李雨韓　郭北辰　周鳳　韓濤

摘要：肝細胞癌 （HCC） 是原發(fā)性肝癌中最常見的類型，也是癌癥相關死亡的主要原因之一。盡管目前對HCC的研究逐漸深入，但其潛在的分子機制仍不清楚。近年來研究發(fā)現(xiàn)，長鏈非編碼RNA （lncRNA） 在HCC的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，而長鏈非編碼小核仁RNA宿主基因 （lncRNA SNHG） 在HCC中異常表達并在腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成、干細胞特性及耐藥性等方面發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。本文綜述了lncRNA SNHG基因家族在HCC中的發(fā)生機制及預后價值，以期為該領域的基礎和臨床研究提供新思路。關鍵詞：RNA， 長鏈非編碼； 癌， 肝細胞； 作用機制； 預后基金項目：天津市自然科學基金 （19JCZDJC36700）

Research advances in long non-coding small nucleolar RNA host gene in hepatocellular carcinoma

LI Yuhan GUO Beichen ZHOU Feng HAN Tao（1. Department of Gastroenterology and Hepatology， Clinical Medical College of Tianjin Medical University， Tianjin 300121， China; 2. Department of Gastroenterology and Hepatology， Tianjin Union Medical Center， Nankai University， Tianjin 300121， China）

Corresponding author：HAN Tao， hantaomd@126.com （ORCID：0000-0003-4216-6968）

Abstract：Hepatocellular carcinoma （HCC） is the most common type of primary liver cancer and is one of the leading causes of cancer-related deaths. Despite the in-depth research on HCC at present， the underlying molecular mechanisms are still unclear. Recent studies have revealed that long non-coding RNAs （lncRNAs） play an important role in the development and progression of HCC， and long non-coding RNA small nucleolar RNA host genes （lncRNA SNHGs） show abnormal expression in HCC and play regulatory roles in the proliferation， invasion， metastasis， angiogenesis， stemness， and drug resistance of tumor cells. This article reviews the mechanism and prognostic value of the lncRNA SNHG family in HCC， so as to provide new ideas for basic and clinical research in this field.

Key words：RNA， Long Noncodings; Carcinoma， Hepatocellular; Mechanism; Prognosis

Research funding：The Natural Science Foundation of Tianjin （19JCZDJC36700）

肝細胞癌 （HCC） 是全球第五大惡性腫瘤，約占原發(fā)性肝癌的90%，并具有病死率高，易復發(fā)、易轉(zhuǎn)移等特點， 臨床預后極差， 其治療方案取決于疾病分期［1-2］。然而，由于HCC早期臨床癥狀和體征多不明顯，多數(shù)患者確診時已屬中晚期，失去了根治性治療的機會。HCC發(fā)生包括癌基因的激活、抑癌基因失活等多種分子改變［3］。但其具體的作用機制尚不清楚，因此深入了解HCC的分子機制對于尋求新的診斷和治療策略，提高患者生存率及改善預后有著重要價值。

長鏈非編碼RNA （long non-coding RNA， lncRNA）是一類長度 ＞ 200個核苷酸的片段，通常缺乏編碼蛋白質(zhì)的能力。lncRNA 在調(diào)控基因表達和正常生理過程等多方面都發(fā)揮著重要作用，其表達和功能失調(diào)是包括癌癥在內(nèi)多種疾病發(fā)生和發(fā)展的關鍵［4］。小核仁RNA （small nucleolar RNA， snoRNA） 是一類主要存在于核仁中的非編碼RNA，超過一半的snoRNA是從宿主基因轉(zhuǎn)錄而來，其中小核仁RNA宿主基因 （small nucleolar RNA host gene， SNHG） 占了將近4/5。目前SNHG家族包括22個成員（SNHG1～SNHG22），大多數(shù)成員已被證明可在癌癥進展中發(fā)揮重要作用［5］。SNHG作為一種lncRNA可通過多種分子調(diào)節(jié)機制參與腫瘤發(fā)生：在細胞核中，SNHG通過甲基化酶影響DNA甲基化或與轉(zhuǎn)錄因子相互作用調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄；在細胞質(zhì)中，可以通過充當微小RNA （microRNA， miRNA） 海綿來影響mRNA的穩(wěn)定性或其翻譯［6］。SNHG在HCC中發(fā)揮的作用多樣且復雜（圖1），本文對SNHG家族分子在HCC中已知的作用機制及預后價值進行綜述。1SNHG在HCC發(fā)生發(fā)展中的作用

