25-羥維生素D、鐵蛋白與代謝相關(guān)脂肪性肝病及FIB-4指數(shù)的相關(guān)性分析

李文豪　劉志平　趙致維　張金華

摘要：目的探討血清25-羥維生素D［25（OH）D］和鐵蛋白（SF）水平與代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）及FIB-4指數(shù)的相關(guān)性。方法回顧性分析2020年8月—2021年12月在武漢市漢口醫(yī)院消化內(nèi)科住院的595例患者臨床資料。比較MAFLD患者（242例）與非MAFLD患者（353例）臨床特征的差異。比較不同25（OH）D水平組MAFLD患病率及SF水平的差異。非正態(tài)分布的計(jì)量資料兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)性分析不同人群中血清25（OH）D與SF的相關(guān)性。采用二元Logistic回歸分析25（OH）D和SF與MAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)及FIB-4指數(shù)的關(guān)系。通過(guò)受試者工作特征曲線（ROC曲線）評(píng)估25（OH）D和SF預(yù)測(cè)MAFLD合并肝纖維化的診斷價(jià)值。結(jié)果與非MAFLD患者相比，MAFLD患者血清25（OH）D水平［15.35（11.26～20.02） vs 21.71（15.39～27.84）］明顯降低，而SF水平［365.50（251.75～525.00） vs 205.00（112.50～275.00）］明顯升高（Z值分別為-9.761、-13.317，P值均＜0.05）。隨著血清25（OH）D水平的降低，MAFLD患病率呈升高趨勢(shì)， SF水平亦呈升高趨勢(shì)（Z=75.512，P＜0.05）。MAFLD患者中血清25（OH）D水平與SF存在顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.460，P＜0.05）。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清25（OH）D降低（OR=0.934，95%CI：0.879～0.992，P=0.028）和SF升高（OR=1.009，95%CI：1.006～1.013，P＜0.001）是MAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且25（OH）D降低還是MAFLD患者FIB-4指數(shù)升高（＞2.67）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=0.852，95%CI：0.752～0.965，P=0.012）。ROC曲線分析顯示，血清25（OH）D、SF及二者聯(lián)合預(yù)測(cè)MAFLD患者FIB-4指數(shù)升高（＞2.67）的曲線下面積分別為0.793、0.829和0.851（P值均＜0.05）。結(jié)論血清25（OH）D與SF存在負(fù)相關(guān)，血清25（OH）D降低和SF升高與MAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)及FIB-4指數(shù)升高相關(guān)，血清25（OH）D和SF水平對(duì)預(yù)測(cè)MAFLD患者合并肝纖維化具有一定的臨床價(jià)值。關(guān)鍵詞：代謝相關(guān)脂肪性肝?。?25-羥維生素D； 鐵蛋白質(zhì)類(lèi)； 肝纖維化基金項(xiàng)目：武漢市衛(wèi)健委醫(yī)學(xué)科研重點(diǎn)項(xiàng)目（WX20A08）

Association of 25-hydro xyvitamin D and ferritin with metabolic associated fatty liver disease and fibrosis-4 index

LI Wenhao， LIU Zhiping， ZHAO Zhiwei， ZHANG Jinhua. （Department of Gastroenterology， Wuhan Hankou Hospital， Wuhan 430012， China）

