C反應蛋白與白蛋白比值對酒精性肝硬化合并自發(fā)性細菌性腹膜炎的診斷價值

熊飛翔　孟培培　江宇泳　張琴　 姜艷丹　段浩鑫　趙賽賽

摘要：目的分析C反應蛋白/白蛋白比值（CAR）判斷酒精性肝硬化（ALC）患者是否合并自發(fā)性細菌性腹膜炎（SBP）的臨床價值。方法回顧性選取2020年8月—2022年2月首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院住院的ALC患者329例，根據(jù)入院時是否合并SBP分為ALC未合并SBP組（n=246）和ALC合并SBP組（n=83），比較兩組患者的性別、年齡、合并癥、并發(fā)癥、血常規(guī)、肝腎功能、血脂和凝血指標。符合正態(tài)分布的計量資料兩組間比較采用成組t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗。多因素二元Logistic回歸分析判斷發(fā)生SBP的危險因素，繪制CAR的受試者工作特征曲線（ROC），計算曲線下面積（AUC）、最佳截斷值和95%CI。結果合并SBP患者的WBC、中性粒細胞、中性粒細胞/淋巴細胞比值、單核細胞、C反應蛋白（CRP）、CAR等炎性指標水平均高于未合并SBP患者，前者的AST、TBil、INR、MELD評分高于后者，而Alb、HDL水平顯著低于后者（P值均＜0.05）。多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)CAR（OR=20.628，95%CI：6.720～74.052，P＜0.01）、RBC（OR=0.600，95%CI：0.381～0.932，P=0.025）是判斷ALC患者是否合并SBP的獨立危險因素。與NLR（AUC=0.725）、WBC（AUC=0.651）相比，CAR的AUC（AUC=0.825）明顯較高。CAR的最佳截斷值為0.324，分組后顯示高風險組合并SBP的比例是63.2%（55/87），顯著高于低風險組的11.6%（28/242）（χ2=90.495，P＜0.01）。結論CAR是判斷ALC患者發(fā)生SBP的良好標志物。

關鍵詞：C反應蛋白/白蛋白比值； 肝硬化，? ? 酒精性； 自發(fā)性細菌性腹膜炎

基金項目：首都衛(wèi)生科研發(fā)展專項（首發(fā)2020-2-2172）； 國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)肝病重點?？?/p>

Clinical value of C-reactive protein/albumin ratio in the diagnosis of alcoholic cirrhosis with spontaneous bacterial peritonitis

XIONG Feixiang MENG Peipei JIANG Yuyong ZHANG Qin JIANG Yandan DUAN Haoxin ZHAO Saisai （1. Department of Integrative Medicine， Beijing Ditan Hospital， Capital Medical University， Beijing 100015， China; 2. Graduate School， Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China）

Corresponding author：JIANG Yuyong， jyuy11@126.com （ORCID：0000-0002-6082-1180）

Abstract：ObjectiveTo investigate the clinical value of C-reactive protein/albumin ratio （CAR） in determining spontaneous bacterial peritonitis （SBP） in patients with alcoholic cirrhosis （ALC）. MethodsA retrospective analysis was performed for 329 ALC patients with SBP who were hospitalized in Beijing Ditan Hospital， Capital Medical University， from August 2020 to February 2022， and according to the presence or absence of SBP on admission， they were divided into non-SBP group with 246 patients and SBP group with 83 patients. The two groups were compared in terms of sex， age， comorbidities， complications， blood routine， liver and renal function， blood lipids， and coagulation markers. The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed quantitative data between two groups， and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed quantitative data between two groups; the chi-square test was used for comparison of qualitative data between two groups. A multivariate binary logistic regression analysis was used to identify the risk factors for SBP. The receiver operating characteristic （ROC） curve was plotted for CAR to calculate the area under the ROC curve （AUC）， the optimal cut-off value， and 95% confidence interval （CI）. ResultsCompared with the non-SBP patients， the SBP patients had significantly higher inflammatory indicators （WBC， neutrophils， NLR， monocytes， C-reactive protein， and CAR）， significantly higher aspartate aminotransferase， total bilirubin， international normalized ratio， and MELD score， and significantly lower levels of albumin and high-density lipoprotein （all P＜0.05）.? The multivariate logistic regression analysis showed that CAR （odds ratio ［OR］=20.628， 95%CI： 6.720-74.052， P＜0.01） and red blood cell count （OR=0.600， 95%CI： 0.381-0.932， P=0.025） were independent risk factors for determining SBP in ALC patients. CAR had a significantly larger AUC than NLR and WBC （0.825 vs 0.725/0.651） and an optimal cut-off value of 0.324. The patients were divided into high-risk group and low-risk group， and the analysis showed that the high-risk group had a significantly higher proportion of patients with SBP than the low-risk group ［63.2% （55/87） vs 11.6%（28/242）， χ2=90.495， P＜0.01］. ConclusionCAR is a good marker for determining SBP in patients with ALC.

