朱伊靜 李偉 趙守松

摘要：肌肉減少癥（簡稱肌少癥）是肝硬化患者營養(yǎng)不良的表現(xiàn)形式之一。大多數(shù)研究表明，肌少癥與顯性肝性腦病導致肝硬化患者生活質(zhì)量下降、臨床預后不良甚至死亡等事件風險增加，但關(guān)于肌少癥與輕微性肝性腦病之間的關(guān)系研究不多。通過對肌少癥與肝性腦病的相關(guān)研究進展進行綜述，指出改善患者的營養(yǎng)狀況可預防輕微性肝性腦病發(fā)生，甚至降低顯性肝性腦病的發(fā)生，從而改善患者預后，提高生存質(zhì)量，降低死亡風險。

關(guān)鍵詞：肝硬化； 肌減少癥； 肝性腦病

Research advances in the association between sarcopenia and hepatic encephalopathy in patients with liver cirrhosis

ZHU Yijing， LI Wei， ZHAO Shousong. （Department of Infectious Diseases， The First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College， Bengbu， Anhui 233000， China）

Corresponding author：LI Wei， liwei79722.student@sina.com （ORCID：0000-0002-1659-4910）

Abstract：

Sarcopenia is one of the manifestations of malnutrition in patients with liver cirrhosis. Most studies have shown that sarcopenia is associated with overt hepatic encephalopathy （OHE）， leading to an increased risk of events such as reduced quality of life， poor clinical prognosis， and even death in patients with liver cirrhosis， but there are few studies on the association between sarcopenia and minimal hepatic encephalopathy （MHE）. This article reviews the research advances in sarcopenia and hepatic encephalopathy to provide a reliable basis for clinical treatment， and it is pointed out that the nutritional status of patients can be improved to prevent MHE and even reduce the onset of OHE， thereby improving patient prognosis， increasing quality of life， and reducing the risk of death.

Key words：Liver Cirrhosis；? Sarcopenia； Hepatic Encephalopathy

1 肝硬化患者肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）的分級

肝硬化患者HE的發(fā)生率國內(nèi)外報道不一，可能是因為臨床醫(yī)生對HE的診斷標準不統(tǒng)一以及對輕微性肝性腦?。╩inimal hepatic encephalopathy，MHE）的認知存在差異［1］，其在整個肝硬化病程中發(fā)生率為30%～84%［2-3］。近年來，我國住院的肝硬化患者中約40%有MHE；目前國內(nèi)外應用最廣泛的仍是West-Haven HE分級標準，它將HE分為0～4級［1］。該分類標準對于0級（可能是MHE）及1級判別的主觀性很強。近年國際肝性腦病和氮代謝協(xié)會提出的肝硬化神經(jīng)認知功能變化譜分級標準中，將MHE和West-Haven分類0、1級HE統(tǒng)稱為隱匿性肝性腦病（CHE）；2～4級HE稱為顯性肝性腦病（overt hepatic encephalopathy，OHE）［1］。

MHE被認為是HE的臨床前階段，是肝硬化患者典型神經(jīng)認知改變的一部分，雖然是亞臨床的，但MHE與注意力、警覺性、反應抑制、執(zhí)行功能、工作記憶力、心理運動速度以及視覺空間能力相關(guān)，因此可能被認為是肝硬化最嚴重的并發(fā)癥［2，4］。在一項臨床隨訪［4］中，診斷有MHE的肝硬化患者隨訪3年累計進展為OHE占56%，且其他并發(fā)癥發(fā)生率和病死率顯著增加。OHE恢復后，MHE可能持續(xù)存在。Nardelli等［2］發(fā)現(xiàn)MHE是OHE發(fā)生及其復發(fā)的明確危險因素，導致患者頻繁住院。因此，臨床的重點是在肝硬化等終末期肝病患者中篩查MHE，探究其相關(guān)臨床意義。

