曹白露　艾敏　黃平　楊永峰

摘要：我國大部分肝細(xì)胞癌患者就診時已處于疾病的中晚期階段，單一治療方案客觀緩解率較低，而聯(lián)合治療明顯提高了中晚期肝細(xì)胞癌患者的客觀緩解率，延長了患者的生存期。本文就近年來中晚期肝細(xì)胞癌局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療的最新研究進展進行詳細(xì)闡述。關(guān)鍵詞：癌， 肝細(xì)胞； 化學(xué)栓塞， 治療性； 分子靶向治療基金項目：江蘇省衛(wèi)健委重點科研項目（ZD2021061）

Research advances in local treatment combined with systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma

CAO Bailu， AI Min， HUANG Ping， YANG Yongfeng. （Department of Hepatology， Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine & Nanjing Second Hospital， Nanjing 210003， China）

Corresponding author：YANG Yongfeng， yyf1979@163.com （ORCID：0000-0002-0942-4833）

Abstract：Most patients with hepatocellular carcinoma （HCC） have reached the advanced stage at the time of diagnosis in China， and a single treatment regimen tends to have a low objective response rate （ORR）， while combined therapy can significantly increase the ORR of patients with advanced HCC and prolong their survival time. The article elaborates on the latest research advances in the efficacy of local treatment combined with systemic therapy for advanced HCC.

Key words：Carcinoma， Hepatocellular； Chemoembolization， Therapeutic； Molecular Targeted Therapy

Research funding：Key Program of Jiangsu Commision of Health （ZD2021061）

肝細(xì)胞癌（HCC）是全世界最常見的惡性腫瘤之一，每年死亡率位居第2位，僅次于胰腺癌［1］。由于HCC起病隱匿，80%患者確診時已失去手術(shù)機會，故非手術(shù)治療成為目前中晚期HCC患者主要的治療方法。非手術(shù)治療分為局部（介入、消融、放療）與系統(tǒng)治療（分子靶向、免疫治療）［2-3］。大量臨床實踐表明局部治療和系統(tǒng)治療均能給患者帶來生存獲益，但單一的治療方案具有明顯的局限性，因此，如何為中晚期HCC患者提供最佳的治療方案成為臨床醫(yī)生的一大挑戰(zhàn)。本文就中晚期HCC患者局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療的相關(guān)研究進行綜述。

1經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)（TACE）聯(lián)合系統(tǒng)治療TACE是中國肝癌分期方案Ⅱb期、Ⅲa期以及巴塞羅那分期B期、C期的首選治療方法。TACE主要通過栓塞劑栓塞腫瘤動脈和提高局部抗腫瘤藥物的濃度發(fā)揮抗腫瘤作用。根據(jù)栓塞劑不同，TACE分為傳統(tǒng)TACE（conventional TACE，cTACE）和載藥微球TACE（drug eluting beads-TACE，D-TACE），前者是一種采用以碘化油藥物輔以顆粒型栓塞劑栓塞腫瘤動脈的治療方案，后者是一種預(yù)先加載化療藥物的藥物洗脫微球栓塞腫瘤動脈的治療方案。部分中晚期HCC患者能從TACE治療中獲得滿意的療效，但TACE對于肝外轉(zhuǎn)移的病灶及Ⅲ型、Ⅳ型門靜脈癌栓的療效不佳。有學(xué)者［4］發(fā)現(xiàn)TACE能誘導(dǎo)血管生長因子的釋放、促進壞死的腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤抗原及殘存的腫瘤細(xì)胞過度表達程序性死亡因子配體1，從而引起腫瘤的免疫性逃逸和腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。因此針對這些機制，理論上TACE 聯(lián)合分子靶向和/或免疫治療能更好的控制腫瘤發(fā)展，從而延長患者的生存期。

