高壓患者中ET-1水平升高［17］、NO水平降低［16］，使肝星狀細(xì)胞處于持續(xù)的收縮狀態(tài)而產(chǎn)生門(mén)靜脈的血管阻力，導(dǎo)致門(mén)靜脈高壓的產(chǎn)生和維持。而脾切除術(shù)，可減少脾源性ET-1的產(chǎn)生并恢復(fù)一定水平的NO，在一定程度上促進(jìn)了兩者間的平衡［12-13］，從而通過(guò)減少肝星狀細(xì)胞的收縮力，起到降低門(mén)靜脈壓力的作用。另外，在肝硬化門(mén)靜脈高壓患者中，脾臟處于高動(dòng)力血液循環(huán)的狀態(tài)［1］，充盈的門(mén)靜脈會(huì)產(chǎn)生更高的靜脈壓。而脾切除術(shù)可以消除脾臟的血液回流，進(jìn)而減少門(mén)靜脈系統(tǒng)的血容量［13］，起到減輕門(mén)靜脈壓力的作用。

本文所述內(nèi)臟血流動(dòng)力學(xué)的改善，主要指脾切除斷流術(shù)后肝臟及其相關(guān)腹腔臟器血液循環(huán)的改善。其主要機(jī)制，一方面得益于脾切除術(shù)后門(mén)靜脈壓力的改善，一方面得益于肝動(dòng)脈的緩沖效應(yīng)，肝動(dòng)脈血流量會(huì)隨著門(mén)靜脈血流量的增減而減增，它能夠代償門(mén)靜脈血流25%～60%的減少量［18］。另外，斷流術(shù)本身具有一定物理重塑腹腔血液循環(huán)的作用，但對(duì)腹腔各臟器血壓、血流的影響，仍需要進(jìn)一步探討。

對(duì)于全身血流動(dòng)力學(xué)的改善，脾切除術(shù)可以緩慢持續(xù)性地降低肝硬化患者心輸出量的水平，而心輸出量的水平與心率和心輸出量正相關(guān)，與動(dòng)脈血壓呈負(fù)相關(guān)［15］。脾切除聯(lián)合斷流手術(shù)，可在一定程度上阻斷門(mén)靜脈向側(cè)支循環(huán)的血液分流，使更多的門(mén)靜脈血流流入肝臟，可能會(huì)增加血管活性物質(zhì)在肝臟內(nèi)的滅活，進(jìn)而維持體循環(huán)的穩(wěn)定和減少肝硬化相關(guān)的心肌損傷［19］。

2.3降低消化道出血風(fēng)險(xiǎn)消化道出血是肝硬化伴門(mén)靜脈高壓患者嚴(yán)重的并發(fā)癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)［20］，每年約有1/3的肝硬化門(mén)靜脈高壓患者發(fā)生上消化道出血，而2年內(nèi)再次出血的發(fā)生率高達(dá)70.0%。然而相關(guān)研究表明，脾切除術(shù)可以改善肝硬化患者消化道出血的情況。Ma等［21］選擇了分別行內(nèi)鏡治療和脾切除加斷流術(shù)治療的151對(duì)乙型肝炎肝硬化伴靜脈曲張出血的患者，進(jìn)行預(yù)后的對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡組（隨訪(fǎng)1 165天）中105例（69.54%）患者靜脈曲張改善，46例（30.46%）患者再次出血，脾切除組（隨訪(fǎng)1 709天）中121例（80.12%）靜脈曲張程度減輕或消失，靜脈曲張?jiān)黾?例（2.65%），再出血26例（17.22%），脾切除組的再出血率明顯低于內(nèi)鏡組。齊瑞兆等［22］回訪(fǎng)了942例開(kāi)腹脾切除斷流術(shù)的肝硬化門(mén)靜脈高壓伴上消化道出血的患者，發(fā)現(xiàn)1、3、5年上消化道再出血率分別為4.4%、12.1%、17.2%。由此可見(jiàn)，對(duì)于肝硬化伴靜脈曲張出血的治療，與內(nèi)鏡治療相比，脾切除術(shù)的效果更好、更持久和再出血率更低。對(duì)于肝硬化患者消化道再出血的預(yù)防，脾切除術(shù)也表現(xiàn)出了長(zhǎng)期的有效性。