2 肝硬化中肌肉減少癥的原因和診斷標準

肌少癥既往被認為是與年齡相關(guān)的老年病，但最近有研究發(fā)現(xiàn)它是一種進行性疾病，往往與多系統(tǒng)疾病有關(guān)。目前已知關(guān)于肌少癥的病因主要是與炎癥、低活動量、低蛋白攝入和年齡等因素相關(guān)，在肝硬化患者中很常見。據(jù)報道患病率高達65%～90%［5］。根據(jù)2018年歐洲工作組更新的共識，肌少癥是一組臨床綜合征，表現(xiàn)為肌肉力量下降，肌肉含量減少和軀體活動能力減退，導致殘疾、生活質(zhì)量降低，甚至死亡等不良后果［6］。盡管肌少癥具有臨床意義，但仍然缺乏肌少癥的操作定義和標準化干預方案。肌少癥影響因素較多，例如種族、體型、生活方式以及遺傳背景等因素。其中種族是重要影響因素，不同種族人群有不同的標準。然而，亞洲由眾多種族組成，選擇合適的診斷臨界值具有挑戰(zhàn)性。目前可獲得的大部分研究都是在東亞發(fā)表的。一項Meta分析［7］納入了20個研究、4037例肝硬化患者，結(jié)果顯示肌肉減少是肝硬化患者預后不良的獨立危險因素，且相比西方國家，亞洲人群肌肉減少相關(guān)的病死率更高。目前，握力是亞洲肌少癥研究中使用最廣泛的肌肉力量測量方法，研究［8］顯示：握力對肝硬化主要并發(fā)癥和病死率有良好的預測價值。Wu等［9］提出了中國臺灣的握力標準，表明中國臺灣研究人群樣本的平均握力明顯低于來自主要為高加索研究人群樣本的綜合標準，肌少癥診斷標準為：男性＜22.4 kg和女性＜14.3 kg。由于缺乏基于結(jié)果的臨界值，2014年亞洲肌少癥工作組建議在獲得基于結(jié)果的數(shù)據(jù)之前，建議將低握力定義為男性＜26 kg，女性＜18 kg［10］。盡管在中國臺灣發(fā)表的一些論文中使用基于歐洲老年人肌肉減少癥工作組定義的肌少癥臨界值［11］，但來自日本和中國的研究結(jié)果建議使用男性＜25 kg和女性＜18 kg或16 kg作為臨界值。我國2016年發(fā)布的《肌少癥共識》［12］建議，靜息狀態(tài)下，優(yōu)勢手握力：男性＞25 kg，女性＞18 kg為正常，可排除肌少癥。

隨著肌肉質(zhì)量評估儀器和方法的發(fā)展，基于橫斷面成像的計算機斷層掃描（CT）可準確客觀的評估人體成分。而且最近的歐洲共識聲明已將CT掃描確定為診斷肌少癥的金標準，尤其是測量第3腰椎間盤（L3）層面的肌肉橫截面積［5］。而且L3橫斷面肌肉面積已被證明與全身肌肉質(zhì)量密切相關(guān)，可準確地反映全身肌肉質(zhì)量［13］。CT掃描獲取L3橫斷面的單幅圖像，使用HU閾值－29～+150對圖像中的骨骼肌進行識別和量化，通過slice-O-matic或image J圖像分析軟件計算該層面肌肉的總面積，使用身高的平方歸一化后，得到第三腰椎骨骼肌指數(shù)（L3－SMI）［5，13-14］。目前，國際上應用較多的是來自美國的一項基于等待肝移植患者的數(shù)據(jù)［14］，建議L3 SMI：女性 ＜39 cm2/m2，男性 ＜50 cm2/m2作為診斷肌少癥的參考值。然而，L3橫斷面有不同組群肌肉組成，測量需要計算，相對復雜且容易出現(xiàn)誤差。因此Durand等［13］通過CT掃描臍平面測量腰大肌軸向厚度，腰大肌是一種深層肌肉，腹水干擾偏差少，且易識別。再使用身高歸一化后，得到TPMT/身高，用來預測肝移植等待名單上的肝硬化患者病死率。結(jié)果表明TPMT/身高是肌少癥的客觀標志物，而且是一個客觀、連續(xù)和容易獲得的變量，可以預測肝硬化患者的病死率，獨立于MELD評分和MELD-Na評分。

然而，對于肌少癥的精確定義尚無共識，北美專家意見聲明建議僅根據(jù)骨骼肌質(zhì)量進行診斷，而歐洲老年人肌肉減少癥工作組第二次會議的定義包括低肌肉力量和質(zhì)量進行診斷，定義低握力（男性＜27 kg，女性＜16 kg）［15-16］。在一項前瞻性研究中，亞洲肝硬化患者接受了連續(xù)的握力測試和L3-SMI測量，建議亞洲臨界值為男性L3-SMI＜36.5 cm2/m2 和女性L3-SMI＜30.2 cm2/m2［17-18］。亞洲人和白種人的身體成分差異使定義肌少癥變得更加復雜，亞洲人的腹部和內(nèi)臟脂肪量明顯更高，肌肉量較少。2017年Carey等［19］研究隊列中近30%的人為非高加索人種，其中黑人占5%，西班牙裔白人占11%，亞裔占8%，有趣的是，該研究并未發(fā)現(xiàn)種族差異具有統(tǒng)計學意義。然而無論使用何種診斷標準，肌少癥患者的病死率均顯著升高。因此未來的研究應以確定肝硬化患者不同種族的人群特異性握力和SMI臨界值［20］。