Corresponding author：LIU Zhiping， xiao6599@sina.com （ORCID：0000-0002-3447-0356）

Abstract：ObjectiveTo investigate the association of serum 25-hydroxyvitamin D ［25（OH）D］ and serum ferritin （SF） with metabolic associated fatty liver disease （MAFLD） and fibrosis-4 （FIB-4） index. MethodsA retrospective analysis was performed for the clinical data of 595 patients who were hospitalized in Department of Gastroenterology， Wuhan Hankou Hospital， from August 2020 to December 2021. Clinical features were compared between 242 patients with MAFLD and 353 patients without MAFLD， and the prevalence rate of MAFLD and SF level were compared between the groups with different 25（OH）D levels. The non-normally distributed continuous data were expressed as M（P25-P75）， and the Mann-Whitney U test was used for comparison between two groups; the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. A Spearman correlation analysis was used to investigate the correlation between serum 25（OH）D and SF in different populations; a binary logistic regression analysis was used to investigate the association of 25（OH）D and SF with the risk of MAFLD and FIB-4 index; the receiver operating characteristic （ROC） curves were used to assess the value of 25（OH）D and SF in the diagnosis of liver fibrosis in patients with MAFLD. ResultsCompared with the non-MAFLD patients， the MAFLD patients had a significant reduction in serum 25（OH）D level ［15.35（11.26-20.02） vs 21.71（15.39-27.84）， Z=-9.761， P＜0.05］ and a significant increase in SF level ［365.50（251.75-525.00） vs 205.00（112.50-275.00） ， Z=-13.317， P＜0.05］. The prevalence rate of MAFLD and SF level tended to increase with the reduction in serum 25（OH）D level （Z=75.512， P＜0.05）. Serum 25（OH）D level was significantly negatively correlated with SF in MAFLD patients （r=-0.460， P＜0.05）. The logistic regression analysis showed that the reduction in serum 25（OH）D level （odds ratio ［OR］=0.934， 95% confidence interval ［CI］： 0.879-0.992， P=0.028） and the increase in SF level （OR=1.009， 95%CI： 1.006-1.013， P＜0.001） were independent risk factors for MAFLD， and the reduction in serum 25（OH）D level （OR=0.852， 95%CI： 0.752-0.965， P=0.012） was also an independent risk factor for elevated FIB-4 index （＞2.67） in MAFLD patients. The ROC curve analysis showed that serum 25（OH）D， SF， and their combination had an area under the ROC curve of 0.793， 0.829， and 0.851， respectively， in predicting elevated FIB-4 index （＞2.67） in MAFLD patients （all P＜0.05）. ConclusionSerum 25（OH）D is negatively correlated with SF， and the reduction in serum 25（OH）D and the increase in SF are associated with the risk of MAFLD and elevated FIB-4 index. Serum 25（OH）D and SF levels have a certain value in predicting liver fibrosis in patients with MAFLD.

Key words：Metabolic-Associated Fatty Liver Disease; 25-Hydroxyvitamin D; Ferritin; Hepatic Fibrosis

Research funding：Key Project of Wuhan Municipal Health Commission （WX20A08）

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）作為一種潛在的嚴(yán)重肝病，其患病率約占全球成年人口的四分之一，造成嚴(yán)重的健康不良負(fù)擔(dān)，具有廣泛的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)影響［1］。近來(lái)相關(guān)研究［2-3］發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏、血清鐵蛋白（serum ferritin， SF）水平升高可能與NAFLD和/或晚期肝纖維化密切相關(guān)，但相關(guān)研究結(jié)果的一致性尚有待進(jìn)一步驗(yàn)證。隨著對(duì)NAFLD發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)代謝紊亂在肝臟脂肪變性中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，國(guó)際專(zhuān)家小組于2020年提出將NAFLD更改為新的命名：代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolism-associated fatty liver disease，MAFLD）［4］。與NAFLD相比，MAFLD患者的平均年齡、BMI水平、胰島素抵抗水平、脂質(zhì)代謝紊亂、肝酶水平等均顯著升高［5］。但另外一項(xiàng)橫斷面研究［6］則發(fā)現(xiàn)MAFLD和NAFLD在流行病學(xué)上似乎沒(méi)有顯著差異。目前關(guān)于中國(guó)人群中血清維生素D和SF水平與MAFLD之間的相關(guān)性尚不十分清楚。本研究旨在研究25-羥維生素D［25-hydroxyvitamin D， 25（OH）D］、SF水平與MAFLD及無(wú)創(chuàng)肝纖維化評(píng)估指標(biāo)FIB-4指數(shù)（Fibrosis-4 index， FIB-4）的相關(guān)性，探討血清25（OH）D和SF在MAFLD中的臨床意義和診斷價(jià)值，為MAFLD的臨床診治和預(yù)防提供幫助。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象回顧性收集2020年8月—2021年12月在武漢市漢口醫(yī)院消化內(nèi)科住院的1 029例接受過(guò)腹部超聲檢查的患者臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18歲；（2）合并活動(dòng)性病毒性肝炎者；（3）合并自身免疫性肝病、Wilson病、藥物性肝損傷或慢性血吸蟲(chóng)感染者；（4）合并惡性腫瘤者；（5）各種原因?qū)е碌呢氀?；?）合并急性或慢性感染者；（7）合并嚴(yán)重心肺、腎臟及腦血管疾病者；（8）合并甲狀旁腺疾患或服用含有維生素D藥物者。按照上述排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后，最終納入595例患者。結(jié)合腹部超聲檢查及 MAFLD的診療共識(shí)［4］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)（基于肝臟脂肪積聚的證據(jù)，且同時(shí)合并以下３項(xiàng)條件之一：超重/肥胖、２型糖尿病、代謝功能障礙），其中242例患者診斷為MAFLD（MAFLD組），另外353例患者為非MAFLD（非MAFLD組）。