分析其機(jī)制，一方面脾腫大本身與肝硬化患者食管靜脈曲張的程度具有相關(guān)性。當(dāng)脾厚徑或血小板計(jì)數(shù)/脾徑之比達(dá)到一定數(shù)值時(shí)，可以提示食管靜脈曲張的存在［23］。另一方面，肝硬化脾腫大時(shí)，脾臟的高血流灌注［1］，可以進(jìn)一步促進(jìn)門(mén)靜脈高壓和食管靜脈壓。這些都是促進(jìn)肝硬化患者發(fā)生上消化道出血的危險(xiǎn)因素。而脾切除術(shù)，不僅可以降低門(mén)靜脈壓力，而且可以控制門(mén)靜脈血流量［13］，因而可以防治消化道出血。此外，脾切除術(shù)可以改善肝硬化患者的凝血功能，對(duì)于出血的防治也具有重要作用［7，24］。

2.4改善肝纖維化Zeng等［25］納入了62例肝硬化患者，發(fā)現(xiàn)Ⅲ型前膠原氨基端前肽（ PⅢNP ）和Ⅳ型膠原蛋白（C-Ⅳ）在脾切除術(shù)后的1～12個(gè)月顯著下降，同時(shí)肝硬度（FibroScan）評(píng)分在術(shù)后的1～24個(gè)月也顯著降低?？梢?jiàn)，脾切除術(shù)可以降低肝硬化患者肝纖維化相關(guān)的指標(biāo)和肝臟硬度。

通過(guò)相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可以揭示其機(jī)制。TGF-β1和基質(zhì)金屬蛋白酶-1（Matrix metallaproteinases-1，MMP-1）在肝纖維化的病程中起重要作用，只是TGF-β1起促進(jìn)的作用［26］，而MMP-1可以通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解而起到逆轉(zhuǎn)的作用［13］。Liang等［26］通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子超家族14（TNFSF14，也稱(chēng)為L(zhǎng)IGHT）可以上調(diào)TGF-β1的水平，而脾切除術(shù)可以降低小鼠LIGHT的水平，進(jìn)而通過(guò)降低TGF-β1的途徑達(dá)到間接改善肝纖維化的作用?？椎聞偟龋?3］發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者血清中MMP-1的水平在脾切除術(shù)后得到了明顯的升高，說(shuō)明脾切除術(shù)可以通過(guò)提升肝硬化患者M(jìn)MP-1的水平來(lái)逆轉(zhuǎn)一定程度的肝纖維化。另外，肝星狀細(xì)胞是肝纖維化形成的重要參與者，其活化后可轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞而參與肝纖維化的病程。腫瘤抑制基因的表達(dá)與肝星狀細(xì)胞的活化及增殖呈負(fù)相關(guān)，并會(huì)隨著肝纖維化的進(jìn)展而降低，但在膽總管結(jié)扎的大鼠中，脾切除可增加腫瘤抑制基因的表達(dá)，進(jìn)而抑制肝星狀細(xì)胞α平滑肌肌動(dòng)蛋白的分泌而延緩肝纖維化的進(jìn)展［27］。另外，有研究［28］表明，血小板即使在肝硬化條件下也能減少肝纖維化，而脾切除術(shù)可以改善低血小板血癥［29］，從而進(jìn)一步改善肝纖維化。