1.1TACE聯(lián)合靶向治療TACTICS研究［5］結(jié)果顯示，在不可切除的HCC患者中，TACE聯(lián)合索拉非尼治療組較單一TACE組的中位無進展生存期（PFS）更長（25.2個月 vs 13.5個月）、1年生存率（96．2％ vs 82.7％）和2年生存率（77．2％ vs 64．6％）均更高。同年，Liu等［6］發(fā)現(xiàn)與單獨D-TACE相比，D-TACE與阿帕替尼聯(lián)合治療的長期效果更佳，聯(lián)合組中位PFS長達9.5個月，中位生存期（OS）長達22個月。貝伐珠單抗和阿帕替尼均屬于抗血管生成藥物，但國外一項針對貝伐珠單抗聯(lián)合cTACE治療不可切除HCC的隨機雙盲Ⅱ期試驗［7］結(jié)果顯示，兩者聯(lián)合方案未能延長患者的OS，且有患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的敗血癥和血管不良反應(yīng)。故不推薦貝伐珠單抗聯(lián)合cTACE治療晚期HCC患者。然而小劑量貝伐珠單抗經(jīng)局部動脈灌注治療被證實對HCC患者有效且可促進其血管正?；涣挤磻?yīng)可控［8］。

1.2TACE聯(lián)合免疫治療國外有學(xué)者［9］報道TACE聯(lián)合程序性死亡因子1（PD-1）抑制劑對中晚期HCC患者也具有良好的療效。年輕、疾病處于中期或多個病灶的肝癌患者應(yīng)用TACE聯(lián)合納武利尤單抗效果更佳，且3級以上不良反應(yīng)更少［10］。然而HCC患者病因不同應(yīng)用PD-1抑制劑效果也大相徑庭。非病毒因素相比病毒因素所致HCC患者的療效更差，尤其是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者相關(guān)的HCC［11］。原因可能是NASH患者CD8+T淋巴細(xì)胞功能受損，從而導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。因此，對于非病毒因素尤其是NASH-HCC患者不建議聯(lián)合免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）治療。此外，有關(guān)TACE聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（TKI）及ICI治療中晚期HCC患者的研究也逐漸增多。部分研究［12-14］結(jié)果顯示三者聯(lián)合治療方案的客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、PFS相比二者聯(lián)合治療方案均更高，總體不良事件發(fā)生在可控范圍內(nèi)，但也有少數(shù)研究［15］未得出陽性結(jié)論。其結(jié)果差異的原因可能是研究人群的選擇及研究方法、隨訪時間不一致。2HAIC聯(lián)合系統(tǒng)治療經(jīng)肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）是將化療藥物直接運送至腫瘤供血血管內(nèi)，從而提高肝內(nèi)局部化療藥的血藥濃度，減少其全身毒性［16］。

2.1HAIC聯(lián)合靶向治療對于合并門靜脈癌栓的HCC患者，HAIC療效優(yōu)于TACE且不良反應(yīng)更小。一項前瞻性多中心的隨機對照研究［17］對HCC合并門靜脈癌栓的患者采用FOLFOX-HAIC（奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）聯(lián)合索拉非尼的方案，結(jié)果顯示聯(lián)合組相比索拉非尼單藥組有更高的ORR（mRECIST標(biāo)準(zhǔn)客觀緩解率：54.4% vs 5.7%，P＜0.001）和更長的中位PFS（13.37個月 vs 7.13個月，P＜0.001），且總體的安全性良好。另一項研究［18］發(fā)現(xiàn)AFP在HAIC治療后第一周期下降越明顯提示患者預(yù)后越好。因此，對于應(yīng)用HAIC的HCC合并門靜脈癌栓患者，若在治療過程中AFP下降不明顯，及時加入靶向藥物可能使患者獲益更多。