1.1SNHG調(diào)節(jié)HCC細胞的生長和轉(zhuǎn)移研究發(fā)現(xiàn)，一些SNHG可影響HCC細胞體內(nèi)外生長和轉(zhuǎn)移能力。SNHG1，位于染色體11q12.3，有研究［7］發(fā)現(xiàn)SNHG1上調(diào)可以抑制細胞質(zhì)中的miR-140-5p的表達，進而上調(diào)細胞周期依賴性激酶4的表達，促進細胞生長、細胞周期進展，上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 （epithelial-mesenchymal transition， EMT） 也參與這一過程，促進腫瘤轉(zhuǎn)移。GAS5，位于1q25，也被稱為SNHG2，是幾種癌癥的潛在腫瘤抑制因子，如乳腺癌、前列腺癌、肺癌。研究［8］表明，在HCC中，GAS5可抑制HCC細胞的增殖、遷移和侵襲。已有研究［9］報道SNHG3可能是HCC的致癌因子，miR-139-5p是SNHG3的靶點，BMI1是miR-139-5p的直接靶點mRNA，敲除SNHG3或BMI1，以及過表達miR-139-5p可以抑制HCC細胞的增殖、遷移和侵襲。Yang等［10］發(fā)現(xiàn)在HCCLM3和MHCC97H細胞中，敲除SNHG7可以明顯抑制細胞的增殖、遷移和侵襲，其機制可能是SNHG7通過調(diào)節(jié)miR-122-5p和核糖體蛋白L4的穩(wěn)定性來促進HCC細胞的生長和轉(zhuǎn)移。SNHG8表達水平在HCC中顯著上調(diào)，Dong等［11］研究發(fā)現(xiàn)SHNG8可能通過miR-149促進HCC細胞侵襲和肺部轉(zhuǎn)移，是影響HCC患者腫瘤復發(fā)的獨立預后因素。研究［12］發(fā)現(xiàn)，SNHG9在HCC組織中上調(diào)，通過招募DNA甲基化酶 （DNA methyltransferase， DNMT） 包括 DNMT1、DNMT3A和DNMT3B，增加谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶P1 （glutathione-S-transferase Pi 1， GSTP1） 啟動子甲基化，從而促進HCC細胞的增殖、遷移和侵襲。SNHG10位于14q32.13，其表達水平在多種癌癥中存在差異。Lan等［13］發(fā)現(xiàn)SNHG10與其同源基因SCARNA13形成正反饋環(huán)，促進HCC的轉(zhuǎn)移，SOX9是SCARNA13的一個下游蛋白，可以對癌細胞的細胞周期和EMT產(chǎn)生巨大影響，高表達的SNHG10通過調(diào)控SOX9，促進HCC細胞惡性表型、細胞增殖、侵襲和遷移。SNHG12可直接與miR-199a/b-5p相互作用影響混合譜系激酶3的表達，進而通過NF-κB通路促進HCC的發(fā)生和轉(zhuǎn)移［14］。此外，SNHG12還可通過海綿化miR-516-5p，激活Wnt/β-catenin信號通路以誘導EMT［15］。Xu等［16］在收集的55對HCC組織及相應的癌旁組織中用RT-qPCR檢測SNHG14的表達，與癌旁組織相比，HCC組織中SNHG14的表達顯著升高，同時與部分關鍵的致癌基因（IGF1R、KLF5、E2F3、MTDH）存在正相關關系，通過海綿化miR-217促進HCC細胞的增殖。Li等［17］研究發(fā)現(xiàn)SNHG16的下調(diào)可以抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移和EMT的進展，通過吸附let-7b-5p促進G2/M細胞周期轉(zhuǎn)換和EMT進展。有研究表明，SNHG17的表達在HCC中明顯上調(diào)，Ma等［18］認為，SNHG17的高表達可以與miR-3180-3p相互作用，促進HCC細胞的增殖、侵襲和遷移。Tu等［19］提出，HBV可通過SNHG20/PTEN信號通路促進HCC細胞增殖。