2.5增加外周血血細(xì)胞Lv等［30］發(fā)現(xiàn)，在脾切除術(shù)后，266例肝硬化門(mén)靜脈高壓伴脾亢患者中的226例外周血的血細(xì)胞數(shù)量顯著增加，占比84.96%。劉偉［31］在30例脾大部切除的肝硬化患者中發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)在術(shù)后升高的占比，4年為80.0%，10年為40.0%。對(duì)于血小板，Hayashi等［29］綜述了肝硬化血小板減少癥治療的相關(guān)文獻(xiàn)，證實(shí)了脾切除術(shù)對(duì)于血小板減少癥治療的有效性?？梢?jiàn)脾切除術(shù)可以有效地提升肝硬化患者外周血的血細(xì)胞數(shù)量，但對(duì)特定血細(xì)胞的提升效果和提升有效性的時(shí)長(zhǎng)，仍需要進(jìn)一步的探討。

總結(jié)可能的機(jī)制，一方面脾切除術(shù)可以消除腫大脾臟對(duì)血細(xì)胞的滯留，當(dāng)肝硬化伴脾腫大時(shí)，30%～90%的血小板和部分其他血細(xì)胞被滯留在脾內(nèi)［32］。一方面脾切除術(shù)可以消除脾巨噬細(xì)胞的影響，當(dāng)肝硬化伴脾腫大時(shí)，脾巨噬細(xì)胞的數(shù)量會(huì)增加，吞噬功能會(huì)增強(qiáng)［33］，進(jìn)而加重對(duì)血細(xì)胞的吞噬和破壞。另有文獻(xiàn)［34］顯示，肝硬化患者并發(fā)陽(yáng)性血小板抗體的比例較高，免疫破壞可能是導(dǎo)致肝硬化患者合并血小板減少的重要原因。而脾臟是產(chǎn)生血小板抗體和血小板破壞的重要場(chǎng)所［35］，脾切除術(shù)能否減少血小板抗體的分泌，進(jìn)而減少對(duì)血小板的破壞，也可能是重要的方面。包括脾切除術(shù)后通過(guò)改變門(mén)靜脈系統(tǒng)的壓力，減少血細(xì)胞的異型性，從而減少被吞噬的風(fēng)險(xiǎn)等，都需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。除此之外，Wang等［36］在研究中還發(fā)現(xiàn)，造血干/祖細(xì)胞的數(shù)量在肝硬化脾功能亢進(jìn)的患者中是減低的，而脾切除術(shù)可以在一定程度上恢復(fù)其數(shù)量，進(jìn)而恢復(fù)其造血功能。

2.6調(diào)節(jié)免疫Lv等［37］將肝硬化脾腫大伴脾功能亢進(jìn)患者的外周血樣與健康人進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、總T淋巴細(xì)胞（CD3）及其亞群（CD4、CD8）和自然殺傷（NK）細(xì)胞的百分比均顯著降低，但對(duì)患者行全脾切除術(shù)后，B淋巴細(xì)胞的計(jì)數(shù)和百分比以及T淋巴細(xì)胞及其亞群的數(shù)量均得到了顯著的提升。 Huang等［38］在肝硬化門(mén)靜脈高壓伴脾腫大患者的外周血中發(fā)現(xiàn)，CD8 T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞比例顯著降低，調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）的占比增加，CD4及CD8 T淋巴細(xì)胞的程序性死亡受體1的表達(dá)增高。但在脾切除術(shù)后，CD8 T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞比例有所增加，而Treg比例降低，CD4及CD8 T淋巴細(xì)胞上程序性死亡受體1的表達(dá)較前降低，免疫得到了改善。Hirakawa等［39］納入了11例肝硬化脾功能亢進(jìn)的患者，對(duì)脾切除術(shù)前和術(shù)后的免疫狀態(tài)進(jìn)行對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后具有效應(yīng)特性的免疫細(xì)胞如CD8+ T淋巴細(xì)胞、γδ T細(xì)胞、NKT細(xì)胞和NK細(xì)胞均有所增加，而具有抑制特性的免疫細(xì)胞如Treg和骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞降低。各項(xiàng)研究中檢測(cè)的分子指標(biāo)均不完全一致，但都顯示了免疫效應(yīng)細(xì)胞在肝硬化患者體內(nèi)的減少或抑制狀態(tài)，而這些不良狀態(tài)均在脾切除術(shù)后得到了不同程度的改善，從而調(diào)節(jié)了患者的免疫。