一項來自孫超主任團隊統(tǒng)計了414例肝硬化患者進行回顧性分析［21］發(fā)現(xiàn)，合并肌少癥的患者，其HE的發(fā)生率明顯升高，3年存活率顯著降低，多因素回歸分析表明：肌少癥是肝硬化死亡的獨立危險因素，是臨床上評估病情預后的可靠指標。

最近，我國陳煜教授團隊［22］研究發(fā)表腰大肌指數(shù)作為營養(yǎng)狀態(tài)指標，獨立于MELD評分，可預測慢加急性肝衰竭患者長期病死率。腰大肌指數(shù)相對于SMI具有測量肌肉單一、測量面積小、邊界清晰等特點，因此，測量更加簡便且準確性高。近年來，肌少癥指標由于其相對客觀準確、可重復性強、受水鈉潴留影響小等優(yōu)點，受到越來越多學者的關(guān)注，有望成為預測終末期肝病預后的重要標志物之一［22-23］。但目前研究階段暫未對肌少癥的嚴重程度具體分型，未來有待進一步研究。

3 肝硬化患者肌肉減少癥與HE的關(guān)系

支持肌少癥和HE之間關(guān)系的病理生理學背景源于肌肉組織參與氨代謝和運輸，氨在肝硬化認知障礙的發(fā)病機制中起核心作用。研究［3］發(fā)現(xiàn)，肌少癥是HE發(fā)病的主要風險因素。肌少癥患者HE的患病率比無肌少癥患者高約20%，并且合并有肌少癥的HE患者比無肌少癥的平均生存期低約25個月。正常情況下機體降解氨的主要器官是肝臟和肌肉組織。肝衰竭和門脈系統(tǒng)分流受損發(fā)生時，肝臟降解血氨能力降低，此時由于骨骼肌組織體積及質(zhì)量較大，成為氨解毒的主要器官，谷氨酰胺合成酶可能成為這一代謝過程中的一種重要酶［24］。在谷氨酰胺合成酶作用下將血清中的谷氨酰鹽通過氨化作用生成谷氨酰，是除肝臟以外，另一種清除氨的重要途徑。有研究 等［25-26］發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺在肝衰竭患者中具有重要作用。肌肉組織在氨代謝中起重要作用，肌肉質(zhì)量和數(shù)量減少與HE風險增加有關(guān)。雖然骨骼肌減少和HE的發(fā)展之間是否存在直接的生物學聯(lián)系尚不清楚，但肌肉組織可將血氨轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，這一過程對HE患者的血氨清除具有重要作用。

一項臨床研究［3］證實肌少癥是發(fā)生HE的獨立危險因素，且嚴重程度與患病率及Child-Pugh分級相關(guān)。當加入終末期肝病（MELD）評分模型時，肌肉改變已被證明可以用來提高對患者生存率的預測［2］，肌肉改變后機體會容易疲勞，運動耐量降低，并可能會對日常表現(xiàn)狀態(tài)和生活活動造成沉重負擔［27-28］。多數(shù)研究證實了肝硬化患者的肌少癥和OHE之間存在很強的相關(guān)性，但調(diào)查肌少癥與肝硬化患者中MHE之間的關(guān)系研究不多。目前查詢到評估肌少癥與MHE之間可能存在關(guān)聯(lián)的研究總結(jié)：在一項研究中，Merli等［29］對300例肝硬化住院患者進行了人體測量學評估肌肉減少、握力評估肌肉功能和神經(jīng)心理測量學（PHES）評估診斷MHE，發(fā)現(xiàn)肌少癥與MHE及OHE相關(guān)。在另一項研究［30］中，Hanai等根據(jù)生物電阻抗分析和握力評估，證實了MHE與肌少癥之間的關(guān)聯(lián)。還有研究［28］發(fā)現(xiàn)肌少癥患者的MHE患病率高于無肌少癥的患者，并且在多變量分析中，肌少癥是MHE的獨立預測因素。在進一步的研究中，多變量分析表明，進行數(shù)字連接測試A（用于檢測MHE的測試之一）所需的時間與年齡、Child Pugh分級、營養(yǎng)不良和糖尿病呈獨立相關(guān)。上述研究均未使用CT掃描來確定肌肉改變。一項前瞻性研究［2］使用CT掃描對肌少癥進行定量評估，并使用PHES來評估認知障礙，以研究肌肉改變與MHE之間的聯(lián)系。在這項研究中，肌少癥與MHE的發(fā)生以及與隨訪期間OHE的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。特別是發(fā)現(xiàn) L3-SMI 評估的肌少癥與 PHES 評估的心理測量結(jié)果表現(xiàn)之間呈正相關(guān)（更多肌肉=更好的心理測量結(jié)果表現(xiàn)），而L3-SMI與氨水平呈負相關(guān)［2-4］。近期Nardelli等［31］通過對114例肝硬化患者接受PHES和動物命名測試以檢測MHE，腹部CT掃描用于分析SMI、肌肉衰減和自發(fā)性門體分流術(shù)。該研究表明：MHE、肌少癥和自發(fā)性門體分流術(shù)在肝硬化患者中具有臨床相關(guān)性，特別是，MHE和自發(fā)性門體分流術(shù)是與HE發(fā)生顯著相關(guān)的危險因素，都與明顯的HE病史顯著相關(guān)。