1.2SNHG調(diào)節(jié)HCC血管生成HCC是高度血管化的腫瘤，其特征是腫瘤內(nèi)血管豐富，血管生成在腫瘤的生長轉(zhuǎn)移和侵襲中扮演重要角色［20］。研究［21］表明，SNHG14過度表達誘導人臍靜脈內(nèi)皮細胞的毛細血管結(jié)構(gòu)分支增多，其機制可能是SNHG14/細胞質(zhì)多聚腺苷酸結(jié)合蛋白1通過PTEN信號通路在體內(nèi)/外促進血管生成。此外，SNHG17的表達在公共數(shù)據(jù)庫和收集的 HCC 組織及 HCC 細胞系中均顯著上調(diào)，其表達升高與瘤體較大、分化較差、血管浸潤有明顯的相關性［22］。

1.3SNHG調(diào)節(jié)HCC免疫中的作用SNHG3可上調(diào)PD-1的表達水平，并進一步通過調(diào)節(jié)抗沉默功能1B（anti-silencing function 1B， ASF1B）蛋白抑制HCC的免疫反應，從而激活腫瘤免疫耐受和免疫逃逸能力［23］。自然殺傷（NK） 細胞被認為是抵抗癌癥的第一道防線，是固有免疫應答的組成部分， 并且負責癌細胞的快速識別和消除， Fang等［24］研究發(fā)現(xiàn)， 在HCC中，GAS5在NK細胞中表達下調(diào)；而GAS5高表達通過調(diào)節(jié)miR-544/Runt相關轉(zhuǎn)錄因子3增強NK細胞的殺傷力，促進IFN-γ的分泌，進而抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

1.4SNHG調(diào)節(jié)腫瘤干細胞（cancer stem cell，CSC）特性CSC是腫瘤內(nèi)的細胞群，具有自我更新、逃避藥物作用和重建異源性腫瘤的能力，有研究［25］表明，CSC可能是腫瘤轉(zhuǎn)移、疾病復發(fā)和最終患者死亡的原因。Li等［26］證實SNHG5在肝臟 CSC 特性中的關鍵作用，SNHG5改變（敲低或上調(diào)）顯著影響肝臟 CSC 的增殖和自我更新能力，SNHG5下調(diào)后，CSC標志物和干細胞因子的表達下降。

2SNHG在HCC中的臨床價值

2.1SNHG與HCC預后的關系HCC的預后相關指標與SNHG表達密切相關。Gao等［27］研究發(fā)現(xiàn)SNHG1和AFP的組合診斷比單獨的AFP具有更高的診斷準確性。SNHG15的升高與HCC患者的總生存期呈正相關，并可作為HCC患者的獨立預后指標［28］。SNHG3與HCC的不良預后顯著相關［29］。Zhu等［30］研究發(fā)現(xiàn)高表達SNHG4的患者總生存期明顯短于低表達患者。SNHG7的表達與HCC的進展呈正相關，與HCC患者的總生存期和無進展生存期呈負相關， SNHG7的高表達與腫瘤數(shù)量、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管侵襲有關，但與性別、年齡、AFP水平、HBsAg水平和腫瘤大小無關［10］。Ye等［12］研究表明，SNHG9在HCC中的高表達與較短的無病生存期有關。Kaplan-Meier分析顯示，SNHG10、SNHG11高表達的患者，總生存期有縮短趨勢［13，31］。Lan等［14］研究顯示，SNHG12在HCC中的表達水平與腫瘤大小、血管浸潤和TNM分期呈正相關。DANCR的上調(diào)與患者較短的生存期相關；同時，Kaplan-Meier分析顯示，術(shù)后DANCR表達水平較高的患者復發(fā)率較高，生存率較低［32-33］。此外，SNHG14、SNHG17的高表達與血管浸潤、TNM 分期和總生存期有關［16，22］。研究［8］表明，GAS5表達水平越高，HCC患者的生存期越長，GAS5是HCC患者的獨立預后因素。Liu等［34］研究表明，與相應的癌旁組織相比，SNHG18在HCC組織中表達水平明顯降低，并且與腫瘤大小和血清AFP水平相關。