2.7降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)Lv等［40］在一項(xiàng)包含2 678例肝硬化伴脾亢患者的橫斷面研究中，發(fā)現(xiàn)有828例發(fā)展為肝細(xì)胞癌（HCC），高達(dá)30.91%，在接受了脾切除術(shù)的359例患者中，有62例發(fā)生了HCC，發(fā)病率為17.27%，另外在未行脾切除術(shù)的2 319例患者中，有766例發(fā)生了HCC，發(fā)病率為33.03%。脾切除組較未切除組的HCC發(fā)病率降低了接近50%。在另一項(xiàng)［41］多中心的回顧性研究中，通過(guò)傾向評(píng)分從871例肝硬化患者中匹配了233對(duì)脾切除組和非脾切除組患者，分別觀察其HCC的發(fā)病率，結(jié)果脾切除組1、3、5、7年HCC的累積發(fā)病率分別為1%、6%、7%、15%，而非脾切除組為1%、6%、15%、23%，綜合脾切除組共有49例（12.0%）和非脾切除組75例（16.2%）?？梢?jiàn)，脾切除對(duì)于降低肝硬化患者并發(fā)HCC的風(fēng)險(xiǎn)具有重要的作用。然而，不同的調(diào)研分別產(chǎn)生了不同的HCC發(fā)病率結(jié)果，這不排除地區(qū)的差異性，也不能排除受試者病情、病程的差異性，畢竟在術(shù)后的不同階段，HCC的并發(fā)率會(huì)不一樣。而準(zhǔn)確的肝硬化HCC發(fā)病率和脾切除術(shù)對(duì)它各時(shí)段的影響，仍需要進(jìn)一步多中心、大樣本的探索。

對(duì)于其作用機(jī)制，Lv等［40］一方面認(rèn)為，脾切除可以增加CD8+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，降低CD4/CD8的比值，從而改善抗腫瘤的免疫機(jī)制；另一方面，脾切除可以降低血小板衍生生長(zhǎng)因子的含量，進(jìn)而減少其對(duì)HCC的誘導(dǎo)；此外，研究中還發(fā)現(xiàn)脾切除術(shù)后GGT和ALP水平的正常化與HCC風(fēng)險(xiǎn)的降低有一定的相關(guān)性，但具體的關(guān)聯(lián)和作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步探討。Huang等［42］認(rèn)為癌癥通路的調(diào)節(jié)也具有重要作用，脾切除可以導(dǎo)致肝硬化患者28種細(xì)胞因子的顯著變化，這些差異表達(dá)的細(xì)胞因子主要富集于相關(guān)因子及其受體相互作用、Jak-STAT通路、MAPK信號(hào)通路和癌癥通路等。但是具體的作用因子及癌癥通路的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不明確，需要進(jìn)一步探索。

2.8改善營(yíng)養(yǎng)狀況曾道炳等［43］納入了60例肝硬化患者，以探討脾切除斷流術(shù)后肝硬化患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，發(fā)現(xiàn)前白蛋白和Alb在術(shù)后3個(gè)月明顯升高，BMI在術(shù)后1年也顯著升高。可見(jiàn)，肝硬化患者近遠(yuǎn)期的營(yíng)養(yǎng)狀況，均在脾切除斷流術(shù)后得到了改善。

分析其機(jī)制，脾切除斷流術(shù)后門(mén)靜脈高壓的改善［12］和腸系膜上靜脈血流量的增加［14］，一方面可以改善胃腸道的淤血狀態(tài)，減輕胃腸道的癥狀，增加患者食量；另一方面，可以促使更多富含營(yíng)養(yǎng)成分的腸道靜脈血液流入肝臟，為肝臟提供更多的養(yǎng)分。脾切除斷流術(shù)后，肝組織得到了更好的再生和肝功能得到了不同程度的改善［7］，一方面使肝功能的合成功能得到一定程度的恢復(fù)；另一方面，得到提升的白蛋白水平和得到改善的門(mén)靜脈高壓，可以在一定程度上改善肝硬化患者的腹水狀況，減輕其對(duì)胃腸道的影響，以維護(hù)患者的食量。從而形成了進(jìn)食量改善和肝功能改善的良性循環(huán)，提高患者的生存質(zhì)量。另外，肝臟血流動(dòng)力學(xué)的改善，肝動(dòng)脈血流量的增加［13］，可以為肝臟提供更豐富的氧供，進(jìn)一步改善肝臟的代謝。