1.2資料收集收集所有研究對(duì)象的性別、年齡、既往病史、身高和體質(zhì)量等信息。通過(guò)醫(yī)院管理信息系統(tǒng)收集相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括：全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、ALT、AST、GGT、BUN、血肌酐（SCr）、血尿酸（SUA）、空腹血糖（FPG）、TC、TG、HDL-C、LDL-C、25（OH）D、SF等指標(biāo)。肝纖維化采用無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)FIB-4指數(shù)進(jìn)行評(píng)估，以FIB-4＞2.67提示合并肝纖維化［7］。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0和MedCalc 20.100軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，非正態(tài)性分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。血清25（OH）D與SF水平的相關(guān)性檢驗(yàn)采用Spearman相關(guān)性分析。采用二元Logistic回歸分析評(píng)估25（OH）D及SF與MAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)及FIB-4指數(shù)的相關(guān)性。采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）評(píng)估25（OH）D和SF預(yù)測(cè)MAFLD合并FIB-4指數(shù)升高（＞2.67）的診斷價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果

2.1一般資料與非MAFLD組相比，MAFLD組男性患者更多，2型糖尿病和高血壓患病率更高，BMI、ALT、AST、GGT、SCr、SUA、FPG、TG、LDL-C、CRP及SF水平明顯升高，而淋巴細(xì)胞、HDL-C及25（OH）D水平則降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）（表1）。

2.2不同25（OH）D水平組MAFLD患病率及SF水平比較根據(jù)相關(guān)指南［8］將受試者按血清25（OH）D水平分為維生素D充足（≥20 ng/mL）、不足（＜20 ng/mL，≥12 ng/mL）和缺乏（＜12 ng/mL）三組，比較MAFLD患病率及SF水平的差異。隨著血清25（OH）D水平的降低，MAFLD患病率呈升高趨勢(shì)，SF水平亦呈升高趨勢(shì)（P值均＜0.05）（表2）。

2.3血清25（OH）D水平與SF的相關(guān)性Spearman相關(guān)性分析顯示，血清25（OH）D水平與SF在總體研究人群（r=-0.358，P＜0.001）和MAFLD患者（r=-0.460，P＜0.001）中均存在顯著的負(fù)相關(guān)。按性別分層后發(fā)現(xiàn)，男性和女性受試者中25（OH）D水平與SF之間亦存在顯著負(fù)相關(guān)（r值分別為-0.404、-0.275，P值均＜0.001）（圖1）。

2.425（OH）D和SF與MAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)的Logistic回歸分析以25（OH）D和SF為自變量、發(fā)生MAFLD為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，校正潛在的混雜因素后，25（OH）D水平降低、SF水平升高是MAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P值均＜0.05）（表3）。

2.525（OH）D和SF與MAFLD合并FIB-4升高的Logistic回歸分析以25（OH）D和SF為自變量、MAFLD合并FIB-4升高（＞2.67）為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析顯示，未校正混雜因素時(shí)，25（OH）D水平降低、SF水平升高是 MAFLD合并FIB-4升高的危險(xiǎn)因素（P值均＜0.05）；但是校正相關(guān)混雜因素后發(fā)現(xiàn)，僅25（OH）D降低是MAFLD合并FIB-4升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.012）（表4）。

2.625（OH）D和SF對(duì)MAFLD合并FIB-4升高的預(yù)測(cè)價(jià)值以ROC曲線評(píng)估25（OH）D和SF及二者聯(lián)合對(duì)MAFLD患者合并FIB-4升高的診斷效能。25（OH）D診斷MAFLD患者合并FIB-4升高的ROC曲線下面積為0.793（95%CI：0.737～0.842，P<0.05），敏感度80.4%，特異度74.3%，臨界值為13.33 ng/mL；而SF的曲線下面積為0.829（95%CI：0.775～0.874，P<0.05），敏感度74.5%，特異度82.7%，臨界值為494 ng/mL；而25（OH）D聯(lián)合SF的曲線下面積則達(dá)到0.851（95%CI：0.799～0.893），敏感度80.4%，特異度84.3%；25（OH）D聯(lián)合SF的診斷價(jià)值高于25（OH）D（Z=2.228，P=0.026），而與SF比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.243，P=0.214）（圖2）。