Key words：CRP/Alb Ratio; Liver Cirrhosis， Alcoholic; Spontaneous Bacterial Peritonitis

Research funding：Capital Health Research and Development Project （2020-2-2172）; The State Administration of Traditional Chinese Medicine Key Specialty of Liver Disease

酒精性肝硬化（alcoholic liver cirrhosis，ALC）是酒精性肝病發(fā)展的終末階段，在疾病晚期會出現(xiàn)多種危害生命的嚴重并發(fā)癥，如腹水、自發(fā)性細菌性腹膜炎（SBP）、肝性腦病、消化道出血等。SBP常繼發(fā)于肝硬化出現(xiàn)腹水之后，是肝硬化患者慢加急性肝衰竭的常見誘發(fā)因素，發(fā)生SBP后易合并出現(xiàn)敗血癥、肝性腦病等并發(fā)癥，30天的病死率可達20%［1］。對于腹水后出現(xiàn)的SBP多通過診斷性腹腔穿刺術進行診斷，但部分患者腹水量少，無法穿刺；術后易出現(xiàn)穿刺點出血、皮下水腫等并發(fā)癥，因此臨床上需要尋找對患者危害更小的無創(chuàng)指標，以期早發(fā)現(xiàn)、及時判斷SBP，便于下一步治療。

目前臨床上常用于判斷SBP的血清標志物主要有C反應蛋白（CRP）、中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、血清淀粉樣蛋白A等［2］。有研究［3］發(fā)現(xiàn)CRP是肝硬化患者發(fā)生SBP的獨立預測指標，CRP＞13.5 mg/L的患者發(fā)生SBP的概率顯著提升；NLR反應了炎癥和免疫之間的關系，Popoiag等［4］的研究顯示NLR＞2.4是肝硬化患者發(fā)生SBP的獨立危險因素。淋巴細胞/單核細胞比值（LMR）可以反應機體的炎癥水平，韓才均等［5］發(fā)現(xiàn)NLR、LMR是預測肝硬化腹水并發(fā)SBP治療有效的標志物。

肝硬化患者腹水的發(fā)生與血清白蛋白（Alb）水平有顯著的關系，有研究［6］發(fā)現(xiàn)失代償肝硬化患者因氧化應激致使Alb位點Ⅱ結合（主要結合芳香羧基化合物）功能受損，導致晚期肝硬化患者出現(xiàn)慢加急性肝衰竭和敗血癥。Alb、CRP作為可以反應肝臟疾病發(fā)展的重要指標，將兩個指標聯(lián)合起來對于判斷疾病的風險有重要價值，Oikonomou等［7］的研究顯示CRP與Alb比值（CAR）是失代償肝硬化患者死亡的獨立危險因素，本研究的目的在于探索CAR對于ALC患者發(fā)生SBP的診斷價值。

1資料與方法

1.1研究對象本研究回顧性地選取首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院2020年8月1日—2022年2月1日住院的ALC患者，并收集患者入院時的基本信息、并發(fā)癥的發(fā)生情況和實驗室資料。