3脾切除術(shù)后的臨床風(fēng)險(xiǎn)

3.1術(shù)后感染脾臟是人體最大的淋巴器官，在維護(hù)機(jī)體的免疫方面有著重要作用。一方面可以清除血流中的病原體，另一方面當(dāng)面臨感染時(shí)，可啟動(dòng)快速的免疫反應(yīng)來(lái)進(jìn)行防治。而脾切除術(shù)后，肝硬化患者喪失了脾臟的免疫屏障功能，進(jìn)而增加了潛在感染的風(fēng)險(xiǎn)。脾切除術(shù)后兇險(xiǎn)性感染是一種脾切除術(shù)后的嚴(yán)重感染性疾病，可在短時(shí)間內(nèi)從輕微的流感樣疾病發(fā)展為暴發(fā)性敗血癥，其發(fā)生時(shí)間從1周內(nèi)到超過(guò)20年不等，終生發(fā)生率為5%，嚴(yán)重細(xì)菌感染的年發(fā)生率約為0.23%［44］。有案例報(bào)道［45］，一位39歲的男性患者在因外傷行脾切除術(shù)的2年后并發(fā)結(jié)核性脾切除術(shù)后兇險(xiǎn)性感染，而患者既往無(wú)結(jié)核病史，發(fā)病后伴有彌散性血管內(nèi)凝血、多器官功能衰竭等危重表現(xiàn)。因此，對(duì)于脾切除術(shù)后的肝硬化患者，不僅要加強(qiáng)術(shù)后的支持治療和護(hù)理，還應(yīng)該加強(qiáng)感染的監(jiān)測(cè)和防治。

3.2術(shù)后靜脈血栓形成一項(xiàng)包含5 632例肝硬化患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析［46］顯示，脾切除術(shù)后的肝硬化患者并發(fā)內(nèi)臟靜脈血栓的發(fā)病率為24.6%，脾動(dòng)脈栓塞術(shù)為11.7%。Qi等［47］認(rèn)為脾切除術(shù)可能使肝硬化患者并發(fā)門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加至少10倍，而與肝功能的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，這是他們基于113例肝硬化患者的臨床研究結(jié)果。可見(jiàn)，脾切除術(shù)后的肝硬化患者，有較高的并發(fā)靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是門(mén)靜脈系統(tǒng)。對(duì)于術(shù)后血栓形成的危險(xiǎn)因素，Wu等［46］總結(jié)為：凝血和止血因素、解剖學(xué)因素和手術(shù)相關(guān)因素。筆者認(rèn)為，患者因素和手術(shù)因素都具有較高的相關(guān)性，因?yàn)榛颊叩母黜?xiàng)指標(biāo)直接或間接地反映著患者的肝功能和凝血狀態(tài)，而手術(shù)直接與患者的血管損傷、出血量、門(mén)靜脈血流狀態(tài)甚至手術(shù)愈合等相關(guān)，這些因素都會(huì)對(duì)血栓的形成產(chǎn)生重要影響。除此之外，患者術(shù)后的肝功能狀態(tài)、白蛋白水平、補(bǔ)液甚至護(hù)理等都會(huì)對(duì)血栓的形成產(chǎn)生影響，但仍需要臨床進(jìn)一步的驗(yàn)證。