4 肌肉減少癥與高氨血癥發(fā)生HE臨床特點分析

高氨血癥常見于肝硬化，在HE的發(fā)病機制中起重要作用。肝硬化患者血氨的主要來源是由飲食中的含氮產(chǎn)物、腸道中尿素和蛋白質(zhì)通過腸道細菌無氧酵解以及谷氨酰胺通過谷氨酰胺酶在小腸中脫氨而產(chǎn)生的，其中以具有脲酶的細菌為主，如腸桿菌科［1］。

當肝功能失代償時，一方面肝臟對血清中氨的清除能力減弱，無法通過尿素合成去除血氨，血氨濃度增加，游離性血氨更容易透過血腦屏障，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，誘發(fā)HE。另一方面骨骼肌通過谷氨酰胺合成酶在氨代謝和清除中起代償作用，這表明肌肉組織在氨代謝中起重要作用，肌肉改變與HE風險增加有關(guān)［26，32］。近期發(fā)表的關(guān)于經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后HE進展與肌肉改變的文章［33-34］提供了進一步證據(jù)，在經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后，評估有肌少癥的患者好轉(zhuǎn)后獲得了MHE的改善以及OHE發(fā)作次數(shù)變少，研究結(jié)果支持肌肉改變和HE之間的因果關(guān)系。肌少癥好轉(zhuǎn)的患者血氨也較前降低，并且觀察到肌肉改變和氨循環(huán)之間存在顯著相關(guān)性。因此，肌少癥可能會導致循環(huán)血氨水平的增加，并在促進HE發(fā)生方面具有相關(guān)意義［35］。因此在肝功能不全的患者中，如果全身肌肉體積及肌肉質(zhì)量降低，降低了清除血氨的替代途徑，可間接導致HE的發(fā)生。對此，可以通過增加肌肉質(zhì)量或控制血氨濃度減少HE的發(fā)生。

肌少癥與高氨血癥發(fā)生HE因果關(guān)系目前暫不明確。最近還有學者提出氨本身可能通過干擾蛋白質(zhì)重塑而導致肝硬化患者的肌少癥，進一步促進HE的發(fā)生，并且高氨血癥會進一步惡化肌少癥，他們之間存在惡性循環(huán)［36-37］。此外，Kumar等［38］研究表明，血氨通過上調(diào)肌肉生長抑制素的產(chǎn)生來損害肌肉蛋白質(zhì)合成，肝硬化患者的血氨和骨骼肌中的肌肉生長抑制素表達增加。因此，高氨血癥可能被認為是惡性循環(huán)的導火索：一方面，高氨血癥的發(fā)生是肌少癥的結(jié)果，因為消耗的肌肉無法代謝血氨；另一方面，血氨濃度的增加，導致進一步的肌肉消耗。

5 總結(jié)

在肝硬化患者中，骨骼肌減少與HE顯著相關(guān)，并有利于肝硬化患者HE的發(fā)展，但高血氨癥是不是連接這兩種疾病的唯一機制目前不明確。肌少癥和HE有可能是肝功能低下共同作用的結(jié)果，但目前還沒有充分證據(jù)來說明這一情況，亟需在未來的研究中繼續(xù)探索［39］。這些觀察的結(jié)果充分證明應考慮采取避免營養(yǎng)不良的措施，改善患者的營養(yǎng)狀況，減輕HE負擔以及肝硬化其他并發(fā)癥的可能性，這需要進一步研究［40-41］。在未來的研究中需繼續(xù)探索清除氨的新方法和積極開展肌少癥機制及診治方面研究，為臨床治療提供可靠依據(jù)，對肝硬化患者早期篩查和治療，改善和預防肌肉改變，增強肌肉質(zhì)量和力量，從而減少和預防HE的發(fā)生，提高生活質(zhì)量，降低死亡風險。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：朱伊靜負責課題設計，資料分析，撰寫論文；李偉參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；趙守松負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：

2022-07-23；錄用日期：2022-08-25

本文編輯：林姣