1.2納入標準ALC的診斷參照《酒精性肝病防治指南（2018年更新版）》［8］，SBP的診斷參照《中國肝硬化腹水及并發(fā)癥處理指南》［9］。

1.3排除標準（1）合并病毒性肝炎、自身免疫性肝病和遺傳性肝病的患者；（2）基線數(shù)據(jù)不全的患者；（3） 被診斷為肝細胞癌、其他肝腫瘤、其他腫瘤及術后的患者；（4）既往有肝移植史的患者；（5）無SBP而患有其他感染的患者。

1.4統(tǒng)計學方法應用R軟件4.2.0版本和SPSS 26.0版本進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗。不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料兩組間比較采用χ²檢驗。將基線中P＜0.05的指標納入多因素二元Logistic回歸，繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線），并計算曲線下面積（AUC）、最佳截斷值和95%CI。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1患者的基線情況共收集ALC患者329例，其中合并SBP患者83例，未合并SBP患者246例。兩組患者均主要為男性。合并SBP患者出現(xiàn)腹水、消化道出血等并發(fā)癥等比例均高于未合并SBP患者（P值均＜0.05）。合并SBP患者的WBC、中性粒細胞（NE）、NLR、單核細胞（MO）、CRP、CAR等炎性指標水平均高于未合并SBP患者，前者的AST、TBil、INR、MELD評分高于后者，而Alb、HDL水平顯著低于后者（P值均＜0.05）。其他指標差異均無統(tǒng)計學意義（P值均＞0.05） （表1）。

2.2多因素Logistic分析結果將基線中P值＜0.05的指標納入多因素Logistic回歸，排除共線性后結果顯示，RBC、CAR是診斷ALC患者發(fā)生SBP的獨立危險因素（P值均＜0.05）（表2）。

2.3CAR診斷ALC合并SBP的價值繪制CAR診斷發(fā)生SBP的ROC曲線后，結果顯示其AUC為0.825，最佳截斷值是0.324。NLR、WBC的AUC分別為0.725、0.651，說明CAR的診斷價值顯著優(yōu)于NLR和 WBC（Z值分別為-3.407、-4.902，P值均＜0.05）（圖1）。

2.4高CAR的ALC患者SBP發(fā)生情況以0.324作為截斷值，將ALC患者分為低風險組（242例）和高風險組（87例），結果顯示高風險組ALC患者SBP發(fā)生比例是63.2%（55/87），顯著高于低風險組的11.6%（28/242）（χ²=90.495，P＜0.01）。3討論

SBP是晚期肝病患者常見的并發(fā)癥，而ALC患者較其他類型肝病患者發(fā)生SBP的風險更高，在一項納入6 530例因SBP住院的橫斷面研究［10］中，因酒精導致的失代償住院患者其死亡風險增加了48%，一部分原因是ALC患者由于酒精作用導致腸道菌群改變而更容易發(fā)生SBP［11］。由于SBP嚴重危害ALC患者的生命，因此探尋可以早期發(fā)現(xiàn)SBP發(fā)生的血清學指標至關重要。

ALC患者晚期常伴有Alb水平顯著下降，從而導致出現(xiàn)大量腹水，與無腹水的肝硬化患者相比，其SBP發(fā)生率從7%提高到了30%［12］；Alb已經(jīng)被證明可以降低SBP患者腎損傷和病死率，聯(lián)合抗生素和Alb治療可以將肝硬化并發(fā)SBP患者的90天病死率降至22%［13］，美國肝病學會在指南［14］中也將Alb作為肝硬化合并SBP患者的治療，特別是對于合并有腎功能不全的患者。CRP作為常用的炎癥指標，在不同的感染中CRP升高都有一定的預測價值，有研究［15］以年齡、PLT、CRP＞60 mg/L開發(fā)了評分公式用于預測SBP的發(fā)生且該模型的AUC在訓練集中為0.71（95%CI：0.629～0.786）；Iliaz等［16］的研究發(fā)現(xiàn)CRP是肝硬化合并SBP患者30天死亡的獨立危險因素。兩者雖然都展示了在臨床中運用的價值，但聯(lián)合運用的數(shù)據(jù)較少，CAR作為新的炎癥指標，在許多疾病中已被證明對感染有預測價值，例如有研究［17］發(fā)現(xiàn)CAR是手術后24和48 h預測腹部手術切口發(fā)生感染的篩查指標。CAR在部分肝臟疾病也顯示了其預測價值，有研究［18］以0.033為截斷值將肝內(nèi)膽管癌患者分為低風險組和高風險組，發(fā)現(xiàn)高CAR組患者存活率下降；高CAR也與肝細胞癌患者腫瘤進展和肝功能儲備下降有關［19］。