2.2SNHG和HCC耐藥性的關系部分晚期HCC患者可以通過藥物治療獲益［35］。然而，多數(shù)患者最終會產(chǎn)生耐藥性，導致不良預后。因此，了解HCC耐藥的分子機制十分重要。研究［36］表明，SNHG1通過上調(diào)SLC3A2激活HCC細胞的AKT通路來增加HCC患者對索拉非尼耐藥性。GAS5可以調(diào)節(jié)HCC細胞對化療的反應，即GAS5的敲除可以增加HCC細胞對多柔比星的耐藥性；GAS5的過表達通過調(diào)節(jié)miR-222削弱HCC細胞對順鉑的耐藥性［37-38］。此外，SNHG3高表達可以增加HCC細胞對索拉非尼的耐藥性［39］。敲除DANCR可以改善HCC對索拉非尼的治療反應，其機制可能是通過增加PSMD10的表達和激活IL-6/ STAT3信號通路［33］。此外，敲除SNHG16也可以增加腫瘤細胞對順鉑和索拉非尼的敏感性［17，40］。

3小結(jié)

HCC是一種高度惡性腫瘤，預后較差，目前的治療方案療效有限。近年研究證實，lncRNA 可作為癌基因或抑癌基因在各種癌癥中發(fā)揮作用，SNHG 是新近發(fā)現(xiàn)在許多惡性腫瘤中異常表達的 lncRNA，其表達水平與臨床病理特征如TNM 分期、淋巴轉(zhuǎn)移、腫瘤大小和總生存期較短等有關。在HCC中，SNHG可作用于相關miRNA， 解除miRNA對靶基因的抑制作用；此外，還可以通過調(diào)控P53、Notch或Wnt/β-catenin等信號通路調(diào)節(jié)細胞增殖、細胞周期、侵襲、轉(zhuǎn)移、凋亡和自噬等過程進一步影響HCC患者的預后。此外，SNHG家族的一些成員可影響HCC細胞的化療反應，可能是克服癌癥耐藥性的潛在靶標。

雖然已有研究證明SNHG在HCC發(fā)生發(fā)展中的重要性，但相關研究仍處于早期階段，仍有許多問題亟待解決，比如：（1） SNHG 家族的其他成員 （例如SNHG19～SNHG21） 尚未在HCC中進行研究，需要通過生物信息學和基礎實驗進一步研究驗證；（2） 目前對于HCC患者血漿或血清等體液中 SNHGS 的表達水平知之甚少，為今后的臨床應用帶來局限。因此，未來仍需要更深入的研究來揭示SNHG在肝癌中的作用。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。作者貢獻聲明：李雨韓撰寫論文；郭北辰、周鳳負責查閱及分析文獻；韓濤負責指導文章撰寫。

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收稿日期：2022-11-08；錄用日期：2023-02-20

本文編輯：王瑩

引證本文：LI YH， GUO BC， ZHOU F，? et al. Research advances in long non-coding small nucleolar RNA host gene in hepatocellular carcinoma［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（8）： 1977-1982.