對(duì)于其作用機(jī)制，Jiang等［48］發(fā)現(xiàn)血小板源性的TGF-β1既可以促使肝硬化患者的血液呈高凝狀態(tài)，也可以促使血管內(nèi)皮功能的障礙，因而具有促使血栓形成的作用。而脾切除術(shù)可以提升肝硬化患者血液中的血小板數(shù)量［29］，進(jìn)而提升血小板源性的TGF-β1水平，從而促進(jìn)血栓形成。黃志寅等［49］認(rèn)為，脾切除術(shù)后門(mén)靜脈及脾靜脈的血流量會(huì)減少，脾靜脈內(nèi)可形成湍流，加之術(shù)后血小板數(shù)量的增加，從而導(dǎo)致脾、門(mén)靜脈血栓的并發(fā)率增加。此外，王歡等［50］在198例脾切除斷流術(shù)后的肝硬化患者中發(fā)現(xiàn)，血栓組（41例）單個(gè)核細(xì)胞中的JAK2 mRNA及STAT3 mRNA相對(duì)表達(dá)量的升高程度均明顯高于非血栓組（157例），從而推斷出JAK/STAT信號(hào)通路的激活可能是肝硬化門(mén)靜脈高壓患者脾切除術(shù)后血栓形成的重要機(jī)制。筆者認(rèn)為，低蛋白血癥也可能是促進(jìn)血栓形成的重要方面。肝硬化患者因肝功能的減退和蛋白質(zhì)攝入的不足，可并發(fā)低蛋白血癥，進(jìn)而使血漿膠體滲透壓降低，血漿內(nèi)的水分外滲會(huì)促使血液濃縮，增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床上應(yīng)加強(qiáng)對(duì)脾切除術(shù)后的肝硬化患者并發(fā)靜脈血栓的防治，包括相關(guān)藥物的使用、臨床的護(hù)理、營(yíng)養(yǎng)狀況的評(píng)估及血容量的管理等等。

4結(jié)語(yǔ)

脾腫大是肝硬化門(mén)靜脈高壓的病理產(chǎn)物，但也在肝硬化的病程中發(fā)揮了重要的病理作用，包括導(dǎo)致免疫失調(diào)、促進(jìn)門(mén)靜脈高壓、促進(jìn)肝功能減退和促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)展等。由脾腫大導(dǎo)致的脾功能亢進(jìn)可以進(jìn)一步促進(jìn)血細(xì)胞的減少，進(jìn)而增加臨床并發(fā)出血、感染等的風(fēng)險(xiǎn)。脾切除術(shù)是治療肝硬化脾腫大或脾功能亢進(jìn)的有效措施，并可能會(huì)有降低消化道出血風(fēng)險(xiǎn)、降低門(mén)靜脈壓力、改善內(nèi)臟及全身血流動(dòng)力學(xué)、促進(jìn)肝組織再生和改善肝功能、改善肝纖維化、增加外周血血細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫、降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和改善營(yíng)養(yǎng)狀況等臨床收益。然而對(duì)于脾切除術(shù)后肝硬化患者生理、病理的改變，本文只是基于現(xiàn)有文獻(xiàn)的研究，尋找合理的依據(jù)或作出合理的推斷，系統(tǒng)性的闡釋和理論的構(gòu)架仍需要進(jìn)一步全面、細(xì)致的探討。而脾切除術(shù)仍有并發(fā)感染、手術(shù)出血、術(shù)后血栓形成、術(shù)后胰瘺等的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于每一位即將接受脾切除術(shù)的肝硬化患者，都應(yīng)從患者的病情出發(fā)，嚴(yán)格把握手術(shù)指征和禁忌證，充分評(píng)估手術(shù)的臨床風(fēng)險(xiǎn)和收益，作出對(duì)患者具有高度責(zé)任性的決定。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。作者貢獻(xiàn)聲明：鄭政隆負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫(xiě)論文；徐先鵬、謝伊蘭參與收集數(shù)據(jù)，資料查詢(xún)；李白雪、蘇悅參與修改論文；馮全生負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。

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收稿日期：2022-11-22；錄用日期：2023-01-20

本文編輯：林姣

引證本文：ZHENG ZL， XU XP， LI BX，? ?et al. Influence of splenectomy on the course of liver cirrhosis and related mechanism［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（8）： 1958-1965.