本研究則探究了CAR對于ALC患者發(fā)生SBP的診斷價值，并找到最佳的截斷值。通過基線比較發(fā)現(xiàn)發(fā)生SBP的ALC患者其CAR顯著高于未發(fā)生SBP的ALC患者，通過多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)CAR是判斷SBP發(fā)生的獨立危險因素，并計算出最佳截斷值為0.324。將患者分為低風險組和高風險組后，發(fā)現(xiàn)在高CAR組的ALC患者發(fā)生SBP的比例相對較高，其他研究［7，17-18］也顯示了高CAR是不同疾病發(fā)生感染、癌癥預后的危險因素。

此外本研究還通過與其他炎癥指標進行比較，結果顯示CAR有更好的診斷價值。本研究發(fā)現(xiàn)CAR診斷SBP的能力強于NLR、WBC，在另一項預測肝硬化患者發(fā)生SBP危險因素的研究［20］中，NLR（AUC=0.606）區(qū)分SBP的能力不夠顯著，與本研究一致。在評價其他結局時CAR也能顯示更好的診斷價值，在一項HBV感染相關預后的研究［21］中，CAR與MELD評分、Child-Pugh評分相比，其預測HBV感染相關病死率方面表現(xiàn)最佳。雖然預測肝硬化合并SBP發(fā)生的血清指標已經(jīng)有了許多研究描述，但是關于CAR的預測價值還缺少數(shù)據(jù)，并且酒精作為誘發(fā)SBP發(fā)生的重要因素，專門研究ALC患者發(fā)生SBP的預測因素缺少描述，因此CAR作為新興的炎癥指標不論是對SBP還是其他結局事件的預測價值需要進行進一步的研究。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)CAR對于診斷SBP有重要意義，并通過與其他炎癥指標進行比較、將患者以0.324為截斷值分為低風險組和高風險組證明了本研究的結果。然而本研究存在一定的局限性，如采用的是回顧性研究，沒有患者的隨訪數(shù)據(jù)，且為單中心的研究，未來應當開展前瞻性的、多中心的研究來驗證CAR對于ALC患者合并發(fā)生SBP的診斷價值，更好的篩選出高風險的人群。

倫理學聲明：本研究方案于2022年11月20日由北京地壇醫(yī)院倫理委員會審批，批號：京地倫科字〔2020〕-第（032）-02號，患者均簽署知情同意書。利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。作者貢獻聲明：江宇泳對研究的思路設計，論文審閱等有關鍵貢獻；熊飛翔參與了研究的設計、數(shù)據(jù)的分析解釋過程及撰寫文章關鍵部分；孟培培負責臨床病例收集與判斷；張琴、姜艷丹、段浩鑫、趙賽賽參與了研究的數(shù)據(jù)收集。熊飛翔和孟培培對本文貢獻等同，同為第一作者。

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收稿日期：2022-10-25；錄用日期：2022-12-05

本文編輯：王瑩

引證本文：XIONG FX， MENG PP， JIANG YY， et al. Clinical value of C-reactive protein/albumin ratio in the diagnosis of alcoholic cirrhosis with spontaneous bacterial peritonitis［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（8）： 1880-1885.