3討論周荃等［9］研究發(fā)現(xiàn)，在非酒精性脂肪性肝炎患者中，25（OH）D水平與病情嚴(yán)重程度及FIB-4指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。孫彩娟等［10］認(rèn)為SF是臨床上評(píng)估 NAFLD 患者肝損傷嚴(yán)重程度的實(shí)用指標(biāo)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)SF變化有助于監(jiān)控NAFLD患者病情的變化。本研究通過(guò)比較MAFLD和非MAFLD受試者的臨床特征后亦發(fā)現(xiàn)相似的結(jié)果。MAFLD患者血清25（OH）D水平明顯低于非MAFLD受試者，而SF水平則明顯升高。相關(guān)性分析［11-12］顯示， 25（OH）D水平與SF存在顯著負(fù)相關(guān)，在進(jìn)行性別分層分析后亦得到了同樣的結(jié)果。25（OH）D水平與SF之間的這種相關(guān)性可能與25（OH）D調(diào)控鐵調(diào)素的表達(dá)有關(guān)。進(jìn)一步Logistic回歸分析顯示，25（OH）D水平降低和SF水平升高是MAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

FIB-4是一種廣泛用于評(píng)估晚期肝纖維化的無(wú)創(chuàng)指標(biāo)，與診斷纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)肝活檢具有較高的一致性［13-14］。本研究顯示，25（OH）D水平降低是MAFLD患者FIB-4升高（＞2.67）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示25（OH）D水平降低增加了MAFLD患者肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)。Yang等［15］研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者血清25（OH）D水平與肝纖維化程度呈負(fù)相關(guān)，而在伴有晚期纖維化的NAFLD患者中，血清25（OH）D水平與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1呈正相關(guān)。25（OH）D缺乏在慢性肝病相關(guān)肝纖維化患者中非常普遍，25（OH）D通過(guò)25（OH）D受體介導(dǎo)的特異性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制促纖維化基因的表達(dá)，從而對(duì)肝星狀細(xì)胞發(fā)揮抗纖維化作用［16］。另外，SF水平升高（＞1.5倍正常值上限）與NAFLD患者肝臟鐵沉積、非酒精性脂肪性肝炎診斷和組織學(xué)活性惡化有關(guān)，是NAFLD患者晚期肝纖維化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［17］。在468例活檢證實(shí)為NAFLD的患者中，F(xiàn)3期與F0～F1期相比，SF水平明顯增加，但在F4期則降低［18］。然而，Yoneda等［19］發(fā)現(xiàn)，雖然NAFLD患者中性別差異、脂肪變性分級(jí)和纖維化分期與SF水平獨(dú)立相關(guān)，但SF對(duì)肝纖維化的診斷準(zhǔn)確性較低。本研究則發(fā)現(xiàn)，MAFLD患者中SF水平升高與FIB-4指數(shù)升高相關(guān)，且ROC曲線下面積達(dá)到了0.829，而與25（OH）D聯(lián)合診斷的ROC曲線下面積高達(dá)0.851（95%CI：0.799～0.893），提示聯(lián)合檢測(cè)血清25（OH）D和SF水平對(duì)評(píng)估MAFLD患者肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)具有一定的臨床價(jià)值。

本研究尚存在以下局限性：首先，本研究為回顧性橫斷面研究，不能說(shuō)明25（OH）D和SF與MAFLD之間的因果關(guān)系，尚需進(jìn)一步前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)；其次，本研究中受試者無(wú)肝活檢資料，以FIB-4指數(shù)評(píng)估肝纖維化，可能存在漏診和誤診，需要在大樣本人群中開(kāi)發(fā)出一種準(zhǔn)確度更高的無(wú)創(chuàng)診斷MAFLD肝纖維化的臨床指標(biāo)，以減少肝活檢組織學(xué)檢查的需求［20］。

綜上所述， MAFLD患者存在25（OH）D水平降低和SF水平升高，25（OH）D水平降低和SF水平升高不僅與MAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，而且與MAFLD患者FIB-4指數(shù)升高存在相關(guān)性。進(jìn)一步深入研究25（OH）D和SF在MAFLD及肝纖維化中的作用及相關(guān)機(jī)制有助于豐富MAFLD的臨床防治手段。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2021年3月5日經(jīng)由武漢市漢口醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：2020-HKYY017。利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。作者貢獻(xiàn)聲明：劉志平負(fù)責(zé)研究的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫(xiě)論文；李文豪、趙致維負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集與整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；張金華指導(dǎo)論文的撰寫(xiě)及內(nèi)容的修改。

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收稿日期：2022-11-12；錄用日期：2022-12-12

本文編輯：王瑩

引證本文：LI WH， LIU ZP， ZHAO ZW， et al. Association of 25-hydroxyvitamin D and ferritin with metabolic associated fatty liver disease and fibrosis-4 index［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（8）： 1867-1873.