2.2HAIC聯(lián)合免疫治療HAIC聯(lián)合免疫治療也具有較好的療效和安全性。一項納入229例晚期HCC患者的回顧性研究［19］顯示，與HAIC單獨治療方案相比，HAIC聯(lián)合PD-1抑制劑治療方案明顯提高了晚期HCC患者的中位OS（18個月 vs 14.6個月，P＜0.05）和中位PFS（10個月 vs 5.6個月，P＜0.01），而且獲得了更高的DCR（82.7% vs 65.5%，P＜0.01）和肝內(nèi)緩解率（85.2% vs 73.6%，P＜0.05）。但是對于影像學(xué)檢查提示腹部肌肉脂肪變性嚴(yán)重的HCC人群應(yīng)用HAIC聯(lián)合PD-1抑制劑治療效果不佳［20］，其原因可能是腹部肌肉脂肪變性嚴(yán)重的患者機體一般狀況較差，且體型相對較胖，因此對PD-1抑制劑反應(yīng)不佳。此外，國內(nèi)有學(xué)者［21］對FOLFOX-HAIC聯(lián)合TKI及PD-1抑制劑治療晚期HCC患者進行了真實事件研究，結(jié)果顯示27例晚期HCC患者的PFS達10.6個月，且ORR和DCR分別達63.0%和92.6%，另一項納入248例HCC患者的多中心研究［22］表明，F(xiàn)OLFOX-HAIC、TKI及PD-1抑制劑三聯(lián)組治療不可切除HCC患者的PFS和OS均高于TKI聯(lián)合PD-1抑制劑二聯(lián)組，但結(jié)果顯示Child-Pugh B級、腫瘤病灶數(shù)≥3個是預(yù)后不佳的獨立危險因素，提示該聯(lián)合治療方案對于基礎(chǔ)肝功能不佳伴多個病灶的HCC患者獲益不明顯。

3消融聯(lián)合系統(tǒng)治療消融在臨床上分為物理消融和化學(xué)消融，前者主要指射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融、冷凍消融，后者主要指經(jīng)皮無水酒精注射消融。消融可以增加腫瘤抗原的表達和促炎因子的釋放，刺激機體局部的免疫反應(yīng)，進而增強抗腫瘤效應(yīng)［23］。但消融的缺點是不能預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)，而系統(tǒng)治療可以減少腫瘤的復(fù)發(fā)率，因此，在消融的基礎(chǔ)上聯(lián)合系統(tǒng)治療可能會達到相輔相成的效果。

3.1消融聯(lián)合靶向治療目前已有多項臨床研究表明消融聯(lián)合靶向藥物治療的方案能顯著降低HCC患者的復(fù)發(fā)率及延長HCC患者的生存期。Kan等［24］對腫瘤直徑為3～5 cm的62例HCC患者隨訪4年，結(jié)果提示索拉非尼聯(lián)合RFA聯(lián)合治療組的復(fù)發(fā)率明顯低于單一RFA治療組（56.7% vs 87.5%，P＜0.01），且疾病進展時間明顯長于單一治療組（17個月 vs 6.1個月，P＜0.01）。同樣是隨訪4年時間，STROM研究得出的結(jié)論截然不同［25］。該研究隨機把900例肝切除術(shù)后和214例消融術(shù)后的HCC患者分到索拉非尼組和安慰劑組中，結(jié)果顯示索拉非尼聯(lián)合組的中位復(fù)發(fā)時間為33.3個月，安慰劑組為33.7個月（P=0.26），提示消融聯(lián)合索拉非尼治療未給患者帶來明顯獲益。但是該研究患者索拉非尼平均劑量為578 mg，低于標(biāo)準(zhǔn)劑量800 mg，劑量不足可能進一步促進陰性結(jié)論的出現(xiàn)。將來也可以聯(lián)合作用于其他靶點，如FGFR、RET、RAF等靶向藥作進一步的研究。

3.2消融聯(lián)合免疫治療近年來，有關(guān)消融聯(lián)合免疫治療的研究也逐漸增多。Duffy等［26］納入32例晚期HCC患者，治療方案為消融聯(lián)合替西木單抗，最終這些患者獲得了12.3個月的中位OS、57.1%的半年P(guān)FS和33.1%的1年P(guān)FS。此外，國內(nèi)一項回顧性研究［27］顯示，對于復(fù)發(fā)性HCC患者，RFA聯(lián)合免疫治療較單一應(yīng)用RFA的抗腫瘤效果更強且腫瘤的再復(fù)發(fā)率更低，且僅有12.8%的患者出現(xiàn)3級以上的免疫相關(guān)不良反應(yīng)。為進一步減少應(yīng)用免疫治療出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)及增強抗腫瘤療效，微波治療同時或治療后在瘤內(nèi)局部注射免疫藥物治療可能是一種較好的方案，但是如何確定藥物劑量及給藥間隔時間需更多的研究進一步探索。

4放射治療聯(lián)合系統(tǒng)治療

放射治療分為外放射治療和內(nèi)放射治療，前者主要包括立體定向放療、三維適形放療、圖像引導(dǎo)放療等，后者主要包括經(jīng)肝動脈放療栓塞（transarterial radioembolization，TARE）。

4.1放療聯(lián)合靶向治療目前，放療聯(lián)合索拉非尼方案對中晚期HCC患者的療效和安全性仍有爭議。一項納入347例中晚期HCC患者的回顧性研究［28］結(jié)果顯示，與單一放療組相比，放療聯(lián)合索拉非尼組的中位OS未見明顯延長（9.9 個月 vs 9.6 個月，P＞0.05），不良反應(yīng)事件的發(fā)生率無明顯差異。此外，一項納入9項研究共計632例中晚期HCC患者的Meta分析［29］結(jié)果顯示，TARE 聯(lián)合索拉非尼組與單一TARE組相比，患者的OS及PFS也均無差異，其結(jié)果提示放療聯(lián)合索拉非尼治療方案目前未給中晚期HCC患者帶來明顯獲益。但對于合并門靜脈癌栓的晚期HCC人群，放療聯(lián)合索拉非尼方案的療效和安全性被多項研究［30-31］認(rèn)可。 因此，對于未合并門靜脈癌栓的中晚期HCC患者不宜選用TARE聯(lián)合索拉非尼方案，反之，可考慮使用。

4.2放療聯(lián)合免疫治療既往研究［32］表明放療可導(dǎo)致免疫原性細(xì)胞死亡和細(xì)胞應(yīng)激，進而使腫瘤相關(guān)抗原暴露的機會增多。因此，針對以上機制，放療聯(lián)合免疫治療的研究逐漸增多。有學(xué)者［33］對5例中晚期HCC患者采用立體定向放療聯(lián)合納武利尤單抗治療進行了隨訪，結(jié)果顯示2例患者獲得了完全緩解，3例患者獲得了部分緩解。另一項研究［34］旨在分析TARE聯(lián)合PD-1抑制劑治療中晚期HCC的有效性和安全性，結(jié)果顯示患者的中位OS高達17.2個月，PFS高達5.7個月，且相關(guān)毒副作用是可控的。國外有學(xué)者［35］發(fā)現(xiàn)對于中晚期HCC患者先采用外放療或應(yīng)用外放療的同時聯(lián)合免疫治療可明顯提高患者的PFS和OS。因此，對于采用放療聯(lián)合免疫治療的HCC患者，應(yīng)注意治療的順序。

5小結(jié)與展望

與西方國家不同，我國HCC病因多為HBV感染，且多數(shù)患者合并肝硬化，肝功能較差，手術(shù)機會小，因此，非手術(shù)治療成為主要的治療方法。單獨的局部治療或系統(tǒng)治療均具有明顯的局限性，但兩者聯(lián)合方案已被部分研究證實能使中晚期HCC患者獲益更多且毒副作用可控。然而，一線和二線靶向藥和ICI種類很多，藥物如何搭配及如何合理有效地對局部和系統(tǒng)治療進行最優(yōu)排列組合，仍需更多的研究和臨床實踐來進一步明確。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。作者貢獻聲明：曹白露負(fù)責(zé)起草文稿；艾敏負(fù)責(zé)修改文稿；黃平負(fù)責(zé)批判性審閱文稿；楊永峰負(fù)責(zé)構(gòu)思與指導(dǎo)寫作。

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收稿日期：2022-11-08；錄用日期：2022-12-12

本文編輯：林姣

引證本文：CAO BL， AI M， HUANG P， et al. Research advances in local treatment combined with systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（8）： 1972-1976.